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2017年诺贝尔生理学或医学奖揭晓,发现控制“昼夜节律”分子机制的三位美国科学家获奖

10月2日,2017年诺贝尔生理学或医学奖揭晓,发现控制“昼夜节律(circadian rhythm)”分子机制的三位美国科学家获奖,他们是缅因大学(University of Maine)的Jeffrey C. Hall教授、布兰迪斯大学(Brandeis University)的Michael Rosbash教授和洛克菲勒大学(Rockefeller University)的Michael W. Young教授。


三位新晋诺奖得主:Jeffrey C. Hall(左)、Michael Rosbash(中)、Michael W. Young(右)


Jeffrey C. Hall于1945年出生在美国纽约。他于1971年在华盛顿大学(西雅图)获得博士学位,1971年至1973年在加州理工学院进行博士后研究。1974年,他加入了布兰迪斯大学开始独立工作,2002年进入缅因大学任教。


Michael Rosbash于1944年出生美国堪萨斯城。他于1970年在麻省理工学院获得博士学位。在接下来的三年中,他在苏格兰爱丁堡大学进行博士后研究。1974年以来,他一直在布兰迪斯大学任教。


Michael W. Young于1949年出生美国迈阿密。他于1975年在德克萨斯大学奥斯汀分校获得博士学位。1975年至1977年间,他在斯坦福大学进行博士后研究。1978年以来,他一直在洛克菲勒大学任教。


什么是昼夜节律?


说到生命体的昼夜节律或许还有些陌生,但说起它的另一个名称——“生物钟”,估计很多人都知道。由于不停的自转和围绕太阳公转,地球上的昼夜交替很有规律。为了适应地球的这种“节奏”,地球上的生命纷纷进化出了“生物钟”来控制自身系统的生理功能与之同步。


早在18世纪,天文学家Jean Jacques d'Ortous de Mairan在研究含羞草的时候,发现在白天这种植物的叶子会向着太阳打开,黄昏时关闭。他很好奇,如果这种植物一直处于黑暗中,会发生什么?结果他发现,就算没有阳光,含羞草的叶子也会继续遵循正常的节奏,该打开的时候打开,该关闭的时候关闭(下图)。植物们似乎有自己的“生物钟”。而随后其他研究人员发现,不仅植物,动物和人类好像都有类似的内在“生物钟”,帮助生命体适应地球的昼夜交替。这种对地球昼夜交替的适应就被称为昼夜节律。

含羞草的“生物钟”


“生物钟”如何工作?


不过,这种精巧的“生物钟”到底是如何工作的?植物、动物甚至人类体内控制昼夜节律的分子机制到底是什么?在Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash和Michael W. Young等人的之前,还没有人能够解释清楚。


使用果蝇作为模式生物,今年的诺贝尔生理学或医学奖获得者们分离出了一个控制生命体昼夜节律的基因。他们的工作表明,该基因编码的蛋白质在细胞中夜间累积,而白天降解。随后,他们发现了控制“生物钟”的其他蛋白质组分,解释了“生物钟”的分子机制。我们现在认识到,“生物钟”在其他多细胞生物(包括人类)的细胞中以相同的原理在起作用。


时间回溯到20世纪70年代,加州理工学院的遗传学家Seymour Benzer和他的学生Ronald Konopka提出一个问题,是否有可能确定控制果蝇昼夜节律的基因?他们在实验中发现,一个未知基因中的突变扰乱了果蝇的“生物钟”,随后他们将这个基因命名为“ period (可惜的是,这两位首先进行生物钟基因研究的科学家分别于2007年和2015年去世,没能看到他们开创的领域获得诺奖)


问题还是没有完全弄清,这个基因如何影响生命体的昼夜节律?


