RSC主编推荐:有机领域精彩文章快览(免费阅读原文)

英国皇家化学会(RSC)是一个拥有超过175年历史的面向全球化学家的非营利会员制机构,旗下拥有43种期刊,其中很多在化学领域有很高影响力。为了进一步帮助广大读者追踪科技前沿热点,X-MOL团队与英国皇家化学会合作,推出英国皇家化学会期刊主编推荐的精彩文章快览,本期文章属“有机领域”,英文点评来自英国皇家化学会期刊的主编。如果大家对我们的解读有更多的补充和点评,欢迎在文末写评论发表您的高见!Chemical Science (IF: 8.668) 1. Total synthesis of the reported structure of ceanothine D via a novel macrocyclization strategyChem. Sci., 2018, Advance ArticleDOI: 10.1039/C8SC00234GScientists in the US have reported the total synthesis of ceanothine D, a cyclopeptide alkaloid. This was achieved with a novel macrocyclization method in eight steps from a known intermediate in overall 8.4% yield. Highlights of the synthesis include formation of the unique chiral tertiary alkyl-aryl ether bond with complete regio- and stereo-control in the presence of a sensitive Z-enamide moiety to access the strained para-cyclophane present in its structure. This work may be useful in the generation of other structurally similar cyclopeptide alkaloids.美国的研究者报道了环肽类生物碱ceanothine D的全合成,该天然产物基于新颖的大环化法,从已知的中间体出发,以八步8.4%的总产率完成分子的构建。合成中的亮点包括在敏感Z 型烯酰胺单元存在的情况下高区域及立体选择性地形成独特手性的叔烷基-芳基醚键,得到含张力的对环芳烷结构。该工作对合成其他类似结构的环肽类生物碱具有重要的指导意义。Open Access(可免费阅读原文)扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文2. Diastereo- and enantioselective additions of α-nitro esters to imines for anti-α,β-diamino acid synthesis with α-alkyl-substitutionChem. Sci., 2018, Advance ArticleDOI: 10.1039/C7SC05176JUS researchers have discovered that a C2-symmetric bis(amidine) [BAM] catalyst promotes an anti-selective addition of α-substituted α-nitro esters to imines, providing α -substituted α,β-diamino ester products with high diastereo- and enantioselectivity. When compared to the function of a BAM catalyst reported previously, the pair offer a rare example of diastereodivergence using a bifunctional Brønsted acid–base organocatalyst.美国的研究者发现,C2-对称的双脒(BAM)类催化剂可以促进α-取代的α-硝基酯对亚胺的反式选择性加成反应,高非对映选择性和对映选择性地得到α-取代的α,β-二氨基酯产物。与以往报道BAM催化剂的性能相比,该工作借助双功能的Brønsted酸-碱有机分子催化剂提供了非对映发散的一个罕见实例。Open Access(可免费阅读原文)扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文Organic Chemistry Frontiers (IF: 4.955)1. Recent synthetic studies towards natural products via [5 + 2] cycloaddition reactionsOrg. Chem. Front., 2018, Advance Article DOI: 10.1039/C7QO01123G[5+2] Cycloaddition reactions have attracted increasing attention from the chemistry community owing to their utility in the field of natural product synthesis. Recently, a number of natural products with complex skeletons have been obtained with the use of [5+2] cycloaddition reactions. The