分子Borromean环:从艺术到应用

互锁型分子结构是指分子间不以共价键形式互相连接,而是通过各种分子间弱作用力相互穿插、扣锁的分子结构。这类特殊分子的结构十分具有艺术感,在拓扑学上具有重要的意义。而在此基础上发展的分子机器,更是受到了2016年诺贝尔化学奖的垂青。在互锁型分子家族中,一个具有挑战性的课题就是分子Borromean环的合成。所谓Borromean环,是指三个环互相穿插在一起,但是任意两个环之间没有任何的扣锁现象。基于三环穿插结构的象征意义,早在13世纪,基督徒就将Borromean环作为三位一体的标志。第一例一步法自组装分子Borromean环是由2016年诺贝尔化学奖得主J. F. Stoddart于2004年报道的,他利用金属离子作为模板实现了一步法自组装分子Borromean环结构。2013年,复旦大学的金国新课题组报道了基于Cp*Rh(Cp*=五甲基环戊二烯基)金属角的无模板一步法自组装分子Borromean环,随后对于半夹心金属角分子Borromean环结构的研究再次成为热点。然而对于分子Borromean环这一复杂的结构,仍旧存在大量的问题困扰着人们,例如,对于不同的分子Borromean环,环与环之间作用力的大小是否完全一致;如何调节环与环之间作用力的大小;分子Borromean环具有哪些独一无二的应用。卤代苯化合物在各类有机反应中均具有举足轻重的地位,如何高效地分离、纯化卤代苯化合物逐渐引起了人们的关注。在这一领域中,大量的工作集中于如何实现对卤代苯异构体的有效分离。然而,对于那些取代基位置相同,但取代基不同的卤代苯化合物进行分离目前尚无应对之策。更重要的是,化学工作者不仅仅希望从多种混合物中分离出一种化合物,而是可以将不同化合物按次序逐一分离。要满足这些苛刻的要求,现有的方法主要利用色谱来实现。但由于色谱法本身存在的局限性,分离效率和速度往往不尽人意。最近,复旦大学的金国新(点击查看介绍)课题组报道了一系列基于二卤代配体的分子Borromean环,并发现卤代原子对分子Borromean环结构的形成有不可取代的作用,而且不同的卤代原子可以调控环与环之间的作用力。利用这一特性,他们实现了不同二卤代苯对一系列分子Borromean环的选择性拆分,在此基础上,概念性地提出了一种利用分子Borromean环对多种二卤代苯逐一分离的方法。图1. 基于双卤代配体的分子Borromean环。图片来源:Chem具体说来,作者首先使用氯冉酸构成的基于Cp*Rh的双核前驱体,再和4,4'-bipyridylacetylene构成四核大环化合物,在高浓度的甲醇溶液或者水/甲醇的混合溶液中,三个大环分子会互相穿插在一起,构成分子Borromean环结构。他们还通过X-射线单晶衍射、核磁共振波谱、高分辨质谱和DFT理论计算全面证实了分子Borromean环结构。而如果将氯冉酸的氯原子换成氢原子,则仅仅得到四核大环化合物,不会形成分子Borromean环结构。随后作者又考察了由氟冉酸和溴冉酸构成的四核大环化合物,它们在高浓度的甲醇溶液或者水/甲醇的混合溶液中同样可以构成分子Borromean环结构。但由于卤素原子的不同,环与环之间的作用力发生了变化,基于溴冉酸的分子Borromean环中环与环之间的作用力是三者中最强的。作者还发现,对二碘苯可以将溴冉酸和氯冉酸构成的分子Borromean环拆分成四核大环化合物,而对二溴苯只能拆分氯冉酸构成的分子Borromean环,对二氯苯则不能对这两种分子Borromean环进行拆分。乙醚或者四氢呋喃可以对对二卤代苯进行萃取,失去对二卤代苯的四核大环化合物又会恢复分子Borromean环结构,由此实现重复拆分。基于此,作者利用溴冉酸和氯冉酸构成的分子Borromean环可以按次序逐一地对对二碘苯、对二溴苯和对二氯苯进行分离,所使用的分子Borromean环可回收并反复利用。图2. 不同二卤代苯对分子Borromean环的选择性拆分。图片来源:Chem总之,基于双卤代配体的分子Borromean环提供了一种合成分子Borromean环的新途径,深化了人们对分子Borromean环这一复杂结构的认识,并概念性地提出了一种对二卤代苯逐一分离的方法。然而对于互锁型分子在应用方面的开发还处于起步阶段,该工作仅仅起到抛砖引玉的作用,旨在启发人们对互锁型分子应用的开发,真正使互锁型分子从艺术发展到应用。原文发表于Cell Press最新综合化学类期刊Chem。[1]值得一提的是,该研究工作受到2016年诺贝尔化学奖得主中James Fraser Stoddart教授的高度肯定,由他亲笔撰写的评述在同期Chem 上发表。[2]李巧伟教授(左)、金国新教授(中)、Fraser Stoddart教授(右)用“Borromean姿势”合影留念。图片来源:复旦大学1. 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Molecular Borromean Rings Based on Dihalogenated Ligands Chem, 2017, 3, 110-121, DOI: 10.1016/j.chempr.2017.06.0062. 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Molecular Borromean Rings: From Controlled Construction to Potential ApplicationsChem, 2017, 3, 17-18, DOI: 10.1016/j.chempr.2017.06.009导师介绍金国新http://www.x-mol.com/university/faculty/9632(本稿件来自Chem)

来源: X-MOL 2017-07-23

利用钌-钯双金属的手性金属-有机分子笼实现可控手性的光催化偶联反应

由于光催化中心通常只能产生自由基,自由基的成键过程及手性中心的形成难以控制,因此要实现光催化反应的立体选择性控制是一项极具挑战性的工作。目前研究中有两种解决策略,一种是加入共催化剂控制手性的形成,另一种是利用既有光活性又有手性配位作用的双功能催化中心进行反应。然而富电子的芳香烃底物难以与催化中心形成配位位点,以上策略的底物适用范围均存在一定局限。近年来,超分子笼作为一种人工模拟酶的结构模型用于一系列手性反应的控制。许多金属-有机分子配位的超分子笼作为化学惰性的分子烧瓶,通过空间限域效应,可以控制构型不同的特定反应发生。然而,如果在利用分子笼效应的同时,进一步将活性构筑基元引入笼结构,进而设计化学活性的分子笼,不仅可产生特定的主-客体识别,还可赋予分子笼能量传递、电子转移、不对称诱导、催化等诸多化学与物理性质,实现微纳限域的配位空间功能化设计和应用。基于以上配位超分子自组装与配位空间功能化的研究思想,中山大学的苏成勇教授(点击查看介绍)和刘军民副教授(点击查看介绍)在该课题组前期分步组装了钌-钯双金属活性配位超分子笼(J. Am. Chem. Soc., 2014, 136 , 4456-4459)并应用于手性诱导拆分(Nat. Commun., 2016, 7, 10487)和光催化产氢(Nat. Commun., 2016, 7, 13169)。近日,他们利用光化学活性的分子笼手性限域效应,实现了萘酚及其衍生物的区域和对映体选择性光催化偶联反应。含有光氧化还原活性和手性的RuL3金属配体超分子笼(MOC-16)一方面可以实现萘酚光聚合的区域选择性,得到萘醌和萘酚的1, 4-偶联产物,而不是常见的1, 1-偶联联二萘酚产物。另一方面,单一手性的MOC-16笼在可见光的照射下,可实现对1, 4-偶联产物的手性选择性控制,并且分子笼可稳定易消旋的手性产物。该反应的机理通过顺磁共振谱、循环伏安法、紫外-可见吸收光谱、荧光光谱和对照实验进行验证,揭示了该反应经历自由基过程,且在空气或厌氧的条件下均可发生。这类分子笼控制的光聚反应在产生自由基的同时可控制反应的手性构型,在手性光催化中极为罕见。该工作通过多功能化的分子笼实现了芳香化合物新的偶联方式,为简洁、安全、原子经济的不对称C-C键构筑提供了新思路。这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上,文章的第一作者是中山大学的博士研究生郭靖。该论文作者为:Jing Guo, Yao-Wei Xu, Kang Li, Li-Min Xiao, Sha Chen, Kai Wu, Xu-Dong Chen, Yan-Zhong Fan, Jun-Min Liu and Cheng-Yong Su原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Regio- and Enantioselective Photodimerization within the Confined Space of a Homochiral Ruthenium/Palladium Heterometallic Coordination CageAngew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 3852, DOI: 10.1002/anie.201611875导师介绍苏成勇http://www.x-mol.com/university/faculty/15344 刘军民http://www.x-mol.com/university/faculty/15339

