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阐明细胞与氧气如何“互动”,三位科学家获2019年诺贝尔生理学或医学奖

2019年诺贝尔生理学或医学奖于10月7日揭晓,美国哈佛大学医学院教授William G. Kaelin Jr.、英国牛津大学教授Peter J. Ratcliffe爵士、美国约翰霍普金斯大学教授Gregg L. Semenza因为在“细胞如何感应和适应氧气供应”中的研究和发现而获奖。

Gregg L. Semenza教授、Peter J. Ratcliffe爵士、William G. Kaelin Jr.教授


William G. Kaelin Jr.教授于1957年出生于美国纽约。他在杜克大学获得医学博士学位,随后在约翰霍普金斯大学和达纳-法伯癌症研究所进行了内科和肿瘤学的训练。2002年,他成为哈佛医学院的正式教授。自1998年以来,他一直是霍华德·休斯医学研究所的研究人员。


Peter J. Ratcliffe爵士于1945年出生于英国兰开夏郡。他毕业于剑桥大学,随后在牛津大学成立了自己的独立研究小组,并于1996年晋升为教授。


Gregg L. Semenza教授于1956年出生于美国纽约。他在哈佛大学获得生物学学士学位,并于宾夕法尼亚大学获得博士学位(MD/PhD)。在约翰霍普金斯大学完成博士后训练之后留校任教,并于1999年晋升为教授。


氧气的重要性不用多提,近期看过《攀登者》的读者应该都能有直观的感受。包括人类在内,地球上的动物都需要氧气才能生存。但氧气如何影响细胞的生命活动,细胞又如何适应氧气水平的变化,这些问题科学家们却一直没能研究的很清楚。这三位科学家的工作,正是揭示了这些重要过程的分子机制。这不仅为我们了解氧气水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础,也为抗击贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。


缺氧诱导因子HIF的发现


促红细胞生成素(EPO)激素水平的升高是对低氧水平(缺氧)的关键生理响应,这会导致机体增加红血球的产生。这一现象在20世纪初就已为人所知,但是氧气水平的变化如何诱导这一现象发生仍然并不清楚。Gregg Semenza教授研究了EPO基因,以及氧气水平的变化如何调控这一基因。他们使用基因修饰小鼠进行实验,发现位于EPO基因旁边的特定DNA片段介导了对缺氧的响应。Peter Ratcliffe爵士也研究了EPO基因的氧气依赖性调控,两个研究小组都发现,几乎所有组织中都存在氧传感机制,而不仅只存在于通常产生EPO的肾细胞中。这些重要发现表明,该机制在许多不同的细胞类型中起作用,是一种通用机制。


Gregg Semenza教授的进一步研究发现,一种蛋白质复合物能够以一种氧依赖的方式与上述DNA片段结合,他称这种复合物为缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor, HIF)。1995年,Gregg Semenza教授发表了他的一些关键发现,包括鉴定编码HIF的基因。HIF由两种不同的DNA结合蛋白组成,即所谓的转录因子,现在称为HIF-1α和ARNT。

缺氧条件下细胞响应的分子机制


“意外”的VHL


当氧气水平很高时,细胞中几乎没有HIF-1α,而当氧气水平低于正常值时,HIF-1α的水平会增加,可以结合并调节EPO基因以及其他具有HIF结合DNA片段的基因(图1)。这是因为,正常氧气水平下,一种被称为蛋白酶体的细胞机器(蛋白酶体的发现荣获了2004年诺贝尔化学奖)会迅速降解HIF-1α,而在缺氧情况下,HIF-1α的降解却被抑制。在蛋白酶体降解HIF-1α之前,一种小肽——泛素(ubiquitin)会作为“降解标签”加到HIF-1α蛋白上,不过,泛素如何以氧依赖的方式结合HIF-1α仍然是一个未解之谜。


答案来自一个意想不到的方向。大约在Semenza和Ratcliffe探索EPO基因调控的同时,William G. Kaelin Jr.教授正在研究一种遗传综合征,即von Hippel-Lindau's disease(VHL病)。这种遗传疾病会导致具有遗传性VHL突变的家族罹患某些癌症的风险急剧增加。Kaelin教授发现VHL基因编码的一种蛋白质可防止癌症发作。意外的是,Kaelin教授还发现显示缺乏功能性VHL基因的癌细胞中会出现缺氧调节基因的异常高水平表达,而当VHL基因重新引入癌细胞后,这些基因表达恢复了正常水平。这些线索表明VHL以某种方式参与了对缺氧响应的调控。来自几个研究小组的其他线索表明,VHL是一个蛋白质复合物的一部分,该复合物用泛素标记蛋白质,加上“降解标签”的蛋白质随后在蛋白酶体中降解。Ratcliffe和他的研究小组随后做出了一项关键发现:证明VHL可以与HIF-1α相互作用,这对于正常氧水平下HIF-1α的降解是必需。这最终将VHL与HIF-1α联系起来,VHL这个“意外发现”也参与了细胞对于氧气水平变化的响应。


细胞如何感应氧气水平变化?