今年的诺贝尔生理学或医学奖得主研究的对象也是果蝇,希望发现“生物钟”实际运作的机理。1984年,当时还在布兰迪斯大学的Jeffrey Hall与Michael Rosbash以及Michael Young成功地分离了period 基因。Jeffrey Hall和Michael Rosbash随后发现period 基因编码的蛋白质——PER,夜间累积而白天降解。PER蛋白水平在24小时周期内有节奏地起伏变化,与昼夜节律同步。


顺理成章,科学家的下一个关键目标就是了解产生和维持这种与昼夜节律同步的蛋白质水平变化的机理。Jeffrey Hall和Michael Rosbash假设PER蛋白阻断了period 基因的活性,他们认为,通过抑制反馈回路,PER蛋白可能阻止自身的合成,从而以连续且循环的节律调节自身水平。也就是说,period 基因活跃时,产生mRNA,mRNA转移到细胞质并作为模板生产PER蛋白;PER蛋白在细胞核中累积,抑制period 基因活性(下图)。

period 基因的反馈调控简化图释


这个模型看起来似乎很美好,但是还是有几个关键地方并不清楚。为了阻止period 基因的活性,在细胞质中生产的PER蛋白必须要到达period 基因所在的细胞核。Jeffrey Hall和Michael Rosbash已经证明,PER蛋白在晚间会在细胞核中累积,但是这个蛋白质是如何到达细胞核的呢?1994年,Michael Young发现了第二个生物钟基因——timeless,它编码正常昼夜节律所需的TIM蛋白。Young的工作表明,当TIM结合PER之后,两种蛋白质就能够进入细胞核,在那里它们将阻断period 基因的活性,关闭抑制反馈环(下图)。

TIM在昼夜节律中的作用示意图


这种调控反馈机制解释了细胞中PER蛋白质水平与昼夜节律同步的变化,但是问题依然存在。蛋白质水平变化的频率如何控制?Michael Young发现了另一个基因——doubletime,它所编码的DBT蛋白可延缓PER蛋白的累积。这进一步解释了PER蛋白的水平变化如何与24小时周期相匹配。


这些发现为阐明“生物钟”的原理打下了坚实基础。在接下来的几年中,与昼夜节律有关的其他分子也相继被发现,解释了“生物钟”的稳定性和功能(下图)。

昼夜节律控制中的关键分子


“生物钟”有什么用?


正常的“生物钟”对我们来说非常重要,它控制着很多关键功能,比如行为、激素水平、睡眠、体温和新陈代谢。如果“生物钟”出现了问题,我们就会觉得不对劲,一个著名的例子就是“时差”,估计不少经历过跨时区长途飞行的人们都深有感触。还有不少研究表明,生活方式和“生物钟”不相匹配与多种疾病的风险增加有关。

生物钟对人类生理功能的重要影响


关键论文


Zehring, W.A., Wheeler, D.A., Reddy, P., Konopka, R.J., Kyriacou, C.P., Rosbash, M., and Hall, J.C. (1984). P-element transformation with period locus DNA restores rhythmicity to mutant, arrhythmic Drosophila melanogaster. Cell 39, 369–376.


Bargiello, T.A., Jackson, F.R., and Young, M.W. (1984). Restoration of circadian behavioural rhythms by gene transfer in Drosophila. Nature 312, 752–754.


Siwicki, K.K., Eastman, C., Petersen, G., Rosbash, M., and Hall, J.C. (1988). Antibodies to the period gene product of Drosophila reveal diverse tissue distribution and rhythmic changes in the visual system. Neuron 1, 141–150.


Hardin, P.E., Hall, J.C., and Rosbash, M. (1990). Feedback of the Drosophila period gene product on circadian cycling of its messenger RNA levels. Nature 343, 536–540.


Liu, X., Zwiebel, L.J., Hinton, D., Benzer, S., Hall, J.C., and Rosbash, M. (1992). The period gene encodes a predominantly nuclear protein in adult Drosophila. J. Neurosci. 12, 2735–2744.


Vosshall, L.B., Price, J.L., Sehgal, A., Saez, L., and Young, M.W. (1994). Block in nuclear localization of period protein by a second clock mutation, timeless. Science 263, 1606–1609.


Price, J.L., Blau, J., Rothenfluh, A., Abodeely, M., Kloss, B., and Young, M.W. (1998). double-time is a novel Drosophila clock gene that regulates PERIOD protein accumulation. Cell 94, 83–95.


注:以上内容编译自诺贝尔奖官方网站,图片等内容版权归属于Nobelprize.org


https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2017/press.html


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