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南开大学陈弓团队Nat. Chem.：氮宾介导的分子间N-N键偶联反应

作者：X-MOL 2021-03-23

众所周知，含氮化合物广泛存在于天然产物、食品、医药、材料及化工等领域（图1a），因此有关含氮化合物的高效构筑一直都是有机化学家们研究的热点。与构建C-N键的多种方法相比，目前构建N-N键的方法主要是基于对N-N或N=N前体（例如肼和重氮化合物）的修饰（图1b）。尽管直接进行N-N键偶联反应效果会更好，但是由于氮原子的电负性大，N-N键键能弱，因此实现N-N键偶联仍颇具挑战，特别是分子间N-N键偶联。最近几年，Baran课题组和Stahl课题组分别在电化学和金属铜催化的作用下实现了胺基中间体的N-N键偶联，但是反应仅限于合成N-N键连接的联咔唑和四芳基取代的肼。另外，近期也报道了在铑或银的催化下，通过将氮宾中间体转移到叔胺上的反应从而构筑N-N键，然而，该反应仅限于形成N-磺酰基保护的两性离子氨基酰亚胺产物。相比之下，通过胺对缺电子氮宾（nitrene，也译为“乃春”）的亲核进攻或许是一种可行的策略来实现分子间N-N键偶联，但是由于反应所需的条件较为复杂，并且存在多种竞争性反应途径，至今仍未实现该转化。

图1. 含N-N键化合物的合成方法。图片来源：Nat. Chem.

近些年，二噁唑酮分子作为氮宾前体受到了广泛的关注，该化合物可以在相对温和的反应条件下，通过脱除CO₂，生成过渡金属酰基氮宾中间体，目前通过该策略已经实现了导向分子间C-H键酰胺化反应和分子内C(sp³)-H键酰胺化反应（图1c）。2019年，南开大学陈弓教授课题组基于长期以来在双齿导向基团辅助的氨基酸类底物的C-H官能团化得研究成果，发展了一类基于氨基酸骨架的新型手性配体，并制备了具有类酶特性的Ir(III)手性催化剂，该类催化剂可以用于分子内不对称C−H插入反应中，实现γ-内酰胺的高对映选择性合成，最高ee值达99%以上（J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 7194-7201, 点击阅读详细）。

近日，南开大学陈弓教授（点击查看介绍）又与韩国科学技术院（KAIST）的Sukbok Chang教授（点击查看介绍）课题组合作，在Ir或Fe的催化下实现了氮宾介导的二噁唑酮和芳胺的分子间N-N键偶联（图1d），制备了一系列N-芳基烷基酰肼类化合物。机理研究表明Ir-acyl-nitrenoid中间体上的氮原子具有很强的亲电性，并且芳胺可以借助Cl…HN键作用对其进行亲核进攻，从而高效、高化学选择性地构建N-N键。相关成果发表在Nature Chemistry 上。文章作者包括博士后王浩，研究生宋方方、朱士阳、白子谦和本科生陈郸烨，韩国科学技术院Hoimin Jung与王浩博士共同完成计算化学部分，通讯作者为南开大学陈弓教授和韩国科学技术院的Sukbok Chang教授。

图2. 反应条件优化。图片来源：Nat. Chem.

首先，作者选择3-苯基丙基-二噁唑酮1（1.5 equiv.）和N-甲基苯胺2（1 equiv.）为模板底物，在Cp*IrL7Cl（2 mol％）的作用下于室温反应12 h，能以93%的收率得到N-N键偶联产物酰肼3（图2）。有趣的是，使用市售的催化剂[Cp*IrCl₂]₂（1 mol％）进行反应时也能以94％的分离收率得到目标产物3。此外，向反应中加入四甲基哌啶氧化物（TEMPO）对反应收率几乎没有影响。对照实验表明若无催化剂存在，反应仅得到开环缩合产物4；改变反应底物2的浓度会对反应收率产生较大影响，例如将2的浓度从4.0 M降低到0.2 M会使收率明显降低（68％），同时形成31％的副产物6。接着，作者对常见的后过渡金属络合物进行了考察，发现[Ru(p-cymene)Cl₂]₂能以53％的收率得到N-N键偶联产物3，同时得到20％的副产物6，而Co、Pd、Rh、Ni、Cu、Au和Pt的常见络合物却没有任何催化效果。值得一提的是，简单的氯化铁或氯化亚铁却能以较好的收率得到N-N键偶联产物3，其中FeCl₂•4H₂O（5 mol％）能以74％的分离收率得到目标产物3，而FeBr₂的反应活性却低得多（收率：~40％）。

图3. 底物拓展。图片来源：Nat. Chem.