effectiveness of these transformations can be attributed to the constant development of new methodologies and their ingenious applications in synthetic design. [5+2] Cycloaddition reactions are frequently followed by other operations, such as cyclocondensation and rearrangement reactions. A newly developed type II intramolecular [5+2] cycloaddition offers efficient and straightforward synthesis of many highly functionalized and synthetically challenging bridged cycloheptane bicyclic skeletons. This progress has expanded the scope of target synthetic structures achievable by [5+2] cycloadditions and enhanced the usefulness of these reactions in natural product synthesis. In this review, the authors provide a summary of recent progress regarding synthetic studies towards natural products via [5+2] cycloaddition reactions.[5+2]环加成反应在天然产物合成中具有重要的应用,得到化学界越来越多的关注。近年来,人们利用[5+2]环加成反应获得了许多具有复杂骨架的天然产物。这些有效的转化与新方法的不断发展及其在合成设计中的巧妙应用息息相关。[5+2]环加成反应经常伴随着其他副反应,如环化缩合和重排反应。近期新报道的一种II型分子内[5+2]环加成反应,高效直接地合成了许多高度官能化以及合成上具有挑战性的桥连环庚烷双环骨架。该进展扩展了[5+2]环加成反应合成目标结构的适用范围,并提高了该类反应在天然产物合成中的实用性。在这篇综述中,作者总结了通过[5+2]环加成反应进行天然产物合成研究的最新进展。限时免费阅读原文,登陆后可下载扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文2. Racemic trinorsesquiterpenoids from the Beihai sponge Spongia officinalis: structure and biomimetic total synthesisOrg. Chem. Front., 2018, Advance Article DOI: 10.1039/C7QO01091ETwo rare new furan butanolides, namely sponalisolides A (1) and B (2), characterized by an unprecedented furan-bearing trinorsesquiterpene alkyl chain connecting either a butanolide (1) or an N-acyl homoserine lactone moiety (2), were isolated in racemic forms from the Beihai sponge Spongia officinalis, and were further separated, by chiral-phase HPLC, to their corresponding enantiomers 1a/1b and 2a/2b, respectively. The structures, including the absolute stereochemistry, of the two pairs of enantiomeric compounds, were unambiguously established by extensive spectroscopic analysis and biomimetic total synthesis, involving a key Johnson-Claisen rearrangement and a lactone cyclization after epoxidation or dihydroxylation. All the new compounds exhibited the Pseudomonas aeruginosa quorum sensing inhibitory activity.两种罕见的新型呋喃丁内酯——sponalisolides A(1)和B(2),具有新颖的呋喃修饰的三降倍半萜烷基链,分别连有丁内酯(1)及N-酰基高丝氨酸内酯(2)基团,以外消旋体的形式从北海海绵Spongia officinalis 中分离得到,并通过手性HPLC拆分进一步分别得到相应的对映异构体1a/1b和2a/2b。两组对映异构化合物的结构(包括绝对立体化学)通过多种光谱分析和仿生全合成得以确认,后者涉及关键的Johnson-Claisen重排反应和环氧化或双羟基化后的内酯环化。所有新化合物均表现出对绿脓杆菌群体感应的抑制活性。限时免费阅读原文,登陆后可下载扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文

