Nano Res.│挥发物组学用于医疗健康的先进检测技术
作者：Nano Research 2022-08-16
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医疗健康是人类社会永恒的话题，各种疾病严重影响着人类的生命健康和生活质量，这些疾病的早期诊断可以显著地降低其所带来的危害和死亡风险。疾病的早期诊断依赖于精确的标志物，东西方传统医学均要求医生问诊时嗅闻病人的气味，其本质是识别患者释放的典型Volatolome (挥发物)。Volatolome检测作为一种无创、高效、准确的诊断/筛查方法，在成为临床金标准之前，需要厘清两个基本的问题。第一，挥发物与特定疾病之间的关系，即需要精确建立疾病的挥发物组学(Volatolomics)谱库。第二，如何在临床真实环境中，克服干扰因素，实现Volatolome的精确检测。虽然该领域已有一些综述文章围绕这两个问题进行了部分的阐述，但是系统性的总结依旧缺失。本综述可以为医学背景的研究人员介绍人工嗅觉如何在临床中开展应用，也可以为材料、化学、电子、物理背景的研究人员为自己研制的人工嗅觉系统选定明确的测试对象（Volatolome）提供参考。
本文首先对挥发物组学在医疗健康中的方法论进行了批判性的思考和总结，其次系统地总结了不同体来源对应的不同疾病的挥发物组及其鉴定的分析仪器，最后介绍了用于挥发性有机化合物(VOCs)检测的先进的电子鼻及光子鼻技术。本文对现有的挑战和未来的前景进行了深入的思考和探讨，对跨学科领域的研究人员具有很好的指导意义。
人体呼吸、尿液顶空、皮肤散发、血液或粪便等不同人体分泌/排泄来源释放的VOCs均与人体的健康程度相关（如图1所示），不同的VOCs构成的挥发物组学（Volatolomics）是高效、高精度、无创的疾病诊断/筛查的重要基石。但是，无论是散发的VOCs来源哪里，都存在诸多的干扰因素，例如饮食习惯、饮酒、吸烟、检测环境等。
图1 VOCs的多种体来源及其挥发物组学用于疾病诊断/筛查示意图 挥发物组学用于疾病诊断或者筛查是临床新方法，在成为临床金标准之前，需要有统一、科学的研究方法学和规范，其简略的步骤和过程如图2所示。首先，挥发物组学需要用精确的仪器分析手段例如GC-MS、GC-ToF-MS等明确挥发物与特定疾病之间的关系，即需要精确建立疾病的挥发物组学(Volatolomics)谱库。当临床实验都采用相同的采样方法时，近年来快速发展的关联分析、分类、聚类分析等数据挖掘方法，可以帮助获得高效、准确的结果。其次，要根据所确定的标记物，开发先进的电子鼻或光子鼻传感技术，包括敏感材料的设计与制备、标记物与敏感材料的相互作用阐释、指纹识别算法开发等。最后，所研制的人工嗅觉系统需要经过符合CFDA标准的严格临床试验和验证，利用患者的真实样本进行大数据训练，得到高准确率的识别算法模型。
本文中，对从呼吸、血液、尿液、粪便、皮肤所散发的疾病相关VOCs及其Volatolomics谱库进行了详细总结。图3总结了人类呼吸中的VOCs及其相关疾病。人类的呼吸是一种气体交换过程，主要是吸入氧气，呼出二氧化碳。在此过程中，一些正常或异常的代谢物会产生大量的典型挥发性代谢物。图4总结了人类血液中的VOCs及其相关疾病。血液在全身循环，在大多数生化过程中进行物质的交换和运输，实时反映代谢和免疫状况。从理论上讲，血液代谢组学可以揭示人体所有疾病的完整信息。图5总结了人类排泄物中的VOCs及其相关疾病。人类的VOCs存在于各种排泄物中，尤其是尿液和粪便。图6总结了人类皮肤散发的VOCs及其相关疾病。皮肤是人类最大的器官之一，它有一个层状结构作为一个屏障，实现身体和空气之间的物质交换。Volatolomics谱库的详细信息可以在综述的表格中进行快速查阅。
在确定了挥发物组学谱库以后，人工嗅觉系统的性能传感器装置是人工嗅觉系统的基本的功能元件，决定了人工嗅觉的整体性能将决定诊断的准确率。图7简介了挥发组学气体传感器的种类及相应的人工嗅觉系统。根据传感器种类的不同，用于呼吸分析的基本气体传感器主要分为三类(即质量、电学和光学)。大多数的电子鼻是由具有不同性能的同一类型的气体传感器构成。近年来，电子鼻已开发了不同类型的传感器（混合气体传感器阵列或多传感器阵列)，可以降低不同类型传感器响应之间的相关性，从而提高数据分析能力。石英晶体微天平(QCM)和声表面波(SAW)传感器，是用于呼吸分析的两种常见的质量传递型气体传感器阵列；电学气体传感器通常需要采用具有对气体敏感的的电学参数的敏感材料(例如电容C、电感L、电阻R和功函数φ等)，包括化学电阻传感器、场效应晶体管、化学二极管、化学电容和电化学传感器，都是构建电子鼻的优秀器件；光学传感气体传感器主要有色度计和非分光红外测量(NDIR，用于CO2 监测)两种类型。本文最后给出了基于这三种类型的气体传感器典型实例，详细地介绍了VOCs检测的先进电子鼻和光子鼻技术的应用实例，用于诊断/筛查不同体来源的疾病。
