当前位置 : X-MOL首页行业资讯 › 南开大学陈弓团队:基于新型S−N试剂的S−S键高效构建方法

南开大学陈弓团队:基于新型S−N试剂的S−S键高效构建方法

近日,南开大学陈弓教授(点击查看介绍)团队报道了一类基于铜催化氮宾介导的硫醇的胺化反应来制备含有S−N单键的N-酰基次磺酰胺化合物。该类S-N化合物被证明是一种优秀的硫醇硫化试剂,可在温和条件下制备各种二硫化物。这种硫化方法尤其为目前难以合成的大位阻取代的非对称二硫化物提供了一套高效实用的方法。

图1. 含S−S键及S−N键化合物的合成方法


S−S键具有独特的氧化还原性质,广泛存在于天然产物及合成分子中。含S−S键化合物的合成主要通过两种策略(图1a):1)S−S键直接偶联;2)选择性修饰已有的S−S键。目前,非对称二硫化物的合成仍存在很大的挑战,特别是C𝛼具有大位阻取代基的非对称二硫化物的合成仍然是一个科学难题。具有大位阻取代基的二硫化物有独特的立体化学性质,并进一步影响其药理活性,如以大位阻烷基S−S连接的抗体偶联药物Myloarg和mAb-DM1表现出了更好的治疗效果。相比于二硫化物中的S−S键,次磺酰胺中的S−N键具有较强的极性,其中S原子具有一定的亲电性。次磺酰胺类化合物的合成一般通过以下两种方法(图1b):1)胺与硫亲电试剂的取代反应;2)铜催化硫醇/二硫化物与胺的偶联反应。因此,发展高效的S−S键和S−N键的构建方法,在合成化学中具有重要的研究价值。


最近,陈弓课题组陆续实现了过渡金属氮宾介导C−H、N−H以及含P化合物的胺化反应(J. Am. Chem. Soc.2019141, 7194,点击阅读详细Nat. Chem. 202113, 378,点击阅读详细有机化学202141, 4050;CCS Chem20224, 2258),在此研究基础上,作者设想能否将过渡金属氮宾胺化策略应用于简单硫醇的直接胺化反应,用来构建S−N键。


基于该设想,作者首先使用异丙基硫醇1和甲基二噁唑酮2作为模板底物,对反应条件进行了考察,部分结果如表1所示。该反应会生成单分子胺化产物3a、双分子胺化产物3b以及二硫化物3c;控制实验表明,少量的3c是经由硫醇1与次磺酰胺3a进一步反应的产物;铜催化剂可显著抑制双胺化副产物3b的生成,最高以95%的收率得到目标产物3a

表1. 异丙基硫醇(大位阻硫醇)胺化反应部分条件考察


当使用Boc-Cys-OMe (4) 作为底物时,主要生成5a/5b/5c三种产物。由于硫醇4C𝛼位阻小,具有更强的亲核性,更易形成二硫化物5c。使用2.0当量的3-甲基二噁唑酮2及少量的Ag2CO3添加剂可显著提高反应的选择性,最高以74%的收率得到目标产物5a

表2.png

表2. Boc-Cys-OMe(小位阻硫醇)胺化反应部分条件考察


在最优条件下,作者对铜催化N-酰基次磺酰胺的合成底物范围进行了考察。结果表明,大位阻的硫醇在Condition [A]条件下具有良好的适用性,小位阻硫醇及硫酚类底物在Condition [B]条件下具有较好的反应性。值得注意的是,底物中的硫醚(38、39)、亚砜(10、40)基团并不受影响。然而,当以CuOAc为催化剂时,甲硫氨酸中的硫醚基团与二噁唑酮反应,会以75%的收率得到硫醚胺化产物(38)。一系列活性基团如羟基(14、41)、烯基(26)、炔基(27)、叠氮基(28)、吲哚(43)等均可以很好的兼容。含有大量羟基的β-巯基-环糊精在Condition [B]条件下以57%分离收率得到目标产物(45)。

图2. 铜催化N-酰基次磺酰胺的合成底物范围考察


作者在研究二硫化物3c的形成机理时发现,N-酰基次磺酰胺可作为一种硫醇的硫化试剂应用到非对称二硫化物的合成中。随后,作者对N-酰基次磺酰胺的反应性质进行了深入的研究,结果表明,N-乙酰基次磺酰胺易于制备,且具有较好的稳定性及选择性,在非对称二硫化物的合成中表现优异的反应活性。N-乙酰基次磺酰胺可以选择性地与硫醇反应,其他亲核性官能团如羟基(54)、胺基(50)、羧基(55)、酰胺(58)等不受影响。值得注意的是,该反应可以高效的在水相介质中反应(48)。利用N-乙酰基次磺酰胺作为硫化试剂,作者实现了多肽(53、55、56)、环糊精(54)及小分子药物(49、51)等分子中巯基的选择性修饰。此外,该策略在大位阻二硫化物的合成中表现出优异的活性,碱对反应有较好的促进作用。利用此方法,作者合成了一系列含有大位阻取代基的二硫化物(59-69),而这类化合物用已报道的方法往往难以制备。

图3. N-酰基次磺酰胺在非对称二硫化物中的合成应用


综上所述,陈弓教授课题组发展了一例铜催化N-酰基次磺酰胺类化合物的合成方法。此外,所合成的N-酰基次磺酰胺可以作为一种硫醇的硫化试剂应用到非对称二硫化物的合成中,特别是为大位阻二硫化物提供了通用的合成方法。


相关工作最近发表在Nature Communications 上,通讯作者为南开大学陈弓教授和王浩副研究员。南开大学博士研究生白子谦为论文的第一作者,何刚研究员、博士研究生朱士阳、杨朋、初鑫以及本科生胡逸姚对工作的顺利进行作出了重要贡献。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Synthesis of N-acyl sulfenamides via copper catalysis and their use as S-sulfenylating reagents of thiols

Ziqian Bai, Shiyang Zhu, Yiyao Hu, Peng Yang, Xin Chu, Gang He, Hao Wang & Gong Chen 

Nat. Commun., 202213, 6445, DOI: 10.1038/s41467-022-34223-7


导师介绍

陈弓

https://www.x-mol.com/university/faculty/22657 


如果篇首注明了授权来源,任何转载需获得来源方的许可!如果篇首未特别注明出处,本文版权属于 X-MOLx-mol.com ), 未经许可,谢绝转载!

有奖问卷征集新
年货节
材料学领域约200份+SCI期刊
定位全球科研英才
讲述科研故事助力科学传播
中国图象图形学学会合作刊
东北石油大学合作期刊
动物源性食品遗传学与育种
上海交通大学合作刊
第五届中国新发展奖获奖名单
naturemental health
naturecities
特刊大模型安全与隐私
病理、诊断、疫苗、治疗
牛津大学出版社
期刊编辑亲授的在线课程
关注应用数学最新研究
专业英语编辑服务
聚焦高分子材料3D打印技术
关注能源系统及应用
JOURNALS诚邀投稿,欢迎成为我们的作者!
组织工程与器官再造
关注医疗与健康教育
naturecomputationalscience
2022年度论文正式公布
立足当下探索未来科研
关注GIS,GPS 及遥感技术
生物领域230+SCI期刊
屿渡论文,编辑服务
香港理工
中科大
北大
福大
南科大
东华师范
上海交大
多次-上海有机所左智伟
郑大
南科大
隐藏1h前已浏览文章
课题组网站
新版X-MOL期刊搜索和高级搜索功能介绍
ACS材料视界
x-mol收录
试剂库存
down
wechat
bug