来源: X-MOL 2018-02-22

光诱导无金属催化、无氧化还原剂参与的三氟甲基化和烷基化反应

Minisci反应是芳香烃或杂芳香烃烷基化非常重要的方法,克服了Friedel-Crafts烷基化只能用于富电子芳香烃烷基化的缺点。用于Minisci反应的烷基自由基主要通过脂肪酸的脱羧反应生成。目前烷基自由基的生成主要有两种途径:氧化法和还原法。氧化法生成自由基除了通过脂肪酸脱羧外,还可以通过亚磺酸盐、硼酸酯的氧化,甚至通过C-H键的活化来实现。另外,还原法生成自由基主要由卤代烃、磺酰卤或者烯烃参与反应生成。然而,以上方法都涉及使用较强的氧化还原试剂,并且氧化还原试剂通常要大大过量(3倍以上),不仅限制了底物的适用范围和反应的化学选择性,还产生大量环境不友好的副产物。近日,加拿大麦吉尔大学的李朝军教授(点击查看介绍)团队设计了一类在光诱导条件下产生烷基自由基的化合物,在无氧化还原剂的参与下可实现芳香烃或杂芳香烃的三氟甲基化和烷基化。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上,文章的共同第一作者为刘鹏教授和刘文博博士。表1. 烷基自由基的生成方法实验设计:尽管卤代烃可以在光诱导下均裂生成烷基自由基,但是并不能用于Minisci反应,主要由于:(1)除了烷基自由基外,还有卤素自由基生成;(2)卤素自由基的活性比烷基自由基强,从而生成大量副产物。因此,光诱导下均裂生成的烷基自由基必需满足以下条件:(1)伴生的自由基活性必须比目标烷基自由基的活性低;(2)伴生的自由基可以通过电子和位阻效应来调控活性。尽管Norrish type I反应只能用于分子内的反应,受此启发,作者利用一种惰性的取代基来解决反应活性的问题。表2. 实验的设计三氟甲基在医药和材料领域具有非常重要的应用。作者首先合成了一系列的三氟甲基化试剂,通过条件筛选,发现化合物14可以在光诱导下产生三氟甲基自由基,三氟甲基化产物的产率可以达到96%。图1. 三氟甲基化试剂的筛选在最优条件下,作者以化合物14作为三氟甲基化试剂,对底物的适用范围进行了考察。他们发现含有不同取代基(甲氧基、酯基、羰基、酚羟基等)的富电子芳香烃都能以高产率得到三氟甲基化的产物。除了富电子芳香烃外,杂芳香烃如吡咯、吲哚、咖啡因、咪唑、黄酮、核苷、氨基酸甚至多肽都能以优秀的产率得到三氟甲基化的产物。由于化合物14的紫外-可见光吸收波长与家用节能灯的波长存在部分重叠。作者还尝试使用家用节能灯作为光源,富电子芳香烃和杂芳香烃可以中等的产率得到三氟甲基化的产物。图2. 三氟甲基化的底物扩展随后,作者还将此类试剂拓展到烷基化反应,以异丙基化试剂进行了条件筛选,在最优条件下对底物的适用范围进行了考察。他们发现不同取代基修饰的喹啉能以高产率得到异丙基化的产物,其他杂环化合物如吡啶、苯并噻唑、吖啶、菲啶、咖啡因、嘌呤等能以高产率得到异丙基化的产物。除了异丙基外,其他一级、二级、三级烷基化试剂在光诱导下也可以高产率得到相应的烷基化产物。图3. 异丙基化底物的拓展图4. 烷基化底物的拓展总结尽管Norrish type I反应已经发展了80多年,但该反应只适用于分子内反应。该文章表明,此类反应可以通过电子和位阻效应来调控不同自由基的活性,由此拓展了该类反应的适用范围,并可通过单电子转移的过程避免使用氧化还原试剂。另外,三氟甲基化反应可以在室温下以家用节能灯作为光源诱导进行。当然,该方法还存在改进的空间,尤其是烷基化反应只能使用紫外灯作为光源。延续这一思路,后续工作正在探索之中,相关结果会适时报道。该论文作者为:Peng Liu, Wenbo Liu and Chao-Jun Li原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Catalyst-Free and Redox-Neutral Innate Trifluoromethylation and Alkylation of Aromatics Enabled by LightJ. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 14315, DOI: 10.1021/jacs.7b08685导师介绍李朝军http://www.x-mol.com/university/faculty/4614

