南开大学陈弓团队：基于新型S−N试剂的S−S键高效构建方法

近日，南开大学陈弓教授（点击查看介绍）团队报道了一类基于铜催化氮宾介导的硫醇的胺化反应来制备含有S−N单键的N-酰基次磺酰胺化合物。该类S-N化合物被证明是一种优秀的硫醇硫化试剂，可在温和条件下制备各种二硫化物。这种硫化方法尤其为目前难以合成的大位阻取代的非对称二硫化物提供了一套高效实用的方法。

图1. 含S−S键及S−N键化合物的合成方法

S−S键具有独特的氧化还原性质，广泛存在于天然产物及合成分子中。含S−S键化合物的合成主要通过两种策略（图1a）：1）S−S键直接偶联；2）选择性修饰已有的S−S键。目前，非对称二硫化物的合成仍存在很大的挑战，特别是C_𝛼具有大位阻取代基的非对称二硫化物的合成仍然是一个科学难题。具有大位阻取代基的二硫化物有独特的立体化学性质，并进一步影响其药理活性，如以大位阻烷基S−S连接的抗体偶联药物Myloarg和mAb-DM1表现出了更好的治疗效果。相比于二硫化物中的S−S键，次磺酰胺中的S−N键具有较强的极性，其中S原子具有一定的亲电性。次磺酰胺类化合物的合成一般通过以下两种方法（图1b）：1）胺与硫亲电试剂的取代反应；2）铜催化硫醇/二硫化物与胺的偶联反应。因此，发展高效的S−S键和S−N键的构建方法，在合成化学中具有重要的研究价值。

最近，陈弓课题组陆续实现了过渡金属氮宾介导C−H、N−H以及含P化合物的胺化反应（J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 7194，点击阅读详细；Nat. Chem. 2021, 13, 378，点击阅读详细；有机化学，2021, 41, 4050；CCS Chem. 2022, 4, 2258），在此研究基础上，作者设想能否将过渡金属氮宾胺化策略应用于简单硫醇的直接胺化反应，用来构建S−N键。

基于该设想，作者首先使用异丙基硫醇1和甲基二噁唑酮2作为模板底物，对反应条件进行了考察，部分结果如表1所示。该反应会生成单分子胺化产物3a、双分子胺化产物3b以及二硫化物3c；控制实验表明，少量的3c是经由硫醇1与次磺酰胺3a进一步反应的产物；铜催化剂可显著抑制双胺化副产物3b的生成，最高以95%的收率得到目标产物3a。

表1. 异丙基硫醇（大位阻硫醇）胺化反应部分条件考察

当使用Boc-Cys-OMe (4) 作为底物时，主要生成5a/5b/5c三种产物。由于硫醇4的C_𝛼位阻小，具有更强的亲核性，更易形成二硫化物5c。使用2.0当量的3-甲基二噁唑酮2及少量的Ag₂CO₃添加剂可显著提高反应的选择性，最高以74%的收率得到目标产物5a。

表2. Boc-Cys-OMe（小位阻硫醇）胺化反应部分条件考察

在最优条件下，作者对铜催化N-酰基次磺酰胺的合成底物范围进行了考察。结果表明，大位阻的硫醇在Condition [A]条件下具有良好的适用性，小位阻硫醇及硫酚类底物在Condition [B]条件下具有较好的反应性。值得注意的是，底物中的硫醚（38、39）、亚砜（10、40）基团并不受影响。然而，当以CuOAc为催化剂时，甲硫氨酸中的硫醚基团与二噁唑酮反应，会以75%的收率得到硫醚胺化产物（38）。一系列活性基团如羟基（14、41）、烯基（26）、炔基（27）、叠氮基（28）、吲哚（43）等均可以很好的兼容。含有大量羟基的β-巯基-环糊精在Condition [B]条件下以57%分离收率得到目标产物（45）。

图2. 铜催化N-酰基次磺酰胺的合成底物范围考察

作者在研究二硫化物3c的形成机理时发现，N-酰基次磺酰胺可作为一种硫醇的硫化试剂应用到非对称二硫化物的合成中。随后，作者对N-酰基次磺酰胺的反应性质进行了深入的研究，结果表明，N-乙酰基次磺酰胺易于制备，且具有较好的稳定性及选择性，在非对称二硫化物的合成中表现优异的反应活性。N-乙酰基次磺酰胺可以选择性地与硫醇反应，其他亲核性官能团如羟基（54）、胺基（50）、羧基（55）、酰胺（58）等不受影响。值得注意的是，该反应可以高效的在水相介质中反应（48）。利用N-乙酰基次磺酰胺作为硫化试剂，作者实现了多肽（53、55、56）、环糊精（54）及小分子药物（49、51）等分子中巯基的选择性修饰。此外，该策略在大位阻二硫化物的合成中表现出优异的活性，碱对反应有较好的促进作用。利用此方法，作者合成了一系列含有大位阻取代基的二硫化物（59-69），而这类化合物用已报道的方法往往难以制备。

图3. N-酰基次磺酰胺在非对称二硫化物中的合成应用

综上所述，陈弓教授课题组发展了一例铜催化N-酰基次磺酰胺类化合物的合成方法。此外，所合成的N-酰基次磺酰胺可以作为一种硫醇的硫化试剂应用到非对称二硫化物的合成中，特别是为大位阻二硫化物提供了通用的合成方法。

相关工作最近发表在Nature Communications 上，通讯作者为南开大学陈弓教授和王浩副研究员。南开大学博士研究生白子谦为论文的第一作者，何刚研究员、博士研究生朱士阳、杨朋、初鑫以及本科生胡逸姚对工作的顺利进行作出了重要贡献。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Synthesis of N-acyl sulfenamides via copper catalysis and their use as S-sulfenylating reagents of thiols

Ziqian Bai, Shiyang Zhu, Yiyao Hu, Peng Yang, Xin Chu, Gang He, Hao Wang & Gong Chen 

Nat. Commun., 2022, 13, 6445, DOI: 10.1038/s41467-022-34223-7

导师介绍

陈弓

https://www.x-mol.com/university/faculty/22657