来源: X-MOL 2017-07-23

JACS:Cu催化炔丙铵盐与芳基格氏试剂的不对称偶联

近年来,过渡金属催化的反应已经成为构建C-C键强有力的方法,通过C-H、C-O、C-C键的活化,人们可以完成多种官能团之间的转化,为功能性有机分子的合成提供广阔的思路。由于C-N键具有较高的键能,过渡金属催化C-N键断裂的反应仍然存在一定的挑战,其中比较有效的方法是将简单的胺转化为水氧稳定的铵盐。目前已有文献报道了芳基/苄基铵盐参与的Kumada、Negishi、Suzuki、Buchwald-Hartwig以及其他交叉偶联反应(图1, eq. 1-2),然而受底物稳定性和普适性的限制,区域选择性的偶联反应尚无报道。Watson等人曾经报道了二级手性苄基铵盐的不对称Suzuki-Miyaura反应(图1, eq. 3)。此外,多数反应中使用的催化剂是对空气不稳定的Ni(cod)2。图1. 铵盐参与的偶联反应。图片来源:J. Am. Chem. Soc.最近,来自西班牙马德里自治大学的Mariola Tortosa课题组使用稳定且廉价的Cu(I)催化剂,完成了炔丙基铵盐与芳基格氏试剂的不对称偶联反应。Mariola Tortosa博士。图片来源:Universidad Autónoma de Madrid作者设想二级芳基炔丙铵盐可能是一种合适的亲电试剂(图1, eq. 4),并且比炔丙基溴代物和鏻酸盐具有更好的稳定性。但是二级炔丙胺具有两个反应活性位点(α和γ位),反应选择性面临一定的挑战,因而需要合适的催化体系同时控制区域选择性和立体选择性。他们首先使用炔丙铵盐(R )-1a与反应活性较高的芳基格氏试剂作为底物进行条件筛选,借助类似Pd催化Kumada偶联的条件,仅能得到少量的产物(R )-2a与联烯3a,Ni催化剂的反应活性也较差(图2, entries 1-2);使用Cu(I)催化,反应温度降至-40 ℃时,可以较高的收率和中等的对映选择性得到产物(R )-2a,并且在5 min内就可以完成反应,1H NMR检测没有观察到联烯副产物的生成(图2, entry 3)。作者进一步优化反应条件,Cu(CH3CN)4PF6具有最好的催化活性,温度升高时反应的立体选择性会有所下降(图2, entries 4-7);使用DCM作为溶剂,由于铵盐的溶解情况有所改善,反应的er值略有提高(图2, entry 8);铵盐的阴离子对反应的收率也有很大的影响(图2, entries 9-12)。图2. 反应条件的优化。图片来源:J. Am. Chem. Soc.得到最优条件之后,他们首先选择消旋化的底物对反应的普适性进行考察(图3),使用苯基格氏试剂作为底物,改变芳基炔丙铵盐芳香环的取代基的电性及位置,都能以良好的收率得到目标产物(2b-2k);噻吩、烷基取代的炔烃以及TMS保护的末端炔也可以得到理想的收率(2l-2n);当铵盐α-位的甲基被其他长脂肪链的烷烃取代,或者使用一级炔丙铵盐,也能够得到中等以上的收率(2o-2r);格氏试剂芳基的对位有Cl、F、OMe等取代基时,也能得到82%-95%的收率(2s-2u)。图3. 消旋化底物的普适性。图片来源:J. Am. Chem. Soc.最后,他们使用光学活性的底物对反应的立体选择性进行了普适性考察(图4)。炔丙铵盐的炔基部分含有芳基或者硅基取代时,反应都能取得良好的对映选择性;铵盐α-位含有其他长链烷烃时,也能够得到理想的er值。有趣的是,该反应可以对映选择性地合成含有多个官能团的底物,如2v的两个不同芳香环上含有不同卤素,这类结构很难通过其他的方法合成。虽然反应的机理研究还在进行中,但是通过比较一级铵盐和二级铵盐的反应速率与收率(2q vs 2r),他们推测反应可能经历芳基铜盐与铵盐的SN2过程。图4. 光学活性底物的普适性考察。图片来源:J. Am. Chem. Soc.——小结——Tortosa课题组报道了二级炔丙铵盐与芳基格氏试剂的类Kumada型反应,使用廉价稳定的铜盐作为催化剂,具有良好的区域和立体选择性。这也是首次报道的过渡金属催化炔丙铵盐的偶联反应。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Regio- and Stereospecific Copper-Catalyzed Substitution Reaction of Propargylic Ammonium Salts with Aryl Grignard Reagents J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 8448, DOI: 10.1021/jacs.7b05273

来源: X-MOL 2017-07-20

3-氨基脱氧糖的多样性合成及糖苷键的构建

3-氨基脱氧糖是很多天然产物和药物的重要结构单元。例如,作为对抗细菌最后一道防线的万古霉素和具有抗菌活性的天然十七糖Saccharomicin A、B以及抗肿瘤药物柔红霉素、表柔比星等都含有这类糖基单元。这些稀有糖的结构对药物的活性起到重要作用,改变其结构往往会导致药理活性和理化性质发生较大变化。因而,对这些药物的氨基糖单元进行结构修饰和改造有可能发现活性更好的药物。如利用这一策略对万古霉素进行结构修饰,人们成功开发了具有更强抗菌活性的特拉万星和奥利万星两个上市药物。但是,3-氨基脱氧糖的稀有性、复杂性、多样性以及不稳定性为相关化合物的化学合成和修饰带来很大的挑战。因此,合成天然3-氨基脱氧糖及类似物、研究其糖苷化效率并探索生物学意义对氨基糖类新药的开发具有重要意义。最近,华中科技大学万谦教授(点击查看介绍)和曾静副教授(点击查看介绍)团队发展了一种3-氨基脱氧糖的多样性合成策略,并在此基础上对3-氨基脱氧糖的糖苷键构建进行了初步研究。天然3-氨基糖单糖的多样性合成该团队通过合成具有多个反应位点的关键中间体,并对该中间体进行一系列官能化操作,成功实现了多个天然3-氨基和3-硝基糖单糖的快速高效合成。他们进一步基于温和的金催化俞糖基化方法,并通过添加调控剂DMF来调节糖基化的选择性,实现了四个3-氨基糖单糖单元的有效连接,高效构建了既含有α-糖苷键又含有β-糖苷键的3-氨基糖四糖。该工作为合成复杂的3-氨基糖类天然产物和药物奠定了基础,对开发具有抗菌、抗肿瘤活性的氨基糖类药物具有重要意义。基于俞糖基化方法合成氨基糖四糖这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上,并被选为封面文章。该论文作者为:Prof. Dr. Jing Zeng, Guangfei Sun, Wang Yao, Yangbin Zhu, Ruobin Wang, Lei Cai, Ke Liu, Qian Zhang, Prof. Dr. Xue-Wei Liu, Prof. Dr. Qian Wan原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):3-Aminodeoxypyranoses in Glycosylation: Diversity-Oriented Synthesis and Assembly in OligosaccharidesAngew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 5227, DOI: 10.1002/anie.201700178导师介绍万谦http://www.x-mol.com/university/faculty/35091曾静http://www.x-mol.com/university/faculty/43022

