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Nat. Chem.:非经典碳正离子的不对称转化

碳正离子是基础有机化学的重要组成部分,主要分为经典碳正离子和非经典碳正离子。自上个世纪发现碳正离子以来,科学家们对“非经典碳正离子”的争论一直没有停息。这一争论主要围绕2-降冰片烯碳正离子的结构:它究竟是以非经典的σ-桥环结构存在(图1a,1),还是以两个经典碳正离子的平衡关系存在(图1a,2a、2b)?经典碳正离子是三价的平面型结构,含6个价电子;而非经典碳正离子则以三中心两电子(3c-2e-)的形式存在,含8个价电子(图1b)。事实上,大量的研究证明2-降冰片烯碳正离子是以非经典的σ-桥环结构存在的。然而,由于碳正离子的特殊结构,对碳正离子进行立体选择性反应极具挑战,主要的困难就在于亲核试剂如何区分碳正离子平面结构的两个面。尽管如此,近年来也有不少化学家陆续报道了经典碳正离子的不对称催化(例如:Nature, 2018, 556, 447-451,点击阅读详细Science, 2018, 359, 1501–1505,点击阅读详细)。然而,2-降冰片烯碳正离子作为脂肪族碳正离子,不仅反应活性强,而且缺乏产生立体选择性的结构因素,因此科学家尚未构建游离的碳正离子中间体,更别提不对称催化了。


1949年,Winstein及其研究团队在2-exo和2-endo-降冰片烯磺酸盐的酸性溶剂化过程中,观察到光学活性完全或部分丧失,得到exo-型外消旋产物(图1c,J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 2953–2953)。于是,德国马克斯•普朗克煤炭研究所Benjamin List教授(点击查看介绍)课题组设想能否使用手性Brønsted酸,在合适的亲核试剂存在下对外消旋底物进行立体选择性反应,从而得到光学纯的产物。近日,他们通过手性阴离子催化,成功地实现了非经典2-降冰片烯碳正离子的立体选择性反应(图1d)。相关成果发表在Nature Chemistry 上。

图1. 研究背景及本文工作。图片来源:Nat. Chem.


首先,作者对反应条件进行了优化(图2a)。鉴于离去基团对该反应至关重要,他们筛选了一系列离去基团,最终发现三氯乙酰亚胺酸酯的效果最好。在尝试了诸如手性磷酸、手性DSI、手性IDP等催化剂后,发现它们在该反应中更倾向于与2-降冰片烯碳正离子中间体不可逆地形成Lewis酸碱加合物,这样不仅抑制催化剂再生,又阻碍反应进行。因此,作者将目光投向了他们之前研究过的手性Brønsted酸IDPi(Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 13200-13203)。这类手性Brønsted酸具有复杂的电子效应和空间效应,使其能够高选择性地催化简单的脂肪族底物,其中手性Brønsted酸IDPi 3的催化效果最好。在-40 ℃的条件下,exo-外消旋底物rac-4与亲核试剂1,3,5-三甲氧基苯6发生反应,以86%的产率和97:3的对映体比率(e.r.)得到产物7,而催化剂的负载量仅为3 mol%。

图2. 条件优化。图片来源:Nat. Chem.


随后,作者将两种对映异构体((−)-4和(+)-4)分别置于相同的条件下进行反应,结果显示(−)-4和(+)-4均能参与反应,以相似的产率(80%、84%)和相同的对映体比率(e.r. = 97:3)得到目标产物7(图2a)。但是,这两种对映异构体的反应速率存在差异,图4b的动力学分析证实了这一点。相比之下,endo-外消旋底物rac-5则需在稍微苛刻的条件下进行反应(图3),以乙酸乙酯为溶剂,在室温反应2 h,以69%的产率和88:12的e.r. 值获得产物7。而在同样的条件下,exo-外消旋底物rac-4仅需数分钟便可得到相同的结果(产率70%,e.r. = 88:12)。


另外,降冰片烯8也在强Brønsted酸作用下经历不对称傅-克烷基化(Friedel–Crafts alkylation)反应得到产物7(产率81%,e.r. = 92:8)。活化的碳氢化合物9也是理想的底物,以优异的产率(92%)和对映选择性(e.r. = 92:8)转化为产物7。氟化底物rac-10在硅基Lewis酸11的存在下也获得了不错的反应效果(产率89%,e.r. = 92:8),该Lewis酸不仅能断裂C-F键,同时也主导了亲核试剂进攻碳正离子的立体选择性。最后,单环化合物12在酸性条件下经历分子内碳正离子-π电子环化(Cation–π cyclization),成功地实现了强立体选择性的反应(产率77%,e.r. = 87:13)。

图3. 底物拓展。图片来源:Nat. Chem.


以上反应的共同特点都是经历了三中心的2-降冰片烯碳正离子中间体,对应的手性阴离子为IDPi-。那么这个反应究竟是如何进行的呢?为此,作者对该反应的机理进行探究。事实上,高反应活性、短寿命的2-降冰片烯碳正离子中间体很难被检测到。为了获得更多的信息,作者在exo-4endo-5底物的C2位进行氘代,并将其置于标准条件下进行反应,结果发现exo-4在室温下反应得到的产物7在各个位置上都存在氘原子(图4a),并主要集中在C1、C2和C6位(图4c),这表明在非经典的2-降冰片烯碳正离子中间体中,6,1-和6,2-氢迁移速率远远快于3,2-氢迁移(图4d)。同时也间接地说明碳正离子是以游离的形式参与反应,而不是和阴离子形成共价键。

图4. 机理研究。图片来源:Nat. Chem.


最后,作者运用密度泛函理论(DFT)计算对最低能量的离子对进行NMR探测,以获得关键离子对的结构(图4e)。在该结构中,多种多样的C-H…O、C-H…F和C-H…N等非共价作用组成了特定的离子对构造,并且C1-C6键、C2-C6键的键长(分别是1.755 Å和 1.782 Å)也不相等。这些结果说明碳正离子并非完全暴露在体系下,而是镶嵌在阴离子催化剂中,因此亲核试剂只能从特定的方向进攻,从而直接决定了该反应的立体选择性。


总结


本文发展了一种三中心2-降冰片烯碳正离子中间体的立体选择性反应,该反应的关键在于催化剂IDPi,其阴离子独特的构造也直接控制了该反应的立体选择性。同时IDPi催化剂也显露出巨大的潜力,对高反应活性的非官能团化碳正离子反应具有极其重要的作用。此外,非经典碳正离子也被用于生物合成领域(Chem. Soc. Rev., 2010, 39, 2847–2854),从而为复杂天然产物的生物合成提供了一条高效的策略。


笔者认为,该反应涉及的三中心碳正离子特别引人注目,这一看似简单的中间体实则暗藏玄机,无论是在碳正离子研究领域还是教学科普上都很有价值。另外,催化剂的设计也非常精美。尽管如此,笔者窃以为本文还有以下几点不足:(1)所涉及的底物范围很有限;(2)在有取代基的情况下,该反应的区域选择性问题缺乏探讨;(3)该反应在天然产物和药物合成领域的应用也有待研究。或许后续的研究能解决这些问题。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Catalytic enantiocontrol over a non-classical carbocation

Roberta Properzi , Philip S. J. Kaib , Markus Leutzsch , Gabriele Pupo, Raja Mitra, Chandra Kanta De, Lijuan Song, Peter R. Schreiner , Benjamin List 

Nat. Chem., 2020, DOI: 10.1038/s41557-020-00558-1


导师介绍

Benjamin List

https://www.x-mol.com/university/faculty/50088


(本文由Ewald von S.供稿)


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