来源: X-MOL 2018-02-22

利用[2+2]环加成与自由基1,4-加成反应合成环丁烯并[α]萘-4-酚衍生物

自由基转化是当代有机合成化学领域最为活跃的研究热点之一。利用自由基转化反应可完成其他方法难以实现的分子骨架的构筑,如含有季碳中心结构单元等骨架。然而,由于自由基反应活性高、存在时间短,极易与不饱和烃发生加成反应。因此,对自由基引发的环化-加成反应的研究几乎是空白。为了解决这一问题,江苏师范大学化学与材料科学学院屠树江&姜波研究团队与南京大学化学与生物医学科学研究所李桂根教授合作,从反应原料结构入手精心设计,合成了苯连接的联烯-炔类化合物,将其与芳基重氮四氟硼酸盐和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-双(二氧化硫)加成物(DABSO)进行多组分一锅法反应,高非对映选择性地合成了一类新型的稠合环丁烯并[α]萘-4-酚衍生物,产率优异。该反应在温和的条件下经历[2 + 2]环加成、SO2插入、1,4-加成、重氮化及互变异构等历程,为构建环丁烯并[α]萘-4-酚骨架提供了一类简单高效的合成途径。此研究成果的顺利完成标志了该团队开创了一类新型自由基反应模式即环化-加成反应模式,为后续发展新型的自由基转化提供了新的设计思路。Scheme 1作者先通过条件筛选得到了最优的反应条件,并在优化条件下考察不同β-联烯炔底物的普适性。不同取代基修饰的β-联烯炔与芳基重氮四氟硼酸盐和DABSO进行多组分一锅法反应,实现[2+2]环加成后与自由基加成,高效合成了相应的环丁烯并[α]萘-4-酚化合物。Scheme 2接着作者考察不同取代基修饰的β-联烯炔酯与芳基重氮四氟硼酸盐和DABSO进行多组分一锅法反应。与β-联烯炔不同的是,该反应不仅有较高的产率,并且表现出优异的非对映选择性,多数产物的dr值> 99:1。Scheme 3为了探究反应机理,作者设计了一系列的控制实验。首先向体系中加入适量自由基捕获剂TEMPO,并没有目标产物生成。利用LC-MS跟踪磺酰化反应进程时检测到了TEMPO与PMP的加成物,表明反应机理涉及芳基自由基的原位生成(Scheme 4a)。为了进一步探索磺酰基来源,作者在未加联烯-炔原料的条件下加入1,1-二苯乙烯得到了烯烃磺酰化产物,表明芳磺酰基自由基来源于DABSO与芳基重氮盐的组合,且由苯基自由基与SO2加成而生(Scheme 4b)。此外,利用LC-MS检测该反应体系时发现芳基磺酰氟11,表明此产物是由芳磺酰基自由基被氧化后再与氟离子结合而成(Scheme 4c)。由于反应过程产生了具有氧化性的偶氮自由基正离子,因此需要相对应量的还原剂促使其转化为最终的偶氮衍生物。基于上述分析,我们认为该反应体系中会产生硫酰氟,由于其为气体,不方便检测。因此我们考虑向该体系中加入溴化钾(KBr)和碘化钾进行捕捉还原产物。相对应的硫酰溴和硫酰碘分别被LC-MS检测到(Schemes 4d and 4e)。最后用1H NMR成功检测到[2+2]环加成后的活性中间体,从而证实了反应过程先发生[2+2]环加成,再发生自由基1,4-加成。Scheme 4基于以上验证实验和文献报道,作者提出了该反应可能的机理。首先,芳基重氮盐与DABSO发生单电子转移产生芳基自由基和自由基阳离子A并释放出SO2,芳基自由基与SO2发生加成产生芳基磺酰基自由基,然后被[2+2]环加产物B捕获,形成中间体C。随后中间体C与芳基重氮正离子经历加成得到偶氮自由基阳离子D,再与芳基磺酰基自由基和过量的DABSO发生还原淬灭转化为中间体E,且提供副产物芳基磺酰氟和硫酰氟。最终,中间体E经历互变异构生成最终产物4和6。Scheme 5该研究团队首次报道了一类新型的自由基反应模式即环化-加成反应模式,高效合成了环丁烯并[α]萘-4-酚衍生物。此方法能兼容多种官能团,且选择性高。值得一提的是,芳基重氮盐在反应过程中扮演了双重角色,既作为反应的诱导剂又作为反应的终结者。未来作者还将继续探索此自由基反应策略,与不同自由基受体进行反应,进一步丰富自由基环化-加成反应类型,为设计多种不同的环丁烯并[α]萘-4-酚衍生物提供了便捷的途径。这一成果近期发表在Angew. Chem., Int. Ed. 上, 并入选VIP及外封面文章,由硕士研究生生刘峰和王佳胤共同完成。该论文作者为:Feng Liu,1Jia-Yin Wang,1 Peng Zhou, Guigen Li,* Wen-Juan Hao, Shu-Jiang Tu,* Bo Jiang*原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Merging [2 + 2] cycloaddition with radical 1,4-addition: Metal-free access to functionalized cyclobuta[α]naphthalen-4-olsAngew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 15570-15574, DOI: 10.1002/anie.201707615导师介绍屠树江http://www.x-mol.com/university/faculty/11152课题组网页http://tjchemgroup.jsnu.edu.cn/姜波http://www.x-mol.com/university/faculty/11174李桂根 http://www.x-mol.com/university/faculty/11526