来源: X-MOL 2017-07-19

环丙醇与重氮化合物的开环偶联反应

近年来,过渡金属催化的重氮化合物转化为相应的卡宾物种已经成为有机合成中一类重要的反应。其中,重氮化合物与后过渡金属形成的亲电金属卡宾物种能够与不同类型的亲核试剂反应,特别是杂原子亲核试剂与之作用能够提供一种合成碳-杂原子键的方法。但是,碳亲核试剂与金属卡宾的反应则相对较少,已知的过程主要分为三类:a)富电子的芳香烃或者芳香杂环作为亲核试剂,随即形成苄基金属物种参与后续的转化,进而构造C(sp2)-C(sp3)键;b)重氮化合物作为亲核试剂,实现形式上的二聚过程,提供了一种新型的构建C=C双键的方法;c)烯烃或者炔烃作为亲核试剂,得到的中间体能够发生进一步转化实现[1+2]或者[3+2]的过程。可以看出,碳亲核试剂相关的反应仍需要进一步拓展。基于此,来自北京大学的王剑波(点击查看介绍)课题组首次使用环丙醇作为亲核试剂,实现了与重氮化合物的开环偶联反应。传统的反应过程中环丙醇作为一种醇类化合物,能够很好地与重氮化合物实现O-H键的插入过程。作者使用苯乙基环丙醇和苯基重氮乙酸酯作为反应底物,当使用醋酸铑作为催化剂,甲苯为溶剂时,能够以64%的收率得到相应O-H键插入的产物,这也是该类反应中最为常见也很难避免的副反应。作者随后进行了大量的尝试来试图改变反应的选择性,最后发现,当使用CuI时,反应中除了24%的O-H键插入产物以外,还有18%的开环偶联产物。随后作者进一步优化得到最优的条件。值得注意的是,这里使用了乙腈和甲苯作为混合溶剂,很好地兼顾了转化率和选择性。得到最优的反应条件后,作者对底物的普适性进行了考察。首先他们对含有不同取代基的环丙醇底物进行拓展,可以看到各种烷基取代的底物反应效果都十分理想,特别是有一定位阻的环己基取代底物也能以91%的收率得到相应的开环偶联产物(4d),说明环丙醇上取代基的位阻效应对于反应并没有明显影响。另外,烷基脂肪链中引入其他类型的杂原子取代基时该反应也可以有效进行(4e-h),比如硅氧基、苯氧基、酯基和磺酰基。除此之外,通常情况下能与重氮化合物发生反应的C=C双键在该反应体系中也能够很好地兼容(4i-j),能够分别以95%和61%的收率得到相应的开环产物。另外,含不同取代基的芳基环丙醇也能以中等到良好的收率得到相应的产物(4k)。作者还尝试了多取代的环丙醇底物,根据开环位置的不同可以得到两种类型的产物,但反应中每种产物的非对映选择性都不是很理想(4l)。随后,作者还对重氮化合物进行了底物拓展。不管是富电子还是缺电子的芳基重氮乙酸酯化合物都能以不错的收率得到相应的产物(4m-n),而萘取代的重氮化合物的反应收率则可以达到92%(4o)。值得注意的是,更换酯基取代基后,该反应的效率也没有受到影响,都能以良好的收率得到相应的开环产物(4p-t)。随后作者也考察了烷基重氮乙酸酯化合物,这些重氮化合物由于本身在金属催化剂条件下的稳定性相对较低,所以需在反应中加入两当量,此时的收率也较为理想(4u-x)。完成底物拓展后,作者还进行了相关机理的探究。首先,他们将条件筛选过程中发现的O-H键插入的产物在标准条件下参与反应,可以发现该化合物不能转化为目标产物,这就说明反应中两者经过不同的反应路径。另一方面,他们还尝试了环丙醇底物本身在10%化学计量条件下的与CuI混合的反应,只观察到2%的开环产物生成,主要回收得到98%的原料。即使将CuI的用量提高到100%,环丙醇的开环效率也并不理想,只有5%的酮生成,仍有95%的原料回收,这也说明环丙醇在该反应体系中并没有得到相应的烷基铜物种,排除了环丙醇先开环再分解重氮化合物的反应机理。为了进一步了解反应的选择性,作者对该反应展开了理论计算研究。DFT计算表明,铜卡宾中间体A可以通过O-H键插入形成叶立德中间体O-1,O-1通过质子迁移迅速重排得到烯醇中间体O-2,该中间体进行[1,3]-质子迁移需要的能垒大约为29.4 kcal/mol,相比之下,[1,2]-质子迁移具有更高的能垒。与O-H键插入反应相比,过渡态TS6则以碳原子作为亲核原子,三元环开环不可逆地形成更加稳定的中间体C-1,随后通过分子内的质子迁移重排得到C-C键偶联的产物。虽然该反应的决速步TS6的能垒为25.0 kcal/mol,但仍比O-H键插入反应过程TS4的能垒(28.7 kcal/mol, 1, 3-氢迁移)低3.7 kcal/mol,因此反应通过三元环开环形成C-C键的产物更具有优势,而非形成传统的O-H键插入的产物。 小结与传统铑催化的醇与重氮化合物的O-H键插入反应不同,作者报道了铜催化的环丙醇与重氮化合物的开环C-C键偶联反应,实现了环丙醇作为碳亲核试剂与卡宾的结合,进一步拓展了铜卡宾化学。DFT计算表明环丙醇开环形成C-C键具有更低的反应能垒,为反应的选择性提供了进一步的理论支持。这一成果发表在Angewandte Chemie International Edition 上,文章的共同第一作者是张行博士和吴国骄博士(2011-2016年北京大学博士研究生)。该论文作者为:Hang Zhang, Guojiao Wu, Heng Yi, Tong Sun, Bo Wang, Yan Zhang, Guangbin Dong, Jianbo Wang原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Cu(I)-Catalyzed Chemoselective Coupling of Cyclopropanols with Diazo Esters: Ring-Opening C-C Bond FormationsAngew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 3945-3950, DOI: 10.1002/anie.201612138王剑波http://www.x-mol.com/university/faculty/8605张行http://www.x-mol.com/university/faculty/43019 吴国骄http://www.x-mol.com/university/faculty/43020

来源: X-MOL 2017-07-18

无痕活化及导向基策略构建4-取代-3-三氟甲基吡唑

3-三氟甲基吡唑是许多药物、农药及相关生物活性分子的重要结构骨架,如何高效构建这类化合物受到有机化学家们的关注。传统制备3-三氟甲基吡唑的方法主要是通过3-三氟甲基-1,3-二羰基化合物与相应的肼类化合物缩合制得。但原料的难以制备以及反应的区域选择性大大限制了该方法的发展。分子间的偶极环加成反应是高效构建碳环以及杂环化合物的方法之一。在过去的十年里,2,2,2-三氟重氮乙烷作为一种有效的合成子,广泛应用于各种含氟化合物的合成。天津大学的马军安(点击查看介绍)团队一直致力于2,2,2-三氟重氮乙烷的反应性研究,合成了一系列三氟甲基杂环化合物,如5-位取代-3-三氟甲基吡唑(Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 6375-6378)、4,5-位双取代的3-三氟甲基吡唑(Org. Lett., 2014, 16, 3122-3125)、三氟甲基吲唑(J. Fluorine Chem., 2015, 174, 88-94)、三氟甲基三唑(Org. Chem. Front., 2015, 2, 1468-1474)、三氟甲基四唑(Chem. Commun., 2015, 51, 16545-16548)以及三氟甲基二氢噁唑化合物(Chem. Commun., 2015, 51, 8946-8949),并将部分反应作为关键步骤,成功用于相关药物和活性化合物的合成。最近,该团队又利用无痕活化及导向基团的策略发展了一种构建4-取代-3-三氟甲基取代吡唑类化合物的方法。他们以硝基苯乙烯1a以及三氟重氮乙烷为起始原料,研究发现在室温条件下就能以13%的转化率得到环加成中间体2,当将三氟重氮乙烷的量增加到八个当量时,转化率可以提高到27%。高分辨质谱进一步确定了该中间体的结构。遗憾的是,该中间体无法分离,且改变反应温度、投料比以及向体系中加入碱或者酸均不能使该中间体转化为目标产物。随后作者发现,银盐可以有效地促进硝基烯烃向目标产物转化,经过一系列条件筛选确定了最佳反应条件。在最佳反应条件下,作者对底物的适用性进行了考察。他们发现苯环上无论带有吸电子取代基,还是供电子取代基,该反应均能很好地进行;稠环以及杂环取代的硝基烯烃如1-萘基、2-萘基、9-蒽基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡啶基以及3-吡啶基的底物也能很好地适用于该反应体系;肉桂基以及苯乙炔基取代的硝基烯烃也是很好的反应底物。同时,该反应也可以用于多种脂肪族取代的3-三氟甲基吡唑合成。多氟重氮烷烃作为底物时,也可以中等产率得到相应多氟烷基取代的吡唑。重氮化合物也可以通过原位生成法制备。除此之外,作者还将该方法应用于抗菌剂penthiopyrad的合成。作者进一步研究了该反应的机理,通过氟谱跟踪实验,他们发现随着时间的推移,体系中出现了两个新的特征峰(‒48.0 和 ‒58.4 ppm)。他们通过对照实验及核磁波谱结构分析,确证这两个新的特征峰分别对应三氟重氮乙基银(‒48.0 ppm)以及吡唑银(‒58.4 ppm)中间体。作者还发现随着反应体系中水含量的增加,反应的产率逐渐降低,因此,过量的水对该反应是不利的。基于此,作者提出了该反应可能的机理,首先三氟重氮乙烷与氧化银作用生成三氟重氮乙基银中间体A,随后与硝基烯烃反应生成中间体B,该步骤是反应的决速步,中间体B一旦生成,就会在碱的作用下立刻消除一分子亚硝酸生成吡唑银中间体C,进一步水解得到目标产物3。虽然反应形成中间体2非常缓慢,但经过该中间体转化为目标产物的历程也不能排除。这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。该论文作者为:Zhen Chen, Yan Zheng, and Jun-An Ma原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Use of a Traceless Activating and Directing Group for the Construction of Trifluoromethylpyrazoles: One-Pot Transformation of Nitroolefins and TrifluorodiazoethaneAngew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 4569-4574, DOI: 10.1002/anie.201700955导师介绍马军安http://www.x-mol.com/university/faculty/13330

