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中国药科大学尤启冬教授团队开发新型抗贫血药物

肾性贫血是慢性肾病(CKD)常见并发症之一,其可加速CKD进展至终末期肾病,显著增加心脑血管事件的发生风险,增加死亡率。肾性贫血产生的主要原因为内源性红细胞生成素(EPO)分泌不足。重组人EPO(rhEPO)及其生物类似物为数十年来治疗肾性贫血的最常用药物,但此类药物需皮下或静脉注射,患者治疗依从性较差,而且通过外源性注射rhEPO将使得血液EPO水平迅速升高,容易引发心血管疾病和高血压等副作用。此外,注射rhEPO将导致铁吸收障碍,因此往往还需补充大量铁剂。中国CKD患病率为成年人群的10.8%,患者人数为1.2亿,其中100-200万患者是终末期肾病患者需要接受透析或肾移植治疗。但目前的透析治疗需求远未被满足,治疗率不足15%,大部分病人因经济原因被挡在医院的透析室门外,更有患者被逼无奈自制“血透机”。2009年北京通州患者自助透析室被取缔事件轰动全国。此外,江苏一患者依靠自制血液透析仪,成本仅60元/次,奇迹般存活13年。这些肾透析患者无法负担高昂的治疗费用,而自助透析的安全隐患大,因此急需更多治疗方案为他们提供保障。


近年来,生物学机制研究揭示,内源性EPO的产生受缺氧诱导因子(HIF)所调控,而脯氨酰羟化酶(PHD)是机体感受氧气调控HIF通路的关键酶,该研究已被授予2019年诺贝尔生理学或医学奖(点击阅读详细)。PHD抑制剂可阻断HIF-α的翻译后羟基化修饰,使得HIF逃脱被“VHL-泛素化-蛋白酶体”系统降解的命运,实现稳定HIF并诱导HIF功能性转录,进而上调内源性EPO水平与促进铁吸收,从而综合促进红细胞生成,模拟机体生理调控机制、有效纠正肾性贫血。相比于传统生物药rhEPO,小分子PHD抑制剂具有可口服、安全性高等优势,为肾性贫血治疗揭开新篇章。


目前国际上研究进展最快的PHD抑制剂是珐博进(FibroGen)公司研制并与阿斯利康公司联合开发的罗沙司他(Roxadustat, FG-4592)。罗沙司他于2018年12月18日于中国获批上市,成为第一个NMPA先于FDA和EMA在华获批的全球首创抗肾性贫血的小分子药物。此外,Vadadustat(AKB-6548)和Daprodustat(GSK1278863)也于2020年6月29日在日本获批上市,用于治疗慢性肾病所引发的贫血。PHD抑制剂未来市场竞争较为激烈,给相应患者的经济负担带来切身利好。近日,中国药科大学尤启冬教授(点击查看介绍)课题组基于靶标-小分子复合物结构特征,采用骨架迁越策略,创新设计了一系列5-炔基吡啶甲酰甘氨酸类PHD小分子抑制剂,并成功获得安全、口服有效的小分子17,该分子已经开展肾性贫血相关的临床研究。


在这项研究中,基于临床上进展最快的PHD抑制剂FG-4592,在分析其与靶标结合模式的基础上,作者创造性地用炔基吡啶母核替换异喹啉母核,得到一系列新型5-炔基吡啶类PHD抑制剂。进一步通过构效关系及成药性优化研究,得到优选化合物17,其对PHD2酶的体外抑制IC50为64.2 nM,优于FG-4592近10倍。化合物17在细胞水平也展示出了较优的HIF稳定活性和EPO诱导效果。体内研究表明,化合物17能够显著提升C57BL小鼠血浆EPO和网织红细胞水平。同时,化合物17对C57BL贫血小鼠模型也有明显的改善贫血作用,更重要的是相较于FG-4592,化合物17对血红蛋白的上调作用更加温和,更接近生理状况,这预示化合物17对贫血治疗可能具有更好的安全性。全面的成药性评价显示化合物17具有较好的理化性质、肝微粒体稳定性、同源酶选择性和药代动力学性质,并且大鼠和猴重复给药毒性和遗传毒性试验证明化合物17具有良好的安全性。


以上结果表明化合物17是一个安全有效的口服小分子PHD抑制剂,可作为肾性贫血治疗药物进一步临床开发。至此,诺奖级概念再添新兵,未来有望实现对肾性贫血的治疗,突出优势,剑指肾性贫血的百亿市场。


这一成果近期发表在Journal of Medicinal Chemistry 上。


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Discovery of Clinical Candidate (5-(3-(4-Chlorophenoxy)prop-1-yn-1-yl)-3-hydroxypicolinoyl)glycine, an Orally Bioavailable Prolyl Hydroxylase Inhibitor for the Treatment of Anemia

Xiaojin Zhang,1* Yonghua Lei,1 Tianhan Hu, Yue Wu, Zhihong Li, Zhensheng Jiang, Changyong Yang, Lianshan Zhang, Qidong You *

J. Med. Chem., 2020, 63, 10045–10060. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01161


导师介绍

尤启冬

https://www.x-mol.com/university/faculty/49905


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