来源: X-MOL 2018-02-21

美女化学家Reisman组JACS:截短侧耳素(+)-Pleuromutilin的全合成

截短侧耳素(+)-Pleuromutilin (1)是一种二萜类天然产物,1951年首次从真菌Clitopilus passeckerianus 中分离得到。(+)-Pleuromutilin可与细菌核糖体的肽基转移酶中心结合,抑制蛋白质的合成。其中1的C14位的酯修饰后可用作有效的抗生素,如雷帕霉素(retapamulin)就是FDA批准的局部给药抗生素。近年来,12-epi-mutilin的衍生物已被开发为广谱的抗生素,对革兰氏阴性病原体具有明显的抑制功效。鉴于该类化合物显著的抗菌特性,针对截短侧耳素和12-epi-pleuromutilin的全合成工作已报道了四例。最近,美国加州理工学院化学系的Sarah Reisman(“人漂亮,化学更漂亮”)教授团队在J. Am. Chem. Soc.上又发表了一篇复杂天然产物全合成的文章,作者以18步实现了抗生素截短侧耳素(+)-pleuromutilin的全合成。其关键步骤包括SmI2介导的环化反应高立体选择性地构建八元环结构、跨环的[1,5]-氢迁移反应构建C10立体中心。这种合成策略同时也用来合成C12位差向异构的(+)-12-epi-pleuromutilin,反应中所使用的化学反应还能用于制备其他木替灵类抗生素(mutilin antibiotics)。图1. 截短侧耳素(+)-Pleuromutilin (1)的分子结构及逆合成分析。图片来源:J. Am. Chem. Soc.作者在设计目标分子1的合成方案时,提出了一种模块化的方法,通过两步顺序的C-C键形成反应将双官能化的氢化茚满片段环化形成八元环结构,即C5-C14和C11-C12键,两根化学键都具有邻近的立体中心,确定为断键位点。其逆合成分析如图1所示,目标分子可逆推至化合物2,2由醛类化合物3发生SmI2介导的羰基自由基环化反应得到,3又可以通过烯酮4合成,4由烯醛化合物5发生巴豆基化反应得到,5进一步逆推至简单的环己烯酮7。虽然此前Procter等人也使用了SmI2介导的环化反应策略,但该工作的特点在于,反应通过羰基自由基环化反应构建八元环,产物中C3位和C15位的氧化态无需进一步调整,由此简化了合成过程。作者从手性的环己烯酮化合物7出发,有机铜锂试剂对7进行1,4-加成后再发生Saegusa氧化得到环己烯酮9,再次发生烯基铜试剂的1,4-加成得到环己酮化合物10,并引入C9位的手性中心,d.r.值为4.8:1。作者尝试了酸性条件下分子内的缩合环化,但却得到了Prins环化的产物,于是化合物10在三氯异氰尿酸(TCCA)存在的条件下先对烯丙位进行氯代,接着在盐酸条件下消除缩醛保护并缩合环化得到中间体11,甲基格氏试剂对酮羰基亲核加成,接着发生PCC氧化重排得到化合物12,12再原位将氯化物转化为碘化物,并发生Kornblum氧化得到醛类中间体5,接着发生巴豆基化反应得到13a和13b一对非对映异构体,柱层析分离得到目标异构体13a,MOM保护基修饰13a的二级羟基,并在甲酸条件下消除三苯甲基醚保护基。随后他们利用Stahl发展的方法进一步设计氧化过程得到醛类化合物14,为下一步环化做好准备。图2. 醛类化合物14的合成。图片来源:J. Am. Chem. Soc.14再在SmI2存在的条件下经SmIII-烯醇中间体15形成稠合三环中间体17,产率和选择性都非常优秀,他们还进一步通过X射线单晶衍射分析确定了其结构和立体化学。17发生互变异构转化为相应的烯醇硅醚,然后发生关键的跨环[1,5]-氢迁移得到酮类化合物19。值得一提的是,受底物构象的影响,这一步骤可以顺利地得到单一的异构体,19在锂/液氨的条件下还原酮羰基得到羟基中间体20,20再与三氟乙酰基修饰的乙醇酸发生酯化反应,在C14位引入酯基,再消除三氟乙酰基保护基,在稀盐酸的加热条件下消除MOM保护基便得到目标天然产物截短侧耳素(+)-Pleuromutilin(1)。图3. 目标天然产物截短侧耳素(+)-Pleuromutilin(1)的全合成。图片来源:J. Am. Chem. Soc.为了研究关键的跨环[1,5]-氢迁移反应,作者提出了图4所示的反应过渡态,氢经六元环椅式过渡态迁移,这样就可以保证以专一的立体构型得到目标产物21。作者将C14位的氢换成氘,也能以同样的转化方式得到C10位氘代的产物21,且氘转移率大于98%。如果将C14位的羟基进行保护基修饰,跨环[1,5]-氢迁移则不能发生。图4. 跨环[1,5]-氢迁移的机理研究。图片来源:J. Am. Chem. Soc.在对化合物5进行巴豆基化时,如果选用具有反式双键构型的E-6,反应最终得到C12位的差向异构体13c,13c经同样的保护基策略和氧化过程得到C12位差向异构的化合物14,再在SmI2介导的条件下得到C12位差向异构的化合物17,后续经过4步转化得到12-epi-pleuromutilin。而对于C11位和C12位都存在差向异构的化合物22,SmI2介导的条件下先形成自由基23,接着形成环丙基氧自由基24,开环得到桥头碳自由基25,25发生单电子转移形成C=C双键得到产物26。由此可以发现,C11位和C12位的立体构型对于SmI2介导的环化过程具有非常重要的影响。图5. (+)-12-epi-pleuromutilin的全合成及化合物22参与的环化反应。图片来源:J. Am. Chem. Soc.——总结——Sarah Reisman教授分别以18步线性合成反应实现了抗生素截短侧耳素(+)-pleuromutilin和C12位差向异构的(+)-12-epi-pleuromutilin的全合成。其关键步骤包括SmI2介导的高立体选择性环化反应构建八元环结构、立体专一的跨环[1,5]-氢迁移反应构建C10立体中心。作者推测这种模块化的合成策略也可以用于合成其他木替灵类抗生素。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Total Synthesis of (+)-PleuromutilinJ. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 1267, DOI: 10.1021/jacs.7b13260导师介绍Sarah Reismanhttp://www.x-mol.com/university/faculty/466

