南开大学陈弓团队：“类酶”手性Ir催化剂调控的不对称C(sp3)-H胺化反应

过渡金属催化的不对称C−H官能团化近年来一直受到化学家的广泛关注。尽管过去十几年这一领域得到了极大发展，但仍然有很多问题亟待解决，其核心问题为手性催化剂的开发。一般来说，传统的手性催化剂的不对称诱导过程依赖“blocking”机理，手性催化剂与底物相互作用，从而使不同构象的过渡态产生能量差，增加理想对映异构体的比例。相反，生物体系中的酶通常采用“promoting”机理，利用底物与酶的非共价键相互作用来稳定理想异构体的过渡态（例如：氢键、π相互作用、疏水效应、范德华力等），因此温和条件下即可实现高效不对称转化。通过设计类似“酶”一样的金属催化剂，利用非共价键相互作用来实现不对称C−H官能团化是一种非常友好的合成策略。

γ-内酰胺广泛存在于药物分子中，尽管已有大量文献报道其合成方法，但是其不对称合成方法仍然稀少，尤其的γ-烷基内酰胺的不对称合成报道更少。2018年，韩国科学技术院（KAIST）Sukbok Chang课题组利用Ir(III)催化、二噁唑酮为氮宾前体，通过分子内C−H插入方法实现了γ-内酰胺的高效合成（图1）。其成功的关键在于利用了含有8-氨基喹啉（AQ）为骨架的Ir(III)催化剂（Science, 2018, 359, 1016，点击阅读详细）。在该文章正在投稿中，Chang教授课题组和香港理工大学余永耀教授课题组分别使用Noyori类型双胺配体开发了相应的Ir(III)（Nature Catal., 2019, 2, 219）及Ru(II)（J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 3849）手性催化剂，并将其应用于γ-内酰胺的不对称合成中（图1）。机理研究表明，其不对称选择性主要源于底物羰基与配体中氨基之间的氢键作用。尽管这两例报道中苄位C−H键均可以取得优秀的选择性，但对于非活化的亚甲基C−H键仍然不够理想。

南开大学的陈弓（点击查看介绍）、何刚（点击查看介绍）研究团队与韩国KAIST的Sukbok Chang（点击查看介绍）教授合作，基于陈弓团队长期以来在双齿导向基团辅助的氨基酸类底物的C-H官能团化得研究成果（Acc. Chem. Res., 2016, 49, 635-645），发展了一类基于氨基酸骨架的新型手性配体，并制备了相应的Ir(III)手性催化剂，该类催化剂可以用于分子内不对称C−H插入反应中，实现γ-内酰胺的高对映选择性合成（图1），对于γ-烷基类非活化C−H键，对映选择性最高可达99.6% ee。其成功的关键在于发展了一类含有8-氨基喹啉（AQ）的氨基酸类配体，机理研究表明，催化剂与底物存在多种非共价相互作用，从而高效得到目标产物。该催化体系为合成γ-烷基内酰胺提供了一般方法。

图1. 分子内不对称C−H键胺化构筑γ-内酰胺。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者首先以4-苯基二噁唑酮为模板底物，对含有8-氨基喹啉的系列配体的进行考察。如图2所示，简单手性酸并不能产生手性诱导（L2）；将氨基酸引入到配体中后，只有基于叔亮氨酸的配体可以得到较高的不对称选择性，主要是因为大位阻的叔丁基可以诱导出光学纯的Ir手性中心，从而得到单一构型的Ir(III)金属催化剂，而其它氨基酸配体对应的Ir(III)催化剂为一对非对映异构体（L3-L7）。基于L7，作者对叔丁基进行修饰，利用Pd催化AQ导向的C(sp³)−H键芳基化合成了L8-L10，发现芳基化的配体可以提高反应的立体选择性，其中双芳基化配体（L9）可以给出最好结果（99:1 er）。AQ上不同取代基对不对称选择性影响并不大（L11-L12）。其他条件考察中，值得注意的几点有：（1）HFIP作为溶剂极大抑制了重排产物异氰酸酯的生成（Entry 1 vs. Entry 6）；（2） 催化剂的量增加，收率及不对称选择性有所增加（Entry 3-4）；（3）HFIP/H₂O作为混合溶剂对立体选择性影响很大（Entry 1、Entry 10-14）；（4）温度降低有利于不对称选择性（Entry 17-18）；（5）配体L9、HFIP/H₂O、室温下可得到最优结果（Entry 20）。

图2. 反应条件的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

基于最优条件，作者对底物范围进行了考察（图3）。对于活化位点的C−H键，均能取得较好收率及不对称选择性，且官能团容忍性较好；值得注意的是，作者发现对于非活化位点的C−H键，该体系同样具有很好的立体选择性；对于去对称化底物而言，同样可以得到很满意的结果；作者最后完成了γ-内酰胺的转化，以非常高的效率和选择性合成了Boc保护的γ-氨基酸31及天然产物分子bgugaine（33）。

图3. 底物范围的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

机理研究中，作者成功获得了基于配体L7的催化剂单晶结构（图4a），从单晶结构中可以看出，围绕Ir中心，Cp*、AQ、NPhth三个平面形成一个规则的疏水性空腔，三面包裹结构类似酶的手性口袋。计算结果表明，中间体II形成氮宾III过程为决速步，进而发生C−H插入形成产物。对γ-甲基及γ-苯基底物进一步研究发现，对于产物R构型过渡态，βC−H与NPhth平面存在C−H/π相互作用，但底物羰基O与催化剂NPhth中羰基O有一定的空间排斥作用；在S构型产物的过渡态中，γC−H与NPhth平面存在较强的C−H/π相互作用，这种非共价键相互作用在一定程度上稳定了过渡态的能量。同样在γ-苯基取代底物中也有类似现象。

图4. 反应机理研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

陈弓教授团队发展了一类基于α-氨基酸的新型手性配体，并合成了相应的Ir(III)催化剂。通过对该Ir(III)催化剂的单晶结构进行分析发现，Cp*、AQ、NPhth三个平面围绕Ir中心形成了一个很好的手性口袋，该催化剂可以高效实现分子内γC−H(sp³)胺化转化。与绝大多数金属催化剂不同的是，这种类酶催化剂通过多种非共价键相互作用来控制底物的不对称选择性。这种催化剂为γ内酰胺提供了一般的合成方法，并且这种新型催化模型有望利用于其他反应中。

这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，文章作者包括南开大学师资博士后王浩，硕士研究生白子谦，韩国高等技术研究院Yoonsu Park博士提供计算化学支持，通讯作者为南开大学陈弓教授，何刚研究员和韩国KAIST的Sukbok Chang教授。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Iridium-Catalyzed Enantioselective C(sp³)–H Amidation Controlled by Attractive Noncovalent Interactions

Hao Wang, Yoonsu Park, Ziqian Bai, Sukbok Chang, Gang He, Gong Chen

J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 7194-7201, DOI: 10.1021/jacs.9b02811

导师介绍

陈弓

https://www.x-mol.com/university/faculty/22657

何刚

https://www.x-mol.com/university/faculty/49698

Sukbok Chang

https://www.x-mol.com/university/faculty/4491