当前位置 : X-MOL首页行业资讯 › Aldol反应也能做出Science:乙醛烯醇化物的不对称单次羟醛缩合反应

Aldol反应也能做出Science:乙醛烯醇化物的不对称单次羟醛缩合反应

Aldol反应是C-C键形成反应中重要的方法之一,由此产生的β-羟基羰基化合物是众多复杂结构分子的重要单元。合成β-羟基醛的挑战在于,无论是两种醛的直接交叉Aldol反应,还是间接Aldol反应中,由于产物中仍包含反应官能团,经常会发生多聚或寡聚等副反应(图1A)。以往的方法通过引入反应性较差的等价物(如烯烃或酯)来规避这个问题,但需要额外的转化步骤以获得所需的醛。近年来,化学家们将注意力转向对映选择性Aldol反应的开发,尽管做出了种种努力,但最小的可烯醇化的供体醛乙醛在这一转变过程中依然存在问题,使用这种特定的供体醛底物比较受限。另一个缺点是这些方法得到的产物不稳定,在直接交叉Aldol反应后经常需要β-羟基的O-硅烷化保护,或者通过形成缩醛或还原使醛基发生原位衍生化。相比之下,Mukaiyama Aldol反应的单加成产物更稳定,当使用比三甲基硅基更大的硅保护基团时,可以很容易地用常规的纯化方法分离得到。然而,即便使用高效的小分子三氟酰亚胺(HNTf2)作为催化剂,乙醛的三乙基烯醇硅醚作为底物仍旧会得到低聚物(图1B)。2006年,Boxer和Yamamoto成功地实现了非手性的Mukaiyama Aldol反应,单次和两次加成的高选择性均是通过庞大的三(三甲基硅基)烯醇硅醚进行调控(图1C),然而,对映选择性模式的反应仍然难以实现。


德国马克斯•普朗克煤炭研究所Benjamin List点击查看介绍课题组基于他们最近发展的亚氨基双磷酰亚氨酸酯(IDPi)催化剂诱导的不对称Mukaiyama反应,从乙醛的三乙基硅基(TES)和叔丁基二甲基硅基(TBS)修饰的烯醇化物出发,实现了与多种脂肪醛和芳香醛的对映选择性Mukaiyama Aldol反应。受IDPi催化剂中结合位点位阻的限制,底物与产物醛之间的空间大小存在差异,从而完成烯醇硅醚的选择性单次加成(图1D)。相关工作发表在Science 上。

图1. 醛与烯醇硅醚的间接Aldol反应。图片来源:Science


先前发展的几种不同类型的手性酸要么缺乏催化活性(如手性磷酸、氨基双磷酸酯),要么无法控制选择性加成(如双磺酰亚胺),均以失败告终。但在苯基取代的IDPi(4a)的条件下,3-苯基丙醛(1a)和烯醇硅醚2a反应,以79%的产率主要得到醛醇3a,e.r.值为66:34(图2)。

图2. 催化剂的优化。图片来源:Science


受此结果的启发,作者希望通过微调IDPi取代基R1来提高对映选择性。而他们以前发展的二甲基芘基取代的IDPi(4b)(脂肪醛烯丙基化最有效的催化剂)仅取得了中等的对映选择性,其部分饱和的类似物4c却能以优异的收率(83%)和对映选择性(e.r. = 96.5:3.5)得到所需的醛醇3a。其它脂肪醛如新戊醛(1b)和苄氧基乙醛(1c)与TBS修饰的烯醇化物2b混合,同样以高产率和对映选择性得到醛醇3b3c,在合成醛醇3c时,亲核加成的面选择性出现意外反转(图3A)。

图3. IDPi催化的Mukaiyama Aldol反应。图片来源:Science


作者尝试使用4-氧代丁酸甲酯(1d)和异丁醛(1e)进行Mukaiyama Aldol反应,3,5-二烷基苯基取代的IDPi(4d)作为催化剂取得了最佳的效果,以优异的产率和98:2的e.r.值得到产物3d3e的产率也高达78%,e.r.值为89.5:10.5。随后他们集中于研究芳香醛受体,其中IDPi(4a)的三甲基苯基衍生物4e是最佳的催化剂,反应以95%的产率得到醛醇3f,并且取得了高达99:1的对映选择性。苯甲醛衍生的醛醇3g3h也取得了优良的产率和对映选择性,间茴香醛(1i)和间氰基苯甲醛(1j)也是具有良好活性的底物,以良好的产率和对映选择性得到相应的醛醇3i3j(图3A)。