来源: X-MOL 2017-07-18

Cation-n 相互作用导向的催化区域选择性的酰化碳水化合物

区域选择性地对天然产物进行官能化如碳水化合物在理解天然产物的功能及发展有效的治疗等方面起着非常重要的作用。碳水化合物是多羟基化合物,可以调节多种生理过程。在自然界中,该化合物比其他生命物质如蛋白质和核酸要更为复杂。化学合成是一种有效的手段来获得结构确定的多糖。在过去的十年中,多糖的化学合成取得了显著的进展。然而,碳水化合物具有多个羟基,仍然需要保护和去保护的策略来进行单糖切块的合成。因此,发展有效的策略实现位置选择性和可预测官能化碳水化合物中特定的羟基,省去繁琐的保护基操作仍旧十分重要。有机锡试剂具有毒性,有机硼和有机硅试剂已广泛用于研究区域选择性官能化碳水化合物的羟基官能团。然而,大部分的研究只适合于吡喃糖环上顺式的1, 2-二醇结构,当前仍然缺乏一种通用的策略来实现催化剂控制的区域选择性官能化碳水化合物的羟基官能团,特别是处于平伏键的羟基官能团。最近,对于这个挑战性的问题,美国威斯康辛大学麦迪逊分校的Weiping Tang教授团队和匹兹堡大学的Peng Liu教授团队利用一对有机分子催化剂通过阳离子活性催化物种与底物中合适的氧孤对电子cation-n的相互作用实现了区域选择性的控制,解决了长期以来吡喃糖环上反式1, 2-二醇区域选择性酰化的难题。Tetramisole 1 与benzotetramisoles (BTMs)2和3起初由Birman教授发展用于二级醇的拆分,具有硫与羰基上氧的非共价相互作用的阳离子中间体4被认为是活性的酰化物种。Tang教授团队和百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)曾使用以上催化剂进行动态动力学立体选择性地酰化半缩醛。Tang教授团队随后用催化剂1-3进行区域选择性酰化α-构型葡萄糖的取代衍生物5a的尝试。通过条件优化,他们用(R )-BTM催化剂可以高收率、高区域选择性地得到酰化产物7a,而用(S )-BTM催化剂可以高收率、高位置选择性地得到酰化产物6a。但是,将以上优化条件应用于β-构型葡萄糖的取代物8a的区域选择性酰化则没有得到满意的结果。通过仔细分析数据,Tang教授团队认为阳离子氧孤对电子(cation-n)的相互作用可能是实现区域选择性控制的主要因素。而且,阳离子氧孤对电子(cation-n)的相互作用尚未用于发展催化反应。为了验证这一想法,Tang教授团队与匹兹堡大学的Peng Liu教授团队合作进行了理论计算研究。密度泛函理论计算清晰表明实现区域选择性控制的决定性因素为是否存在阳离子活性催化物种与底物中合适的氧孤对电子的cation-n 相互作用。同时,密度泛函理论计算也提供了实现区域选择性控制的模型。这一模型得到不同的底物葡萄糖、半乳糖、甘露糖、鼠李糖、木糖和多种二糖的证实。同时,Tang教授团队应用电子和空间效应将无选择性的底物转化为区域选择性的底物。 该工作发现了阳离子氧孤对电子(cation-n)的相互作用,同时解决了长期以来对吡喃糖环上反式1, 2-二醇区域选择性酰化的难题。相关工作成果近期发表于《美国化学会志》,同时也被该期刊选为亮点报道(J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 5625)。文章的第一作者是2013年毕业于中科院上海有机所的肖国志博士(博士生导师为俞飚研究员)。该论文作者为:Guozhi Xiao, Gabriel A. Cintron-Rosado, Daniel A. Glazier, Bao-min Xi, Can Liu, Peng Liu and Weiping Tang原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Catalytic Site-Selective Acylation of Carbohydrates Directed by Cation–n InteractionJ. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 4346, DOI: 10.1021/jacs.7b01412

来源: X-MOL 2017-07-16

“世有伯乐,然后有千里马”:Baran与Baran Reagent

韩愈在《马说》一文中,开篇即写到“世有伯乐,然后有千里马。千里马常有,而伯乐不常有。”在科学领域其实也是一样道理,精彩的工作同样需要有人慧眼识珠。如果没有弗洛里(Florey)和钱恩(Chain),弗莱明(Fleming)发现青霉素的工作可能很长时间都尘封在茫茫的文献海洋之中。在化学研究中,很多化学家扮演着伯乐的角色,他们善于发现前人工作中的亮点,以此为基础开展进一步的研究,并获得了突破性进展。今天向大家介绍一位“伯乐”和他的“千里马”—— Phil Baran教授(点击查看介绍)和烷基亚磺酸盐(RSO2M)的故事。Phil Baran教授。图片来源:MacArthur Foundation三氟甲基(CF3)具有强吸电子性、亲脂性和良好的代谢稳定性,是药物化学中极为常见的基团。如何选择性地引入三氟甲基成为现代有机化学最热门的研究课题之一。目前,常见的三氟甲基化试剂主要分为三类:亲电试剂、亲核试剂和自由基试剂。综合考虑价格、稳定性和反应条件等因素,自由基三氟甲基化试剂CF3SO2M脱颖而出,成为近些年广泛研究的热门分子。早在1991年,Langlois课题组报道了CF3SO2Na作为自由基三氟甲基化试剂用于苯环的三氟甲基化[1]。叔丁基过氧化氢(TBHP)和CF3SO2Na在Cu(II)的作用下产生三氟甲基自由基,可以与羟基或氨基取代的富电子苯环反应得到三氟甲基化产物。但是,反应底物的适用性和选择性都不理想。图1. Langlois关于CF3SO2Na的工作。图片来源:Tetrahedron Lett.直到2011年,Baran发表在PNAS 上的一篇文章让这一试剂重新得到重视[2]。他认为CF3SO2Na虽然对苯环的反应性和选择性不佳,但是可能在其他底物的反应中有出众表现。实验发现,CF3SO2Na在含氮芳香杂环的三氟甲基化中具有显著的优势。他们同样利用TBHP和CF3SO2Na产生三氟甲基自由基,实现了对吡啶、吡咯、吲哚、嘧啶、吡嗪、喹喔啉和酞嗪等多种芳香杂环的三氟甲基化。此外,他们还完成了对茶碱、咖啡因、可可碱和别嘌醇等天然产物以及曲氟胸苷、氢化奎尼定和伐伦克林等合成药物分子的三氟甲基化修饰。这些工作极大地拓展了反应的应用范围,但对于有多个可能反应位点的芳香杂环底物很难得到单一的三氟甲基化产物。尽管如此,这一工作开启了三氟甲基亚磺酸盐研究的新篇章,依然具有极其重要的意义。图2. CF3SO2Na对含氮芳香杂环的三氟甲基化。图片来源:PNAS在此之后,Baran又将目光转向二氟甲基化反应。尽管利用二氟甲基磺酰氯制备二氟甲基亚磺酸钠没有成功,但是他们用类似的方法成功制备了另一种反应性良好的二氟甲基化试剂——二氟甲烷亚磺酸锌(DFMS)。与PNAS 的反应条件稍有不同,该反应除了需要加入TBHP和DFMS之外,还需要添加1当量的TFA。底物的适用性与前文类似,许多含氮的芳香杂环可以参与该反应,一些天然活性分子也同样适用。值得注意的是,该试剂可用于S原子或sp3杂化C原子位点的二氟甲基化。在反应的选择性方面,DFMS与CF3SO2Na相比更倾向于在缺电子位点发生反应,且区域选择性更为理想[3]。图3. 二氟甲基化试剂的制备与二氟甲基化反应。图片来源:JACS图4. S原子和sp3杂化C原子位点的二氟甲基化。图片来源:JACSBaran课题组半年之后又在Nature 上发表文章,这一次他们的目标不仅仅局限在三氟甲基化和二氟甲基化。在合成二氟甲基亚磺酸锌的基础上,他们拓展了一系列烷基亚磺酸锌盐(-CF3、-CF2H、-CH2CF3、-CH2F、-i Pr和-(CH2CH2O)3CH3),这些试剂可以简单地由不同的烷基磺酰氯一步还原得到,含氮芳香杂环的C-H键直接烷基化反应能够顺利进行。烷基化反应的产率较使用相应的钠盐具有明显的提高,底物的适用性也十分理想。图5. 利用烷基亚磺酸锌盐在芳香杂环上引入烷基。图片来源:Nature这一工作的重要意义在于提供了一种在芳香杂环上引入烷基的新方法。相比之前报道的C-H键烷基化反应,如Minisci反应,烷基亚磺酸锌盐可以在室温、空气的条件下进行,操作十分简单,并且不需要额外加入过渡金属催化剂,反应对-Cl、-B(OH)2和-COOH等基团可以很好地兼容。除此之外,基于不同烷基亚磺酸盐的亲电、亲核性质不同,反应可以通过适当的调控得到区域选择性的双烷基化产物。图6. 不同烷基亚磺酸盐参与反应的区域选择性。图片来源:Nature随后的短短五年里,不少在此基础上发展的合成方法学相继出现,这些方法用途广泛,比如医药中间体的合成。回顾该类试剂的发现和发展,笔者不禁感叹Baran有一双善于发现“千里马”的慧眼。或许,在前人的大量研究成果中还藏有很多类似的“千里马”,等待着“伯乐”们去发现。参考文献:1. Tetrahedron Lett., 1991, 32, 7525-7528.2. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2011, 108, 14411-14415.3. J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 1494-1497.4. Nature, 2012, 492, 95-99.Phil Baranhttp://www.x-mol.com/university/faculty/668