上述工作仍然不能完全细致地解释氧气水平如何调节VHL和HIF-1α之间的相互作用,也就是说,前面的工作揭示了细胞在氧气水平发生变化时如何做出正确响应,但细胞是如何“知道”氧气水平发生了变化的呢?


Kaelin和Ratcliffe都猜测氧气感应的关键应该还与HIF-1α有关,答案可能就在蛋白结构域中的某个位置。2001年,在两篇同时发表的文章中他们报道,在正常的氧气水平下,HIF-1α的两个特定位置处会加上羟基(图1)。这种蛋白质修饰过程被称为脯氨酰羟化(prolyl hydroxylation),使得VHL能够识别并结合HIF-1α,从而解释了正常氧气水平如何通过氧敏感酶(即脯氨酰羟化酶prolyl hydroxylases)来控制HIF-1α的快速降解。Ratcliffe等人的进一步研究确定了相关的脯氨酰羟化酶。研究还表明,HIF-1α的基因激活功能也受到氧依赖羟基化作用的调节。这些发现揭示了细胞的氧气感应机制。

细胞对氧气的感应和适应影响生理功能和病理过程


氧气感应使得多种组织细胞能够调整新陈代谢以适应变化的氧气水平,例如剧烈运动中的肌肉组织。此外,新血管生成、红细胞产生、免疫系统响应以及许多其他生理功能也可以通过氧气感应机制进行微调。此外,氧气感应也与许多疾病有关。例如,患有慢性肾功能衰竭的患者通常由于EPO表达降低而患有严重的贫血。如上所述,EPO由肾脏中的细胞产生,对于控制红细胞的形成至关重要。此外,氧调节机制在癌症中具有重要作用。三位科学家的贡献不仅帮助我们了解氧气与细胞的“互动”,也为研发治疗贫血、癌症等多种疾病的治疗方案奠定了坚实基础。


关键论文


Semenza, G.L, Nejfelt, M.K., Chi, S.M. & Antonarakis, S.E. Hypoxia-inducible nuclear factors bind to an enhancer element located 3' to the human erythropoietin gene. Proc Natl Acad Sci USA, 1991, 88, 5680-5684


Wang, G.L., Jiang, B.-H., Rue, E.A. & Semenza, G.L. Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proc Natl Acad Sci USA, 1995, 92, 5510-5514


Maxwell, P.H., Wiesener, M.S., Chang, G.-W., Clifford, S.C., Vaux, E.C., Cockman, M.E., Wykoff, C.C., Pugh, C.W., Maher, E.R. & Ratcliffe, P.J. The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature,  1999, 399, 271-275


Mircea, I., Kondo, K., Yang, H., Kim, W., Valiando, J., Ohh, M., Salic, A., Asara, J.M., Lane, W.S. & Kaelin Jr., W.G. HIFa targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: Implications for O2 sensing. Science, 2001, 292, 464-468


Jakkola, P., Mole, D.R., Tian, Y.-M., Wilson, M.I., Gielbert, J., Gaskell, S.J., von Kriegsheim, A., Heberstreit, H.F., Mukherji, M., Schofield, C.J., Maxwell, P.H., Pugh, C.W. & Ratcliffe, P.J. Targeting of HIF-α to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation. Science, 2001, 292, 468-472


注:以上内容编译自诺贝尔奖官方网站,图片等内容版权归属于Nobelprize.org

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/summary/


往年诺贝尔生理学或医学奖回顾:

2016年诺贝尔生理学或医学奖揭晓,大隅良典因发现自噬机理获奖

2017年诺贝尔生理学或医学奖揭晓,发现控制“昼夜节律”分子机制的三位美国科学家获奖

“肿瘤免疫治疗”获青睐,两位先驱获2018年诺贝尔生理学或医学奖


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