接下来，作者分别在两组优化条件（A（[Cp*IrCl₂]₂）和B（FeCl₂•4H₂O））下考察了胺的底物范围（图3）。结果显示N-单取代苯胺衍生物在Ir催化的反应条件下要比Fe催化的收率高（如9a-9f、10a-10h），而苯胺（11）和仲烷基胺（18）却无法得到目标产物，只能得到副产物O-异羟肟酸酯氨基甲酸酯。带有6元或7元邻位稠合脂族环的芳胺都能兼容该反应，以中等至优异的收率（54%->95%）得到目标产物（19-24），且产物19还能以1 g规模合成（收率：92%）。此外，该反应还能耐受多种官能团，如烯丙基（9e）、氰基（10f、15）、氨基甲酸酯（16）、环丙基（17）、酮（22）、醚（23）以及α-氨基酸衍生物（25-28）。随后，作者考察了二噁唑酮的底物范围，结果显示各种C3-烷基取代的二噁唑酮（29a-29c、30a-30d）都能以优异的收率实现N-N键偶联。另外，苯甲酸衍生的二噁唑酮（32）也能实现这一转化，尽管收率较低（29%）。有趣的是，α-取代羧酸衍生的二噁唑酮（33-36）在Ir催化的条件下收率较低，但在Fe催化的条件下收率却显著增加，例如cis-3-氨基环己烷羧酸衍生的底物在Ir催化条件下仅产生脲类副产物，但在Fe催化下却能以90％的收率获得所需的N-N键偶联产物36。此外，该反应还能耐受多种官能团，包括烷基溴（38）、烯基（39、40、46）、炔基（41、42）、烷基氯（44、45）、酰胺（36、43）以及未保护的吲哚（47）。

图4. 酰肼24的形成及其转化。图片来源：Nat. Chem.

如图4所示，作者将1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂卓55与二噁唑酮8在[Cp*IrCl₂]₂（0.5 mol％）的催化下以克级规模进行反应，能以96%的收率得到酰肼24，后者在酸性条件下进行水解便可得到肼56。此外，酰肼24还可以进一步转化为较为复杂的结构，例如在Rh催化的作用下与丙烯酸乙酯进行酰肼导向的邻位C(sp²)-H键官能团化，以61%的收率得到2,3-二氢吲唑57，后者可以很容易地转化为吲唑58；也可以经两步转化以40%的总收率得到四环吲哚类化合物60。

图5. 控制实验和机理研究。图片来源：Nat. Chem.

为了进一步了解反应机理，作者进行了控制实验。如图5a所示，N-甲基苯胺2与二噁唑酮8在无任何催化剂的情况下于室温反应12 h，以70％的收率得到O-异羟肟酸酯氨基甲酸酯61，后者在标准Ir催化条件下进行反应时，可以部分转化为酰肼9a（收率：32%），这表明经由中间体61的反应可能是次要途径（minor pathway）。此外，中间体61与N-甲基-对甲苯胺62在标准Ir催化条件下进行反应时得到了9a（9%）和10a（45%）的混合物，这表明中间体61经历N-O键断裂并释放出CO₂后，芳基胺极有可能从金属中心释放出来。二噁唑酮8与N-甲基苯胺2或其氘代衍生物2-d在Ir催化条件下反应的动力学同位素效应（KIE）值为1.0（图5b），说明N-H键断裂不涉及绝速步。在此基础上，作者提出了可能的反应机理：二噁唑酮I在Ir催化剂的作用下通过N-O键断裂并释放CO₂后生成了关键中间体III（major pathway），后者与芳胺II反应形成N-N键偶联产物V（图5c）。

图6. DFT计算研究。图片来源：Nat. Chem.

最后，作者还进行了密度泛函理论（DFT）计算（图6）。将二聚Ir前体解离为单体[Ir]物种后，二噁唑酮和胺都可以与[Ir]物种的金属中心配位，分别形成[Ir]-1和[Ir]-2（图6a）。相比之下，芳基伯胺（如对甲苯胺）与[Ir]物种的络合更为稳定，形成稳定的络合物[Ir]-TolNH₂。单晶结构分析发现，N-H键与氯原子之间的距离相对较短（2.71 Å），存在明显的Cl…H键相互作用（吸引作用为主，类似于氢键），该结果说明芳基伯胺会与Ir形成稳定配合物，而使Ir催化剂失去形成金属酰基氮宾的能力。另外，络合物[Ir]-1经历不可逆的脱羧反应会得到Ir-acyl-nitrenoid中间体[Ir]-3，计算分析显示[Ir]-3的LUMO (Cl_B-Ir-N（π*）)轨道可以与芳基胺亲核试剂的最高占有分子轨道（HOMO）有效重叠（图6b），从而显示出亲电性，Fukui函数（f+）分析也证实了该结论。因此，胺对nitrenoid上氮的亲核攻击就可形成N-N键。值得注意的是，芳胺2的N-H键也可以先与[Ir]物种的Cl原子结合形成中间体[Ir]-4（图6c），后者经过渡态[Ir]-4-TS（即Cl…HN键介导的芳胺对nitrenoid的亲核攻击）生成两性离子中间体[Ir]-5，随后经质子转移得到目标的N–N键耦合产物9a。相比之下，[Ir]-3经过渡态[Ir]-3-TS进行的Curtius重排则能垒较高。

总结

南开大学的陈弓教授和韩国科学技术院（KAIST）的Sukbok Chang教授课题组从简单易得的羧酸和芳基胺前体出发，发展了一种氮宾介导的二噁唑酮和芳胺的分子间N-N键偶联反应，获得了一系列N-芳基烷基酰肼。机理研究表明Ir-acyl-nitrenoid中间体具有很强的亲电性，可通过Cl…HN键辅助与芳基胺进行反应，从而克服了Curtius重排及分子内C-H键酰胺化途径。可以预见，该方法在合成化学、药物化学以及农用化学品中具有重要的应用价值。

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