来源: X-MOL 2017-07-15

无机碱促进的脱羧azo偶联反应高效构建偶氮碳硼烷

碳硼烷偶氮化合物是一类结构中含N=N双键的化合物,在液晶显示器、药物分子设计等方面具有重要的应用。Azo交叉偶联与Mills反应的策略已用于合成此类化合物,但是该方法仍存在局限性:(1)反应过程中使用正丁基锂或酸性溶剂,官能团兼容性差、底物范围受限;(2)芳基重氮氟硼酸盐溶解度低,从而造成产物收率低;(3)反应必须在严格的无水无氧条件下进行。另外,N=N双键是很好的配位导向基团,可以实现惰性C‒H键的选择性活化引入其他官能团。因此,寻找高效、普适、温和的合成此类化合物的策略无疑具有重大的意义。图1. 碳硼烷偶氮化合物的合成考虑到脱羧交叉偶联反应可以有效地构筑多种化学键,南京大学研究团队设想利用脱羧偶联反应来制备上述化合物。与碳硼烷单锂盐或铜盐HC2B10H10CM (M = Li, Cu)相比,碳硼烷单羧酸具有易制备、易存储、对空气和水汽稳定、良好的官能团兼容性等优点,因此备受青睐。作者使用碳硼烷单羧酸1‒COOH‒o‒C2B10H11与4‒甲氧基苯重氮四氟硼酸盐为底物,以CH3CN为溶剂,室温条件下首先筛选碱添加剂,发现使用2当量的乙酸钾,底物几乎完全转化发生脱羧azo偶联反应,得到96%的黄色偶联产物3aa。对照实验表明:在没有碱参与的情况下,完全得不到3aa (entry 2);碳硼烷与2a不发生反应 (entry 1 vs 3),由此可见碱与羧基修饰至关重要,两者直接参与了脱羧azo偶联反应。最后作者将反应置于敞开体系(空气状态下),3aa仍可达到满意的收率(94%)(entry 18)。3aa的X‒射线单晶衍射结构显示N-N键的距离为1.224(5) Å,具有双键性质,其绝对构型为反式(trans)构型。从热力学的角度上来讲,此构型比较稳定。在确认优化条件后,作者对芳基重氮氟硼酸盐底物2的普适性进行了考察。在苯环的对位,不论供电子基团还是中等强度吸电子基团的底物都可以得到很好的收率。邻位和间位取代的底物也能获得中等收率,其中间位富电子取代的底物产率偏低。反应中能提高重氮组分正电性的条件有利于偶合反应的进行。另外,该反应体系对不同的官能团具有很好的兼容性,例如:含活泼氢的端炔烃C≡CH底物也能分离得到59%的目标产物;炔烃还可以通过点击反应、Sonogashira偶联反应等进一步衍生化。噻吩、喹啉、吡唑等衍生物均能得到相应的碳硼烷偶氮化合物,产率十分理想。值得注意的是,这些化合物很难通过以往的azo偶联反应实现。由此可见,这类反应是对以往azo偶联反应的重要补充。随后作者也分别考察了不同结构的碳硼烷羧酸以及芳香羧酸体系的反应性。研究发现在相同的实验条件下,苯甲酸与2a不发生脱羧azo偶联反应,从而说明碳硼烷笼与苯环之间存在很大的差异。另外,该反应可以实现克级规模的制备。为了更好地研究反应机理,作者还进行了控制实验。实验结果显示自由基捕获剂TEMPO没有抑制偶联反应发生,因此排除了该反应经历自由基反应历程的可能性。作者还发现碳硼烷羧酸锂盐(4)、碳硼烷锂盐(5)与2a在标准条件下也能反应得到相应的碳硼烷偶氮化合物。基于以上实验,作者提出该反应的可能机理,碳硼烷单羧酸(a)在碱的促进下发生质子化(b)、脱羧反应得到相应的碳硼烷碳负离子亲核试剂(c),然后进攻芳基重氮氟硼酸盐,最终得到目标产物。该反应与金属有机试剂(例如格式试剂、锌试剂、锂试剂等)和芳基重氮氟硼酸盐的偶联反应差异不大,是正负离子的简单结合。值得强调的是,脱羧azo偶联反应专一选择性地发生在碳原子位置上,而不是在硼原子的位置,可能取决于碳硼烷碳负离子的反应性。总结作者首次报道了无机碱促进的脱羧azo偶联反应,以高收率、高选择性得到绝对反式构型的碳硼烷偶氮化合物。该反应条件温和,不需要昂贵的金属催化剂、配体,底物适用性广泛。另外,N=N键可以作为新的导向基团协助B‒H键发生选择性活化,在有机合成中具有重要的应用价值。这一成果发表在Organic Letters 上,文章由南京大学的博士研究生李欢欢(第一作者)、硕士研究生白帆合作完成。该论文作者为:Huan-huan Li, Fan Bai, Hong Yan, and Chang-sheng Lu原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Base-Promoted Decarboxylative Azo-Coupling: Construction of Unsymmetrical AzocarboranesOrg. Lett., 2017, 19, 862−865, DOI: 10.1021/acs.orglett.7b00013导师简介燕红http://www.x-mol.com/university/faculty/11500 课题组链接http://hysz.nju.edu.cn/yanhong/

来源: X-MOL 2017-07-15

铱催化吲哚啉和醇的选择性脱氢偶联反应

脱氢反应作为底物的一种活化方式是发展绿色有机合成方法的有效策略。基于脱氢策略的“借氢”反应或者无氧化剂脱氢偶联反应一般无需加入化学计量的氧化剂,且副产物一般为水、氢气等对环境影响较小的分子。目前醇的脱氢催化体系相对较多,而胺的脱氢体系则相对较少,且反应条件一般较为剧烈;能同时催化醇和胺的脱氢催化体系屈指可数。陕西师范大学王超教授(点击查看介绍)团队研究发现一类环金属化的铱催化剂(Iridicycle催化剂,Strem及Sigma-Aldrich公司有售),可以在较温和的条件下同时实现对醇和胺类物质的脱氢过程(Chem. Eur. J., 2015, 21, 9656)。基于这一体系,该团队近期发展了吲哚啉和醇之间的选择性脱氢偶联反应,通过简单控制碱的加入时间,选择性地实现了N-及C3-烷基化吲哚的合成,为吲哚衍生物的选择性绿色合成提供了新方法。其中吲哚啉的C3位烷基化反应实现了C(sp3)-C(sp3)键在空气或无氧化剂条件下的脱氢偶联,为发展C-H键的活化反应提供了新思路。他们通过动力学实验等机理研究表明,环铱催化剂在反应中扮演了多重角色,不仅催化醇和胺发生脱氢反应,同时参与了偶联反应的催化过程。吲哚啉的N-烷基化反应经历了一个“借氢-脱氢”的反应过程,而C3位的烷基化反应则经历了 “脱氢-借氢”的过程。这一成果近期发表在ACS Catalysis 上,文章的第一作者是陕西师范大学的博士生姜雪。该论文作者为:Xue Jiang, Weijun Tang, Dong Xue, Jianliang Xiao, and Chao Wang原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Divergent Dehydrogenative Coupling of Indolines with AlcoholsACS Catal., 2017, 7, 1831−1835, DOI: 10.1021/acscatal.6b03667王超教授简介王超,陕西师范大学教授,2011年于利物浦大学取得博士学位,2011年7月起就职于陕西师范大学;研究方向目前主要集中在金属催化的脱氢及借氢反应,生物质平台分子的选择性转化及绿色化学;在相关领域发表SCI论文50余篇,包括Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、ACS Catal.、Chem. Commun.、Green Chem. 等;曾获国家优秀自费留学生奖学金,陕西省科技新星称号。http://www.x-mol.com/university/faculty/12335