为了说明醛醇产物的实用性,作者从化合物3k出发,通过还原胺化、与1-氟萘发生亲核芳香取代反应简洁合成了抗抑郁药(S)-度洛西汀(图3B)。反应还可实现克量级规模的合成,使用0.5 mol%(227毫克)的IDPi(4e)可以催化合成9.0克(>99%产率)的噻吩-2-甲醛衍生的醛醇3k,e.r.值高达99.5:0.5。随后他们使用甲基胺和硼氢化钠对其还原胺化,并发生硅烷基保护基消除,得到所需的氨基醇55可进一步转化为(S)-度洛西汀。


作者还以三氟甲磺酰亚胺(HNTf2)作为催化剂比较其与IDPi催化剂参与反应的效果。IDPi(4e)以88%的产率得到醛醇3f,但由于发生低聚反应,HNTf2催化反应的产率低于10%(图4A)。

图4. 反应机理的研究。图片来源:Science


除催化剂外,溶剂和硅烷保护基对反应也具有显著的影响。反应在氯仿中进行时产率最高。硅烷保护基的空间位阻也极大地影响醛醇3在反应过程中进一步发生反应的程度(图4B)。在其它条件相同的情况下,1.5当量乙醛的TES(2a)和TMS(2c)烯醇化物参与反应,分别以99%和62%的产率形成苯甲醛的醛醇产物(3f3m)。加入另外1.5当量的任一亲核试剂后,两种醛醇3发生不同程度的减少,这一结果取决于硅烷保护基的组合,醛醇3f的产率分别降低至82%(TES/TES)、39%(TES/TMS)以及3%至36%(TMS/TES)。使用TMS烯醇化物2c参与反应时,Aldol产物3m完全消耗。这些结果表明,底物和产物醛之间的区别在于位阻的大小,醛醇产物中β-硅烷氧基的位阻以及亲核试剂的大小是影响反应的重要因素。基于反应动力学和NMR分析,作者认为反应首先发生烯醇硅醚2对IDPi的原位硅烷基化(图4C),然后醛1可逆地与硅烷基化的催化剂7配位,产生中间体8,其中底物的甲酰基充分活化,不可逆地对烯醇硅醚2加成,亲核试剂2的硅烷基与醛醇产物结合。作者提出了两种C-C键形成的机理。其中一种涉及Prins型中间体,催化剂的硅烷基转移至醛醇3;而另一种涉及协同的ene型过渡态,亲核试剂2的硅烷基转移至醛醇产物。无论哪种情况,醛醇3都能迅速从催化剂释放,重新得到硅烷基化物种7。根据相关催化剂的X射线晶体学数据,作者提出C-C键形成步骤的立体选择性主要是通过联萘骨架上的3,3'-取代基屏蔽了催化剂结合底物的re面,仅允许从si面发生烯醇硅烷的加成(图4D)。反应对催化剂的浓度为一级反应,证实了单一催化剂分子参与反应的决速步(图4E)。


——总结——


Benjamin List课题组发展了一系列亚氨基双磷酰亚氨酸酯(IDPi)催化剂,受IDPi催化剂中结合位点位阻的影响,底物与产物醛之间存在位阻差异,从而有效控制了烯醇硅醚的选择性加成,实现了乙醛的烯醇硅醚对一系列脂肪醛与芳香醛的对映选择性Mukaiyama Aldol反应,有效抑制了低聚及多聚副产物的形成。该方法可以简洁高效地获得高对映选择性的Aldol产物,具有良好的底物适用性,在有机合成和药物分子改性中具有重要的意义。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Confined acids catalyze asymmetric single aldolizations of acetaldehyde enolates

Science, 2018, 362, 216, DOI: 10.1126/science.aau0817


导师介绍

Benjamin List

https://www.x-mol.com/university/faculty/50088


如果篇首注明了授权来源,任何转载需获得来源方的许可!如果篇首未特别注明出处,本文版权属于 X-MOLx-mol.com ), 未经许可,谢绝转载!

EnvironmentalPollutantsand Bioavailability
爱思唯尔官方语言编辑服务
喜文乐荐编辑润色服务
京东学术图书双十一
OXFORD
聚焦材料工程和技术材料物理和化学及新型材料领域
Automatika聚焦自动控制、机器人、电子、计算机及通讯
EDITINGSERVICES编辑润色服务新
AJE是与Nature期刊合作的论文润色机构
默克礼遇开学季
ELSEVIER理工paper精准润色
Nature论文写作课程
Frontiers 期刊最新因子现已公布
ELSEVIER第一届国际分离钝化技术大会
最新CiteScore引用分出炉
屿渡论文,编辑服务
浙大
南科大
清华大学
南科大
AAL
浙大
南科大
浙大
南开
山东大学
隐藏1h前已浏览文章
课题组网站
新版X-MOL期刊搜索和高级搜索功能介绍
ACS材料视界
天合科研
x-mol收录
试剂库存
down
wechat
bug