来源: X-MOL 2018-02-20

路易斯酸催化芳基炔烃和丙烯酸酯的选择性[2+2]-环加成和去芳构化串联反应

注:文末有本文科研思路分析由价廉易得的化学原料,在温和的反应条件下,选择性的构建具有较大张力的小环体系或者高度官能化的多环体系一直是有机合成研究者的目标。含有芳香基和酯基的四元环衍生物和高度官能化的十氢化萘衍生物是其中的典型代表(图1)。四元环是天然产物中比较常见的结构,较大的环张力使得其可以很容易的转化为其他的有机合成中间体,然而同样的原因也使得其制备相对比较困难。很多天然产物中含有十氢化萘骨架结构,这类结构的构建通常是通过分子内或分子间的Diels-Alder反应实现的。但是相应的反应原料常常需要通过多步反应才能获得,而且该反应的立体选择性也很难控制。图1. 含有高度官能化十氢化萘和四元环骨架的天然产物近日,南京工业大学先进化学制造研究院(IAS)的罗德平教授(点击查看介绍)和沈志良教授(点击查看介绍)团队报道了由常见的化学原料芳基炔烃和丙烯酸酯反应选择性合成环丁烯衍生物和高度官能化的十氢化萘衍生物的方法(图2)。在由三价铟和三甲基溴硅烷(TMSBr)原位生成的“组合路易斯”催化下,芳炔可以和丙烯酸酯通过分子间的[2+2]-环加成反应生成环丁烯衍生物,同时该产物可以很方便的转化为天然产物中常见的带有苯基和酯基取代基的环丁烷衍生物。此外,在水存在的条件下,相同的组合路易斯催化剂可以催化苯乙炔和丙烯酸酯发生串联的去芳构化反应生成多取代的十氢化萘衍生物。图2. 组合路易斯酸催化的选择性[2+2]-环加成和去芳香化串联反应罗德平教授和沈志良教授团队长期致力于研究和发展铟化学相关的有机合成方法学,并将其运用于天然产物和具有生物活性化合物的合成。研究发现由三价铟和三甲基溴硅烷组成的“组合路易斯酸”可以有效地促进芳基炔烃和丙烯酸酯衍生物之间的[2+2]-环加成反应得到相应的环丁烯产物。有趣的是,单独使用三价铟或三甲基溴硅烷作为反应催化剂时,完全没有目标产物生成。通过一系列的反应条件优化发现,使用In(tfacac)3和三甲基溴硅烷作为催化剂可以获得最好的反应产率。运用此组合催化剂可以方便的制备得到一系列带有不同取代基的环丁烯衍生物。该环丁烯产物是很有用的有机合成中间体,例如在酸或者氧气的条件下,其可以发生选择性开环反应生成具有合成价值的1,4或1,5-二羰基化合物。 此外在氢气和钯/碳的作用下,环丁烯产物可以高对映选择性的还原为环丁烷。通过香港城市大学的Hajime Hirao教授和Kazuki Doitomi博士对上述[2+2]-环加成反应的实验和理论计算研究发现:铟催化剂和三甲基溴硅烷可以形成一种新的路易斯酸——组合路易斯酸,其酸性明显比单一的铟催化剂或三甲基溴硅烷强。该组合路易斯酸可以更好的活化丙烯酸酯,从而促进[2+2]-环加成反应的进行。图3. 组合路易斯酸催化的芳烃和丙烯酸酯间的[2+2]-环加成反应当使用的反应底物芳基乙炔的苯环4位有取代基时,在水存在的条件下,研究人员发现此时的主要产物是两种十氢化萘衍生物:前者带有苯乙烯取代基(a),而后者具有桥环结构(b)(图4)。通过理论计算和一系列的机理实验研究表明,这两种产物中的十氢化萘环系均由原位生成的溴代苯乙烯(int-1)和丙烯酸酯之间的Diels-Alder 反应获得。在此反应过程中,苯环的芳香性被完全破坏从而得到十氢化萘中间体(int-2)。当具有很高反应活性的int-2和另一分子的芳基乙炔发生串联反应会生成产物a;而如果该中间体和另一分子的丙烯酸酯反应则得到产物b。值得注意的是,由于破坏苯环的芳香性需要较高的能量,通常此类的去芳构化Diels-Alder反应需要较高的反应温度或者使用十分活泼的烯烃。而本反应在室温下即可顺利进行,而且反应原料也是活性相对较低的丙烯酸酯。