来源: X-MOL 2017-07-14

RSC主编推荐:有机领域精彩文章快览(免费阅读原文)

英国皇家化学会(RSC)是一个拥有175年历史的面向全球化学家的非营利会员制机构,旗下拥有43种期刊,其中很多在化学领域有很高影响力。为了进一步帮助广大读者追踪科技前沿热点,X-MOL团队与英国皇家化学会合作,推出英国皇家化学会期刊主编推荐的精彩文章快览,本期文章属“有机领域”,英文点评来自英国皇家化学会期刊的主编。如果大家对我们的解读有更多的补充和点评,欢迎在文末写评论发表您的高见!Organic Chemistry Frontiers (IF: 4.955)1. A benzothiadiazole-based fluorescent sensor for selective detection of oxalyl chloride and phosgeneOrg. Chem. Front., 2017, Advance ArticleDOI: 10.1039/C7QO00378AOxalyl chloride and phosgene are highly toxic chemicals but are widely used in industrial processes, which have been regarded as a serious threat to our health and public security. Thus, it is imperative to develop a convenient and reliable detection method for these noxious agents. It was reported in this research the rational design of a fluorescent sensor (denoted as BTA) for simultaneously detecting oxalyl chloride and phosgene, in which o-phenylenediamine (OPD) as the reactive recognition site and benzothiadiazole (BTD) as the fluorophore moiety are coupled into one single benzo-fused motif. The probe works in a “turn-on” fluorescence mode due to the formation of piperazine-2,3-dione and 2-imidazolidinone rings by intramolecular cyclization reactions between the OPD part with oxalyl chloride and phosgene, respectively, which greatly inhibits the intramolecular charge transfer (ICT) process from two amines to the BTD core in the sensor BTA. The detection limit of oxalyl chloride and phosgene is as low as 3 nM and 20 nM in solutions, respectively. Moreover, the sensor exhibits outstanding selectivity toward oxalyl chloride and phosgene over the nerve-agent mimic diethyl chlorophosphate and various acyl chlorides. Furthermore, a portable test paper with BTA has been facilely fabricated for visual on-site detection of the two toxic chemicals in the gas phase.剧毒化学品草酰氯和光气在工业生产中有着广泛的应用,被看作是人类健康和公共安全的严重威胁。因此,对这些有害物质开展方便可靠的检测方法势在必行。在本论文中,江苏师范大学的李秋艳、王晓军及其合作者报道了一种用于同时检测草酰氯和光气的荧光探针分子(表示为BTA)的合理设计方法,其中作为反应识别位点的邻苯二胺(OPD)和作为荧光基团的苯并噻二唑(BTD)偶联形成单一的苯并稠合单元。该探针的OPD基团可与草酰氯或光气分别发生分子内环化反应,生成哌嗪-2,3-二酮或2-咪唑啉酮环,从而极大地抑制了从两个氨基到BTD核心的分子内电荷转移(ICT)过程,开启探针分子的“turn-on”荧光模式。草酰氯和光气在溶液中的检测限分别可低至3 nM和20 nM。而且,相比于神经毒剂类似物二乙基磷酰氯以及多种酰氯,该传感器对草酰氯和光气具有优异的选择性。此外,带有BTA的便携试纸可方便地制得,用于气相中两种有毒化学物质的现场检测。限时免费阅读原文,登陆后可下载扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文2. Transition-metal-free dehydrogenation coupling of pyridinium through a self-promoted hydride transfer processOrg. Chem. Front., 2017, Advance Article DOI: 10.1039/C7QO00389GA transition-metal-free intramolecular cross dehydrogenation coupling reaction of pyridinium was developed. The C(sp2)–H/C(sp2)–H coupling reaction involved an unprecedented intermolecular hydride transfer process from the 1,2-dihydropyridine intermediate to another molecule of pyridinium and formed 1,4-dihydropyridine. Unlike the well-known dehydrogenation coupling proceeded under oxidative conditions, this was the first example of the coupling reaction through a substrate self-promoted hydride transfer process.云南大学的夏成峰教授及其团队成功开发了一种无过渡金属参与的吡啶鎓分子内交叉脱氢偶联反应。C(sp2)-H/C(sp2)-H键的偶联反应涉及从1,2-二氢吡啶中间体到另一吡啶鎓分子分子间负氢转移的罕见过程,生成1,4-二氢吡啶产物。与人们熟知的氧化条件下进行脱氢偶联的反应有所不同,这是首例通过底物自促进负氢转移过程进行的偶联反应。限时免费阅读原文,登陆后可下载扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文Chemical Science (IF: 8.668)1. Using highly emissive and environmentally sensitive o-carborane-functionalized metallophosphors to monitor mitochondrial polarityChem. Sci., 2017, Advance ArticleDOI: 10.1039/C7SC00160FScientists in Nanjing designed and synthesized highly emissive and environmentally sensitive phosphorescent iridium(II) complexes functionalized by o-carborane. One complex was found to be an efficient polarity-sensitive phosphorescent probe, which exhibited a visual colour change as a function of polarity and unique mitochondria affinity. This complex was able to track cell apoptosis and distinguish cancer cells from normal cells, by photoluminescence imaging microscopy.南京大学的燕红、芦昌盛和南京邮电大学的赵强等研究者设计并合成了高发射性、环境敏感的邻碳硼烷官能化的Ir(II)磷光络合物。研究人员发现其中的一个络合物是一种有效的极性敏感磷光探针,具有独特的线粒体亲和力,还可随极性的不同而发生可见色彩变化。在光致发光成像显微镜检测中,该络合物可用于以跟踪细胞凋亡以及区分癌细胞与正常细胞。Open Access(可免费阅读原文)扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文2. Single operation palladium catalysed C(sp3)-H functionalisation of tertiary aldehydes: investigations into transient imine directing groupsChem. Sci., 2017, Advance ArticleDOI: 10.1039/C7SC01218GUK researchers have shown that a variety of simple amine derivatives promoted the palladium catalysed direct β-C-H arylation of aliphatic aldehydes. The amine derivatives formed transient imine directing groups to encourage aldehyde C-H arylation, in a single synthetic operation. These findings could be useful for the future development of directing groups to be formed transiently to promote C-H functionalisation.英国伦敦帝国理工学院的研究人员报道了一系列简单的胺类衍生物促进的脂肪醛在钯催化下的直接β-C-H键芳基化反应。在单次的合成操作中,胺类衍生物形成瞬态亚胺导向基团促进醛的C-H键芳基化。这些发现有助于在将来进一步开发瞬态形成的导向基团,以促进C-H键官能化反应的研究。Open Access(可免费阅读原文)扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文

