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Aldol反应也能做出Science:乙醛烯醇化物的不对称单次羟醛缩合反应

Aldol反应是C-C键形成反应中重要的方法之一,由此产生的β-羟基羰基化合物是众多复杂结构分子的重要单元。合成β-羟基醛的挑战在于,无论是两种醛的直接交叉Aldol反应,还是间接Aldol反应中,由于产物中仍包含反应官能团,经常会发生多聚或寡聚等副反应(图1A)。以往的方法通过引入反应性较差的等价物(如烯烃或酯)来规避这个问题,但需要额外的转化步骤以获得所需的醛。近年来,化学家们将注意力转向对映选择性Aldol反应的开发,尽管做出了种种努力,但最小的可烯醇化的供体醛乙醛在这一转变过程中依然存在问题,使用这种特定的供体醛底物比较受限。另一个缺点是这些方法得到的产物不稳定,在直接交叉Aldol反应后经常需要β-羟基的O-硅烷化保护,或者通过形成缩醛或还原使醛基发生原位衍生化。相比之下,Mukaiyama Aldol反应的单加成产物更稳定,当使用比三甲基硅基更大的硅保护基团时,可以很容易地用常规的纯化方法分离得到。然而,即便使用高效的小分子三氟酰亚胺(HNTf2)作为催化剂,乙醛的三乙基烯醇硅醚作为底物仍旧会得到低聚物(图1B)。2006年,Boxer和Yamamoto成功地实现了非手性的Mukaiyama Aldol反应,单次和两次加成的高选择性均是通过庞大的三(三甲基硅基)烯醇硅醚进行调控(图1C),然而,对映选择性模式的反应仍然难以实现。


德国马克斯•普朗克煤炭研究所Benjamin List点击查看介绍课题组基于他们最近发展的亚氨基双磷酰亚氨酸酯(IDPi)催化剂诱导的不对称Mukaiyama反应,从乙醛的三乙基硅基(TES)和叔丁基二甲基硅基(TBS)修饰的烯醇化物出发,实现了与多种脂肪醛和芳香醛的对映选择性Mukaiyama Aldol反应。受IDPi催化剂中结合位点位阻的限制,底物与产物醛之间的空间大小存在差异,从而完成烯醇硅醚的选择性单次加成(图1D)。相关工作发表在Science 上。

图1. 醛与烯醇硅醚的间接Aldol反应。图片来源:Science


先前发展的几种不同类型的手性酸要么缺乏催化活性(如手性磷酸、氨基双磷酸酯),要么无法控制选择性加成(如双磺酰亚胺),均以失败告终。但在苯基取代的IDPi(4a)的条件下,3-苯基丙醛(1a)和烯醇硅醚2a反应,以79%的产率主要得到醛醇3a,e.r.值为66:34(图2)。

图2. 催化剂的优化。图片来源:Science


受此结果的启发,作者希望通过微调IDPi取代基R1来提高对映选择性。而他们以前发展的二甲基芘基取代的IDPi(4b)(脂肪醛烯丙基化最有效的催化剂)仅取得了中等的对映选择性,其部分饱和的类似物4c却能以优异的收率(83%)和对映选择性(e.r. = 96.5:3.5)得到所需的醛醇3a。其它脂肪醛如新戊醛(1b)和苄氧基乙醛(1c)与TBS修饰的烯醇化物2b混合,同样以高产率和对映选择性得到醛醇3b3c,在合成醛醇3c时,亲核加成的面选择性出现意外反转(图3A)。

图3. IDPi催化的Mukaiyama Aldol反应。图片来源:Science


作者尝试使用4-氧代丁酸甲酯(1d)和异丁醛(1e)进行Mukaiyama Aldol反应,3,5-二烷基苯基取代的IDPi(4d)作为催化剂取得了最佳的效果,以优异的产率和98:2的e.r.值得到产物3d3e的产率也高达78%,e.r.值为89.5:10.5。随后他们集中于研究芳香醛受体,其中IDPi(4a)的三甲基苯基衍生物4e是最佳的催化剂,反应以95%的产率得到醛醇3f,并且取得了高达99:1的对映选择性。苯甲醛衍生的醛醇3g3h也取得了优良的产率和对映选择性,间茴香醛(1i)和间氰基苯甲醛(1j)也是具有良好活性的底物,以良好的产率和对映选择性得到相应的醛醇3i3j(图3A)。