此外,本反应具有很好的立体选择性,尽管产物中有多个新生成的手性中心,但是最终得到的都是单一的非对映异构体产物。 图4. 组合路易斯酸催化的芳烃和丙烯酸酯的去芳香化串联反应及机理综上所述,罗德平教授和沈志良教授团队报道了组合路易斯酸催化的芳炔和丙烯酸酯类化合物反应选择性合成环丁烯衍生物和高度官能化的十氢化萘衍生物的方法,并且通过实验和理论计算对反应机理进行了详细的研究。该团队还在继续发展此类组合路易斯酸催化的相关有机合成方法学,并将继续报道相应的研究进展。 这一研究成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上,文章的第一作者为沈亮博士。该论文作者为:Liang Shen, Kai Zhao, Kazuki Doitomi, Rakesh Ganguly, Yong-Xin Li, Zhi-Liang Shen,* Hajime Hirao, and Teck-Peng Loh*原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Lewis Acid-catalyzed Selective [2+2]-Cycloaddition and Dearomatizing Cascade Reaction of Aryl Alkynes with AcrylatesJ. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 13570-13578, DOI: 10.1021/jacs.7b07997导师介绍罗德平http://www.x-mol.com/university/faculty/48473 沈志良http://www.x-mol.com/university/faculty/48474 科研思路分析Q:这项研究的最初目的是什么?或者说想法是怎么产生的?A: 如上文中所述,我们研究团队的一个重要研究方向是发展铟催化的新颖的有机合成方法学,并将其运用在天然产物和具有生物活性的小分子的合成中。带有芳香基团和酯基取代的环丁烷是天然产物中常见的骨架,路易斯酸催化芳基炔烃和丙烯酸酯之间的[2+2]-环加成反应是很容易的想到的直接的合成此类结构的方法。但是通过文献调查,我们发现基本上没有此类反应的报道,说明该反应可能需要活性比较特殊的路易斯酸催化剂。在之前我们课题组关于铟化学的研究中,我们已经观察到铟试剂和三甲基溴硅烷的联合使用可以大大的增强铟试剂的酸性。因此,我们就尝试用组合路易斯酸来催化[2+2]-环加成,如我们所愿,我们最终顺利的得到了预期的产物。Q:在研究中过程中遇到的最大挑战在哪里?A:本项研究中有两个比较大的挑战。首先是环丁烯产物的纯化和保存。环丁烯由于其较大的环张力导致其不稳定,因此很容易在分离纯化的过程中分解,从而导致反应的分离产率不高。最后我们通过不断的尝试发现光照和氧气是该类化合物分解的主要原因,需要通过比较快速的柱层析方法分离,将其溶解在没有氧气的二氯甲烷中,避光低温可以较长时间的储存。 另一个比较大的挑战是关于串联去芳香化反应的机理研究。我们查找文献推测了数条可能的反应机理,最后通过一系列的机理研究实验和计算化学的研究将其一一排除,最终得到了文中我们认为最合理的反应机理。Q:本项研究成果最有可能的重要应用有哪些?哪些领域的企业或研究机构最有可能从本项成果中获得帮助?A:首先我们发展的[2+2]-环加成反应可以提供一种方便快捷的合成带有苯基和酯基取代的环丁烷或环丁烯类化合物的方法。如上文中所述,很多具有生物活性的天然产物和药物分子都具有该类型的结构。此外,串联的去芳构化反应可以一步合成复杂的多环体系,也可以为活性化合物的筛选提供更多的选择。因此,我们的工作有可能应用于药物研发中。