来源: X-MOL 2017-07-13

钯/铜协同催化炔基偶氮苯与端位炔烃偶联高效合成3-联烯基异吲唑

联烯大量存在于生物活性分子及天然产物的结构中,由于特殊的二烯结构,联烯在有机合成中有着非常广泛的应用,联烯的合成因而受到化学研究者的持续关注。近日,南京工业大学的冯超(点击查看介绍)团队利用钯/铜双金属催化体系将炔基偶氮苯和端位炔烃进行偶联,制备了一系列3位联烯取代的异吲唑化合物。由于多样的生物活性及在药物研发中的应用,杂环化合物一直都是有机化学领域研究的热点,而在杂环化合物中引入多种不同的基团对分子进行修饰成为有机合成的重点方向。在杂环化合物骨架中引入联烯基团在发现新型生物活性分子以及合成复杂化合物等方面都具有重要的应用价值。传统引入联烯片段的方法主要基于各种金属试剂参与的SN2'反应,而近年来发展的铜催化的卡宾与炔烃的偶联反应则代表一种新的合成联烯的策略。尽管该领域已经取得了较大的发展,但合成联烯取代杂环化合物的报道仍然较少,目前仅限于联烯取代呋喃类化合物的合成。南京工业大学团队发展的联烯取代异吲唑的合成弥补了上述缺憾。该反应利用炔基偶氮苯类化合物环化原位产生异吲唑取代的卡宾中间体,随后在过渡金属催化剂的作用下与端位炔烃进行偶联得到相应的联烯。该方法具有很好的底物适用性,芳基、烷基以及硅基取代的炔烃均能得到相应的产物,同时在炔基偶氮苯中引入多种取代基也同样能够顺利得到目标产物。值得注意的是,该反应还可以由碘代偶氮苯通过Sonogashira偶联以及形成联烯的反应一锅进行,简化了反应的步骤。为了对反应机理进行更深入的研究,作者进行了一系列控制实验:在仅用钯作为催化剂时,体系中没有检测到联烯产物的形成,原料炔基偶氮苯可以高收率回收,证明金属钯并不能引发该反应进行;在仅加入一价铜盐时,反应能够进行,并以49%的收率分离得到3位联烯取代的异吲唑产物4a,同时也分离得到3位由环丙烯取代的异吲唑4a'。由此,作者推测环丙烯可能是得到联烯产物的中间体,因而进一步将环丙烯用标准反应条件进行处理并重排得到联烯产物。然而,实验证明环丙烯在标准条件下无法转化为联烯,因此排除了反应经历环丙烯中间体的可能性。基于以上结果,作者提出了如下反应机理:首先,炔基偶氮苯在铜催化剂的作用下环化得到异吲唑卡宾铜中间体A,随后经配体交换卡宾与金属钯配位得到钯卡宾配合物B,同时,一价铜和端位炔烃在碱的存在下生成炔基铜中间体,经转金属化作用形成炔基钯卡宾中间体D,该中间体再经炔基的迁移插入以及质子化得到联烯产物。值得注意的是,反应中钯、铜协同催化起着重要作用,两种催化剂缺一不可。为了证明该反应的实用性,作者对联烯取代的异吲唑进一步衍生化。在简单的加热条件下联烯4a即可进行电环化反应,得到具有多种生物活性的吲唑并喹啉衍生物5。该反应的成功实现不但拓展了由卡宾和端位炔烃制备联烯的应用,同时也为该策略的进一步发展提供了新的思路。这一成果近期发表在Chemical Communations 上。该论文作者为:Chuan Zhu, Chao Feng, Motoki Yamane原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Pd/Cu cooperative catalysis: an efficient synthesis of (3-isoindazolyl)allenes via cross-coupling of 2-alkynyl azobenzenes and terminal alkynesChem. Commun., 2017, 53, 2606-2609, DOI: 10.1039/C7CC00562H导师介绍冯超http://www.x-mol.com/university/faculty/26772

来源: X-MOL 2017-07-13

Garg课题组Nat. Chem.:芳炔环化策略,(–)-Tubingensin B首次全合成

结构复杂的吲哚生物碱一直以来都是全合成领域的明(è)星(mèng),不断“逼迫”化学家们绞尽脑汁地创造新的化学转化方法和合成策略。Tubingensin B这种吲哚双萜类化合物也是其中一员,该天然产物于1989年从塔宾曲霉(Aspergillus tubingensis)中分离而得,绝对构型于同年通过X射线单晶衍射确定。Tubingensin B是次级代谢产物,具有抗虫、抗癌及抗病毒活性,在农用化学品以及药物领域具有潜在的应用价值。图1. Tubingensin B和A结构。图片来源:Nat. Chem.Tubingensin B的结构看似简单,但两个相邻的C(sp2)-C(sp3)键以及与咔唑相连的两个季碳手性中心都是合成的难点,更为挑战的是与咔唑稠合的双环-[3.2.2]-壬烷和高度官能化的六元环部分。该天然产物共含有5个手性中心,其中3个是季碳中心,而且有2个季碳中心还相邻(图1a)。尽管已有两篇关于相关天然产物Tubingensin A的全合成报道,然而到目前为止Tubingensin B的全合成尚无报道,由此可见其合成的复杂性和难度。近期,来自美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)的化学家Neil K. Garg教授(点击查看介绍)及其团队在Nature Chemistry 发表论文,利用高活性的芳炔中间体构建复杂产物的策略对Tubingensin B进行了高效全合成。Neil Garg教授。图片来源:UCLA作者首先对Tubingensin B进行了逆合成分析,其中C22–C23键可通过自由基环化反应来构建,同时可组装得到双环-[3.2.2]-壬烷骨架和C23季碳中心。接下来是逆合成分析中的关键,中间体3可通过咔唑芳炔(中间体4)环化来实现。咔唑芳炔中间体4可通过烯醇硅醚中间体5的C20官能化来实现(芳炔形成和烯醇捕获)。中间体5可由两个相对简单的片段6和7来合成(图2)。图2. Tubingensin B的逆合成分析。图片来源:Nat. Chem.作者首先对偶联片段7和四取代烯烃13进行合成。中间体8(三步合成)首先在Pd(PPh3)4/CuI催化下进行Sonogashira偶联,以84%的产率得到中间体9,随后进行碳金属化/碘代反应,以71%的产率得到碘代醇10,最终碘代醇10再经过两步脱氧反应得到烯基碘中间体7。化合物11(四步合成)与9-BBN进行经典的硼氢化反应得到烷基硼试剂12,在Pd2(dba)3/AsPh3的催化体系下与中间体7进行Suzuki反应,以73%的产率得到中间体13。在合成中间体13的过程中有几点值得注意:(1)AsPh3配体对Suzuki反应至关重要;(2)芳基溴参与的偶联竞争反应没有发生;(3)DMIPS(二甲基异丙基硅醚)能很好地兼容偶联条件;(4)通过C(sp2)–C(sp3)键偶联来构建四取代烯烃并不常见(图3)。图3. 偶联片段7和四取代烯烃13的合成。图片来源:Nat. Chem.作者接下来进行了芳炔环化的研究。为了得到芳炔环化的原料,首先要经过三步反应在C20位置引入氧取代的两碳单元。中间体13通过两步Eschenmoser亚甲基化反应得到不饱和酮中间体14,与原位产生的有机铜试剂进行共轭加成反应,再使用TESCl对烯醇中间体进行捕获得到C20官能化的烯醇硅醚15。作者根据以往构建6,6-稠环的经验,认为中间体15在氨基钠/叔丁醇的作用下于室温条件可以形成烯醇,接着消除溴化氢,最后进行芳炔环化构建中环,然而在该条件下得到的主要产物却是[2+2]环化的产物16。作者并没有因此放弃,继续探索合成目标中间体的方法,最终发现在碱性条件下,温度提高到60 ℃时能以高非对映选择性和58%的产率构建七元环和含有相邻季碳手性中心的中间体17(图4)。图4. 关键的芳炔环化构建C20–C11键。图片来源:Nat. Chem.得到中间体17后,下一个目标是进行自由基环化和最终产物的合成。首先中间体17进行羰基还原后羟基进行硅烷保护得到中间体18,然而不幸的是中间体17还原时专一性地发生在17的α-面,作者在尝试筛选还原剂进行立体构型的反转时均以失败告终,因而C19的立体构型在合成后期还需要进一步纠正。随后中间体18经过脱MOM保护基和Appel反应得到中间体19。令人欣喜的是,中间体19在Bu3SnH/AIBN条件下顺利发生自由基环化反应,以89%的产率得到桥连的双环化合物中间体20。接下来他们需要对C19的构型进行纠正,中间体20经过简单的脱硅烷保护基/氧化/脱MOM保护基三步反应得到中间体21。当尝试还原中间体21时,尽管他们做出诸多努力,得到的却全是天然产物C19的异构体,尝试通过Mitsunobu反应反转C19的手性也没有成功。随后,作者尝试催化剂调控的策略,当使用(S )-Ru(OAc)2(BINAP)催化剂催化氢化时以定量的产率得到还原产物,尽管Tubingensin B和epi-Tubingensin B的比例为1:4,但该反应还是得到了天然产物Tubingensin B的第一个合成样品(图5)。图5. Tubingensin B的一代全合成。图片来源:Nat. Chem.Tubingensin B的顺利合成证实了逆合成分析中关键步骤的可靠性,作者随后尝试使全合成路线更加简洁线性。他们认为理想情况下最后合成阶段应该避免关于C19酮和将MOM保护的醇转化为自由基环化前体等繁琐的操作,在总结失败的原因后,作者成功实现了这一目标。中间体14在CuCN•2LiCl与TESCl的存在下与苯硒基甲基锂发生反应得到中间体22。在合成中间体23的过程中,作者尝试60 ℃加热条件来避免环丁醇形成时却发现苯硒基化合物的分解,作者随后在室温条件下进行反应,成功以47%的产率得到单一构型中间体23。为了切断C10-C19键,作者使用Murakami等人发展的Rh催化开环反应策略,以53%的产率顺利得到中间体24。中间体24再经过自由基环化和脱MOM保护基两步反应得到中间体21。作者对最后一步羰基还原反应进行了一系列催化剂筛选,最终(S )-Ru(OAc)2(DMSEGPHOS)催化体系能以接近1:1的比例得到Tubingensin B和epi-Tubingensin B(图6)。考虑到epi-Tubingensin B可通过简单的氧化得到中间体21以及合成方法的简洁性,该方法还是可以作为解决C19立体中心的可行方法。合成产物和天然产物的表征数据对比也证实了该全合成得以成功完成。图6. Tubingensin B的简洁全合成。图片来源:Nat. Chem.——总结——Neil Garg教授团队成功进行了(–)-Tubingensin B的全合成工作,芳炔环化是整个合成过程的关键步骤。作者对第一代合成路线进行了分析和改进,从而开发出更加简洁高效的线性合成方法。可以预见,这种芳炔环化策略有希望应用于构建多种复杂结构,例如相邻的季碳手性中心。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Total synthesis of (–)-tubingensin B enabled by the strategic use of an aryne cyclizationNature Chem., 2017, DOI: 10.1038/nchem.2801导师介绍Neil Garghttp://www.x-mol.com/university/faculty/835课题组主页http://www.chem.ucla.edu/dept/Faculty/garg/Garg_Group/Home.html