为了说明醛醇产物的实用性,作者从化合物3k出发,通过还原胺化、与1-氟萘发生亲核芳香取代反应简洁合成了抗抑郁药(S)-度洛西汀(图3B)。反应还可实现克量级规模的合成,使用0.5 mol%(227毫克)的IDPi(4e)可以催化合成9.0克(>99%产率)的噻吩-2-甲醛衍生的醛醇3k,e.r.值高达99.5:0.5。随后他们使用甲基胺和硼氢化钠对其还原胺化,并发生硅烷基保护基消除,得到所需的氨基醇55可进一步转化为(S)-度洛西汀。


作者还以三氟甲磺酰亚胺(HNTf2)作为催化剂比较其与IDPi催化剂参与反应的效果。IDPi(4e)以88%的产率得到醛醇3f,但由于发生低聚反应,HNTf2催化反应的产率低于10%(图4A)。

图4. 反应机理的研究。图片来源:Science


除催化剂外,溶剂和硅烷保护基对反应也具有显著的影响。反应在氯仿中进行时产率最高。硅烷保护基的空间位阻也极大地影响醛醇3在反应过程中进一步发生反应的程度(图4B)。在其它条件相同的情况下,1.5当量乙醛的TES(2a)和TMS(2c)烯醇化物参与反应,分别以99%和62%的产率形成苯甲醛的醛醇产物(3f3m)。加入另外1.5当量的任一亲核试剂后,两种醛醇3发生不同程度的减少,这一结果取决于硅烷保护基的组合,醛醇3f的产率分别降低至82%(TES/TES)、39%(TES/TMS)以及3%至36%(TMS/TES)。使用TMS烯醇化物2c参与反应时,Aldol产物3m完全消耗。这些结果表明,底物和产物醛之间的区别在于位阻的大小,醛醇产物中β-硅烷氧基的位阻以及亲核试剂的大小是影响反应的重要因素。基于反应动力学和NMR分析,作者认为反应首先发生烯醇硅醚2对IDPi的原位硅烷基化(图4C),然后醛1可逆地与硅烷基化的催化剂7配位,产生中间体8,其中底物的甲酰基充分活化,不可逆地对烯醇硅醚2加成,亲核试剂2的硅烷基与醛醇产物结合。作者提出了两种C-C键形成的机理。其中一种涉及Prins型中间体,催化剂的硅烷基转移至醛醇3;而另一种涉及协同的ene型过渡态,亲核试剂2的硅烷基转移至醛醇产物。无论哪种情况,醛醇3都能迅速从催化剂释放,重新得到硅烷基化物种7。根据相关催化剂的X射线晶体学数据,作者提出C-C键形成步骤的立体选择性主要是通过联萘骨架上的3,3'-取代基屏蔽了催化剂结合底物的re面,仅允许从si面发生烯醇硅烷的加成(图4D)。反应对催化剂的浓度为一级反应,证实了单一催化剂分子参与反应的决速步(图4E)。


——总结——


Benjamin List课题组发展了一系列亚氨基双磷酰亚氨酸酯(IDPi)催化剂,受IDPi催化剂中结合位点位阻的影响,底物与产物醛之间存在位阻差异,从而有效控制了烯醇硅醚的选择性加成,实现了乙醛的烯醇硅醚对一系列脂肪醛与芳香醛的对映选择性Mukaiyama Aldol反应,有效抑制了低聚及多聚副产物的形成。该方法可以简洁高效地获得高对映选择性的Aldol产物,具有良好的底物适用性,在有机合成和药物分子改性中具有重要的意义。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Confined acids catalyze asymmetric single aldolizations of acetaldehyde enolates

Science, 2018, 362, 216, DOI: 10.1126/science.aau0817


导师介绍

Benjamin List

https://www.x-mol.com/university/faculty/50088


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