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Nature:超强酸模拟酶催化实现甲基和乙基的不对称高效识别

根据“锁-钥”催化模型,酶催化可以高效、立体专一性地实现化学转化,因而有着其他催化剂不可替代的、得天独厚的优势。二烷基酮由于两个取代基电性和空间位阻比较相似难以被手性催化剂识别,因此其精准不对称诱导反应一直难以被解决。其中,2-丁酮参与的不对称反应由于甲基和乙基基团过于相似,往往只有酶催化剂有能力对其进行区分。受周其林院士课题组金属铱络合物仿酶催化2-丁酮的不对称氢化工作的启发(Nat. Catal20203, 621,点击阅读详细),近期,2021年诺贝尔化学奖得主、德国科学院院士、马克斯-普朗克煤炭研究所Benjamin List教授课题组设计并使用了一种仿酶穴状空腔结构的有机超强酸 IDPi 催化剂,成功实现了2-丁酮的不对称硅氰化反应,且对映体过量值高达96%。在这一反应中,该课题组有力地证明了有机催化剂经过设计,有优于包含酶催化剂在内的其他各种类型化学催化剂的前景。相关工作发表于Nature 

图1. 研究背景和反应设计。图片来源:Nature


作为有机催化学科的奠基者,List教授二十多年来一直致力于解决不对称催化领域的难题,比如X-MOL前期的推送:(1)手性Brønsted酸催化的惰性烯烃不对称活化(Science2018359, 1501, 点击阅读详细);(2)乙醛烯醇化物的不对称单次羟醛缩合反应(Science2018362, 216, 点击阅读详细);(3)非经典碳正离子的不对称转化(Nat. Chem., 202012, 1174, 点击阅读详细);(4)ppm级催化剂负载量的不对称有机催化反应(Nat. Chem., 201810, 888, 点击阅读详细)。在解决这些合成方法学难题的同时,List教授课题组也在积极寻求更好的方法解决对映面的细微识别。


在过去的近几十年里,不对称硅氰化反应广为研究,已经比较成熟。然而由于2-丁酮中甲基和乙基较为相似(体现在空间位阻A值分别为1.74和1.75,此处感谢Tobias Ritter 教授课题组博士后张力博士的帮助和建议),其在不对称反应方面的研究颇有难度。目前仅有的几个成功例子中,官能化修饰的酶催化剂最高可给出87% 的对映体过量值,而金属催化剂和有机小分子催化剂硫脲均只给出11%的对映体过量值。基于近几年在甲基和乙基的不对称识别方面的努力,比如不对称 [4+2] 环化反应和分子内不对称傅-克反应中以不太理想的结果对甲基和乙基进行识别,在硅正离子不对称抗衡阴离子导向催化这一思想的指导下,List课题组利用研发的亚氨基双膦酰亚胺酯(IDPi)成功解决了这一难题,通过其结合位点的受限空间的手性微环境,实现了前所未有的对映面细微识别(图1)。

图2. 底物拓展和产物应用(部分)。图片来源:Nature


在具体的反应研究过程中,不管是脂肪酮还是芳香酮,均可以较好的对映选择性高效得到目标产物,相应的产物也已被证明在药物合成、农药研究中有较高的应用潜力(图2)。

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图3. 控制实验。图片来源:Nature


机理研究方面,作者首先使用酸性稍弱的手性双磺酰亚胺(DSI)催化剂,该反应专一性地得到了烯醇硅醚产物,且无目标产物硅基化氰醇产生,这一结果充分体现了强酸性对该反应化学选择性的决定性作用。而同一条件下,超强酸IDPi以92%的产率合成了目标产物,相关的核磁研究也捕捉到在反应的初始阶段烯醇硅醚的形成。紧接着作者将合成的烯醇硅醚与原位生成的(异)氢氰酸进行一锅法反应,这一关键的控制实验进一步证实了烯醇硅醚作为反应中间体的猜测(图3)。

图4. 计算研究。图片来源:Nature


香港中文大学(深圳)成贵娟教授课题组通过密度泛函理论计算提出了异氢氰酸作为活性反应中间体的新机理,计算表明烯醇硅醚中间体是动力学产物,该中间体可以转化为热力学更稳定的氰基硅烷化产物。详细的控制实验和核磁研究也为机理的阐述提供了事实依据。结构分析显示IDPi形成了包埋率高达73.4%的紧密结构,其中心骨架和取代基组成狭窄、不对称的反应口袋,区分生成两种对映异构体产物的过渡态结构。计算表明催化剂的取代基可以调控催化剂反应口袋的形状、尺寸、包埋体积和位阻分布,从而形成不同的手性口袋来特异性识别脂肪酮和芳香酮等不同类型的底物(图4)。

图5. 推测的机理。图片来源:Nature


基于大量的实验、核磁和理论计算研究,作者提出反应可能的机理:(1)催化剂IDPi与TMSCN反应生成硅基化的活性催化剂,并释放异氢氰酸,值得一提的是异氢氰酸在催化剂的作用下与氢氰酸存在动态平衡;(2)硅基化的催化剂对原料酮进行活化,生成氧碳鎓离子对中间体;(3)该中间体接受异氢氰酸的进攻,生成目标产物硅基化氰醇并再生催化剂。此外,氧碳鎓离子对中间体经过脱质子化过程可以生成烯醇硅醚中间体。整个反应过程分为两个阶段:动力学控制的硅氢交换反应生成烯醇硅醚,接着是热力学控制的烯醇硅醚与异氢氰酸反应生成最终产物(图5)。


小结


List教授课题组报道了有机小分子催化的、包含2-丁酮在内的多种二烷基酮及芳香酮的不对称硅氰化反应,该反应产生的氰醇类化合物是比较重要的合成中间体,且多种反应产物可被用于市场化常见药物的合成中。理论计算合理解释了反应机理和手性识别机制。这一工作的发表也将极大激发广大科研工作者设计可媲美酶的新型催化剂的热情。


文章第一作者为Benjamin List教授课题组博士后周慧博士,该课题组博士研究生李宜航为第五作者。香港中文大学(深圳)成贵娟教授为共同通讯作者,该课题组周瑜博士为第二作者。成贵娟教授课题组因发展需要招聘理论计算和酶催化方向的科研人员,详见:https://www.x-mol.com/groups/cheng_guijuan/positions 


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Organocatalytic stereoselective cyanosilylation of small ketones

Hui Zhou, Yu Zhou, Han Yong Bae, Markus Leutzsch, Yihang Li, Chandra Kanta De, Gui-Juan Cheng & Benjamin List

Nature2022, DOI: 10.1038/s41586-022-04531-5


导师介绍

Benjamin List

https://www.x-mol.com/university/faculty/50088 

成贵娟教授课题组

https://lhs.cuhk.edu.cn/teacher/82 

https://www.x-mol.com/groups/cheng_guijuan/ 


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