来源: X-MOL 2017-07-12

手性三芳基乙烷的精准模块化合成

1,1,2-手性三芳基乙烷是一类非常重要的化合物,广泛存在于药物及活性分子中(图1)。这类化合物的基本骨架由全碳组成,因结构的特殊性,合成这类化合物通常较为困难。目前主要的方法有三种:一是通过多步合成,操作繁琐又缺乏经济性;另两种步骤较为简洁的方法是通过1,1,2-三芳基烯烃的不对称氢化和手性β-芳基苄基硼酸酯化合物的立体专一性偶联来实现,但这两种方法均存在底物普适性差和对映选择性(或手性保持)欠佳等不足。因此,人们迫切需要发展一种合成这类重要手性化合物的高效方法。图1. 含手性三芳基乙烷骨架的药物及活性分子近日,中科院成都生物研究所的廖建研究员(点击查看介绍)研究团队利用铜/钯协同催化烯烃的不对称硼酸酯的芳基化反应,并通过串联Suzuki-Miyaura交叉偶联反应,实现了通过模块化的方式高效、精准地构建手性三芳基乙烷化合物的新方法。他们利用该课题组发展的独特手性亚砜膦(SOP)配体,实现了烯烃的催化不对称硼化反应(不对称双官能化),合成了结构多样的手性烷基硼化合物。该反应基于(SOP)Cu-Bpin物种对烯烃进行对映选择性1,2-加成,生成手性苄基铜关键中间体。他们以三正丁基甲氧基锡(n-Bu)3SnOMe捕获该中间体,得到手性双金属化合物(Chem. Eur. J., 2015, 21, 4918);他们还利用双金属协同催化策略,以烯丙基钯捕获该中间体,得到手性烯丙基硼化产物(J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 13760)。在该研究中,作者同样利用铜/钯协同催化的策略,以芳基钯捕获该中间体,实现了烯烃的不对称芳基-硼化,得到手性偕二芳基烷基硼。在此基础上,他们将手性偕二芳基烷基硼化合物与溴苯混合发生交叉偶联反应,高收率、高对映选择性地实现了手性1,1,2-三芳基乙烷的合成(图2)。图2. 课题组前期工作基础及本研究的设计策略首先,作者研究了铜/钯协同催化的苯乙烯不对称芳基-硼化反应,通过系统的条件优化,确定了铜催化剂为CuCl/SOP (10 mol %),钯催化剂为Pd(dppf)Cl2 (5 mol %),以KOH作为碱,2-甲基四氢呋喃作为溶剂,在0 ℃条件下反应36小时为最优条件。该催化体系表现出非常好的底物普适性和官能团兼容性,苯乙烯、萘乙烯、芳香杂环烯烃、芳基碘、烯基碘以及含卤素、腈基等官能团的底物都能得到优秀的收率和对映选择性;值得一提的是,易于毒化金属催化剂的吡啶类底物,通过调整烯烃和碘取代吡啶的摩尔比例,可高收率、高对映选择性地获得吡啶基取代的偕二芳基骨架(图3)。图3. 铜/钯协同催化烯烃的不对称芳基-硼化的实例为了实现手性1,1,2-三芳基乙烷的合成,作者先研究了手性纯的偕二芳基烷基硼酸酯化合物与芳基卤代物(溴苯)的交叉偶联反应,发现以10 mol %的rac-BINAP-Pd(OAc)2为催化剂,可实现立体专一性完全保持的交叉偶联反应,收率高达95%(图4)。图4. 立体专一性交叉偶联为了进一步简化操作和提高手性1,1,2-三芳基乙烷的合成效率,作者尝试将不对称芳基-硼化和交叉偶联串联起来,不考虑分离纯化,只需对产物进行简单的硅藻土过滤,然后进行偶联反应后续操作。研究发现,这种简化的操作流程非常有效,高收率、高对映选择性(两步,高达91%收率和97% ee)地获得一系列手性三芳基乙烷(图5)。图5. “两步串联,一次纯化”的实例有趣的是,如将苯乙烯、碘苯和溴苯分别看成独立的芳香环砌块,利用作者开发的催化体系通过芳香环砌块的组合,可实现模块化、精准地合成手性三芳基乙烷的六种异构体(对映异构体和区域异构体)(图6)。图6. 手性1,1,2-三芳基乙烷的六种异构体此外,他们还展示了该方法的实用性:利用该方法,他们高效地合成了抗II型糖尿病药物活性分子和磷酸酯酶抑制剂CDP840(图7)。该论文发表在ACS Catalysis 上,第一作者是四川大学的博士生陈斌。图7. 含手性三芳基乙烷骨架活性分子的合成应用该论文作者为:Bin Chen, Peng Cao, Xuemei Yin, Yang Liao, Liyin Jiang, Jialin Ye, Min Wang, Jian Liao原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Modular Synthesis of Enantioenriched 1,1,2-Triarylethanes by an Enantioselective Arylboration and Cross-Coupling SequenceACS. Catal., 2017, 7, 2425, DOI: 10.1021/acscatal.7b00300导师介绍廖建http://www.x-mol.com/university/faculty/22093

来源: X-MOL 2017-07-12

Chemical Reviews:有机分子催化在惰性C-H键官能化反应中的应用

作为有机合成方法学中最为基础的反应类型之一,C-H键的官能化反应近些年受到了广泛的关注,其中惰性C-H键的直接官能化更是其中的焦点领域。最近,中国科学院化学研究所的罗三中教授(点击查看介绍)应邀在美国化学会Chemical Reviews 杂志发表了题为Organocatalysis in Inert C−H Bond Functionalization的综述论文。近年来有机分子催化处于快速发展的趋势,已经和金属催化、酶催化并列成为化学催化中的三大领域。然而,基于经典过渡金属催化的偶联反应,C-H键官能化反应近些年的发展大部分仍然集中于金属催化领域,在有机催化领域的发展比较分散,相应全面总结这一方向的综述文章也并未出现。结合研究团队在有机分子催化以及C-H键官能化反应中的成果,该论文全面系统地总结了现有的所有有机分子催化的惰性C-H键官能化反应,并按照化学键的类型对其进行了分类与归纳。同时,文中首次总结了有机分子催化的C-H键官能化中四种主要的反应模式,即协同催化、接力催化、电子/氢原子转移催化以及金属有机协同催化,并分别进行了分析。作为在相关领域首篇全面系统的论述,该论文深入讨论了这一研究领域存在的关键问题,并对将来的发展趋势和前景进行了展望,预计将对相关领域的发展起到积极的促进作用。以上工作得到国家自然科学基金、科技部“973计划”以及中国科学院的支持。该论文作者为:Yan Qin, Lihui Zhu and Sanzhong Luo原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Organocatalysis in Inert C−H Bond FunctionalizationChem. Rev., 2017, DOI: 10.1021/acs.chemrev.6b00657导师介绍罗三中http://www.x-mol.com/university/faculty/15535 课题组主页http://luosz.iccas.ac.cn/

来源: X-MOL 2017-07-11
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