图7 挥发组学气体传感器的种类及相应的人工嗅觉系统 综上所述，本文首先对挥发物组学在医疗健康领域的研究方法学和研究规范进行了论述。其次，系统地总结了不同气味源头中不同疾病的挥发体组学并给出了详细的谱库。最后，详细地介绍了挥发组学气体传感器的种类及相应的人工嗅觉系统，及电子鼻和光子鼻用于VOCs疾病诊断的实例。本文尝试回答了如何将临床诊断、挥发物组学和传感技术交叉融合的关键问题。并对未来基于挥发物组学的诊断技术成为疾病的标准诊断方法/技术所需考虑的问题和挑战进行了深入的思考和总结。因此，本文对跨学科领域的研究人员具有很好的借鉴和参考价值。
姚明水 ，英国伯明翰大学玛丽居里学者。 主要研究领域： 围绕如何通过多孔纳米颗粒 共生与复合界面的调控实现功能薄膜的可控生长、以及如何通过颗粒结构和界面设计提升器件性能等关键科学问题，申请者一直从事多孔晶体与薄膜的制备与半导体电学器件表征，以及相关高精度性能评价装置和配套软件的搭建。 主要研究成果：1）利用具有气体选择性与催化性的晶态多孔薄膜调控金属氧化物纳米晶表面，突破了化学电阻传感器选择性差和工作温度高的瓶颈；2）发展了界面逐层外延法调控颗粒共生晶畴大小与速度，解决了多孔导电薄膜及其异质结材料制膜慢、取向差和表面粗糙等难题，突破该类器件在室温无光条件下无法检测苯的局限性；3）自主设计复杂环境气敏测试系统与原位工况池，实现了气/固界面的动态原位表征。以一作/通讯作者的身份发表文章20余篇，其中包括5篇ESI高被引论文，1篇Adv. Mater. 和3篇Angew. Chem. Int. Ed. ，单篇最高他引 350余次；授权中国发明专利8项，实用新型专利1项。撰写Wiley与英国皇家化学会出版专著章节两章。任Nano Res .青年编委和Front. Chem. 副编辑。主持过国家自然科学基金青年项目和福建省自然科学基金面上项目。入选日本学术振兴会(JSPS)外国人特别研究员（日本京都大学，SusumuKitagawa院士）、欧盟“地平线2020”计划“玛丽-居里”学者（Marie Sklodowska-CurieIF，英国伯明翰大学，S. Du教授）、英国全球人才计划（GlobalTalent）和中科院过程所高层次人才计划。 招生与招聘：将于2022年秋天建立半导体软孔界面课题组（组长，研究员，博导），依托中科院过程所多相复杂系统国家重点实验室，隶属材料工程研究部，现有副研究员/助理研究员空缺岗位2名，中科院特别研究助理、博士后与研究实习员空缺岗位3名，直招与客座博士/硕士研究生数名。联系方式：mingshuiyao@gmai.com。
袁苗苗 ，中山大学附属第八医院，副研究员。 主要研究领域： 针对以肿瘤为代表的疾病在诊断与治疗中的瓶颈问题，长期从事化学、物理、生物与医学交叉领域的研究。主要研究方向为：1. 微纳器件在疾病诊断和健康监测领域的应用，2. 纳米材料在肿瘤药物递送及诊疗一体化领域的运用。 主要研究成果： 以第一或通讯作者在国际权威期刊如Chemical Reviews、Advanced Materials、Chemical Engineering Journal 等杂志发表SCI论文26篇，论文总引用次数1400余次。主持国家自然科学基金2项（青年项目和面上项目），主持深圳市科技计划项目面上项目1项，主持中山大学附属第八医院杰出青年后备人才科学基金1项。且以第一发明人获得授权专利3件。除此之外，还担任深圳市医学会第一届基础医学专业委员会委员，担任SCI 期刊 Chinese Chemical Letters 青年编委，担任SCI期刊Frontiers in Bioengineering and Biotechnology 客座编辑。并担任Nano Research、ACS Applied Materials & Interfaces、 Chinese Chemical Letter 等学术期刊的审稿人。
钱韵 ，浙江大学医学院附属口腔医院，检验科副主任、临床检验诊断学硕导。 主要研究领域 ： 针对肿瘤早期诊断及预后判断方面的瓶颈问题，长期从事肿瘤标志物筛选、肿瘤免疫学分型及预后模型建立的基础及应用研究。 主要研究成果： 近五年发表一作或通讯SCI论文十余篇。作为课题负责人承担国家自然科学基金和浙江省自然科学基金等项目。 W. Hu, W. Wu, Y. Jian, et al. Volatolomics in healthcare and its advanced detection technology. Nano Research . https://doi.org/10.1007/s12274-022-4459-3.
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