阿尔茨海默症（俗称“老年痴呆症”）的病理因素十分复杂，其主要病理特征包括淀粉样蛋白的过度沉积、Tau蛋白的过度磷酸化、胆碱能缺失和神经炎症。过去几十年，针对上述单一致病因素进行治疗的药物研发策略一直占据主流地位。尽管药物种类已经十分繁多，但至今尚未有能够治愈AD的临床药物被报道。究其主要原因是越来越多的研究证据表明AD的多种致病因素之间存在相互依存，互相促进的协同作用，即AD是多种因素综合作用的结果。因此，开发抗AD的多靶点治疗药物逐渐成为一种全新的研究方向。目前，多靶点药物的开发策略主要分为以下两种：1）将不同功能的药效单元进行化学连接或修饰；2）通过合成纳米载体同时负载不同功能的药物。然而，前者的设计与合成手段具有相当的挑战性，且合成药物的代谢过程复杂，生物利用度低，难以实现较好的治疗效果；后者的设计对药物本身的性能没有显著提升，且需考量载体的生物相亲性。因此，设计开发生物安全性高且能够实现对AD的多靶点高效治疗药物，依然具有很大挑战性。

为解决上述问题，朱春玲教授课题组采用自组装策略开发抗AD多靶点药物。以寡肽氨基酸分子（Fmoc-Trp）、Fe²⁺和抗AD药物槲皮素（Que）为组装单元，利用三者之间的配位作用、静电作用和疏水作用自组装为具有中空纳米结构的Fmoc-Trp-Fe-Que 纳米颗粒（FTFQ NPs）。在这种巧妙的组装方法中，槲皮素不再是仅被负载的药物分子而是作为组装基本单元构成纳米药物。因此合成的FTFQ NPs不仅可以实现对槲皮素的高效负载（>60%），还极大的提高了槲皮素的水溶性、抗降解能力和抗氧化性能。更重要的是，FTFQ NPs独特的中空纳米结构为槲皮素的生物利用度，BBB穿透能力和抗AD性能提供了显著的增益效果。

AD细胞模型和AD斑马鱼模型的治疗实验结果表明：一方面，FTFQ NPs凭借组装单元的内在生物亲和力显示出了极高的生物相亲性。另一方面，FTFQ NPs能通过抑制β位点APP切割酶(BACE1)活性、减少Aβ聚集、诱导Aβ纤维分解和清除ROS等途径，发挥出优越的多靶点协同治疗效果。即使在低药物浓度下，FTFQ NPs也能明显恢复AD斑马鱼的认知能力和活动能力。基于以上结果， FTFQ NPs可作为一种多靶点抗AD药物，具有进一步开发为临床药物的潜力。更重要的是，该种自组装策略可以将组装单元扩展到更多种类的药物、多肽和金属离子，进而开发全新的多靶点药物，为AD药物的研发开辟了广阔前景。

图1 FTFQ NPs通过多靶点治疗途径调节AD斑马鱼脑部微环境示意图。

图2 FTFQ NPs的合成机理示意图（a）和TEM图（b）-（c）。

图3 FTFQ NPs对AD斑马鱼认知障碍和行为障碍的治疗研究。

朱春玲教授课题组主要从事纳米材料合成与自组装、药物靶向控制释放研究以及纳米技术在海洋环境检测中的应用研究。现阶段着重研究自组装药物在肿瘤治疗和AD治疗方面的应用。目前，该组已主持完成多项国家自然科学基金项目及福建省自然科学基金项目，先后在J. Am. Chem. Soc.和Angew. Chem. Int. Ed.等国际著名期刊发表SCI学术论文30多篇。

Chunling Zhu^*, Yuheng Yang, Xiaowen Li, Xingyu Chen, Xucong Lin & Xiaoping Wu. Develop potential multi-target drugs by self-assembly of quercetin with amino acids and metal ion to achieve significant efficacy in anti-Alzheimer’s disease. Nano Research https://doi.org/10.1007/s12274-021-4066-8.

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