来源: X-MOL 2018-02-20

从炔丙醇到四取代轴手性联烯

轴手性联烯是一类优势骨架,存在于诸多的天然产物、药物分子以及先进功能材料分子结构中,也是有机合成中非常实用的合成前体、配体以及催化剂。因此,发展高效构建手性联烯尤其是多取代手性联烯化合物的合成方法长期以来一直是有机合成领域的研究热点。最近,香港科技大学的孙建伟(点击查看介绍)团队与林振阳(点击查看介绍)团队合作,首次利用简单易得的炔丙醇作为底物,在手性Brønsted酸(HB*)催化下与1,3-二羰基化合物、硫代乙酸类亲核试剂发生反应构建四取代轴手性联烯,高收率、高非映选择性及高对映选择性地合成了目标分子。该方法可以同时构建具有挑战性的轴手性及季碳连续手性中心,反应条件温和,操作简单,无需严格无水无氧处理,水作为唯一副产物。特别地是,先前的方法主要集中于二取代和三取代轴手性联烯的合成上,而关于四取代以及杂原子取代轴手性联烯的合成鲜有报道。以往报道的合成手性联烯化合物的方法主要包括:1)手性拆分消旋联烯化合物;2)手性转移光学纯炔丙醇及其衍生物;3)过渡金属催化构建手性联烯。近三十年以来,为了避免繁琐的拆分过程以及预先制备手性原料,过渡金属(Pd, Rh, Cu等)催化构建手性联烯的方法得到了很好的发展。相比之下,通过有机分子催化对映选择性合成轴手性联烯的研究却非常有限,反应模式也相对单一,绝大多数反应依赖于不饱和烃的去质子化及质子化过程实现轴手性构建。考虑到炔丙醇本身是一类高效的合成子,作者基于手性阴阳离子对的概念,巧妙地利用炔丙醇在酸性条件下脱水的实验过程,引入手性阴离子,从而实现对亲核试剂进攻的选择性调控,构建轴手性。经过大量的实验探索,作者最终发现在具有较强酸性的手性Brønsted酸A1和B1催化下,可以分别高效地实现手性联烯C−C和C−S键的形成。随后他们对底物适用性进行了研究,证明了该反应具有良好的底物普适性。同时,他们对底物进行了一系列转化,成功拓展了四取代轴手性联烯的合成应用。最后,作者进行了一系列的控制实验与机理研究。对于带有酚基的炔丙醇底物,共轭炔基醌酮化合物(QM)能够被分离得到,于标准条件下反应,可以得到与从炔丙醇出发制备手性联烯相同的结果,表明QM很有可能是反应的中间体。如果将产物(消旋或手性联烯)于催化剂存在条件下搅拌,可以监测到产物的ee值并不发生变化,说明反应过程是不可逆的。分别将光学纯的炔丙醇对映异构体于在标准条件下反应,监测得到同一联烯产物,且两炔丙醇对映异构体的手性保持不变,表明传统的SN2'反应路径(TS1,动态动力学拆分路径)在这一体系中不太可能。此外,动力学实验研究显示催化剂表现为一级动力学,说明反应过程中一分子催化剂足以促进反应的发生,理论计算也进一步支持这一实验结果。基于这些实验研究,作者推测反应除了经由炔丙基阳离子中间体参与的反应路径外,还很有可能是经由共轭炔基醌酮参与的1,8-共轭加成反应路径(TS2)。值得一提的是,由于不对称1,8-共轭加成的活化位点与手性诱导中心间具有较大距离,其不对称调控具有一定的挑战性,因此,目前高对映选择性1,8-共轭加成反应的成功案例只有少数几例报道。——总结——以手性Brønsted酸作为有机分子催化剂,通过活化炔丙醇底物实现了轴手性的四取代联烯以及杂原子取代联烯产物的构建,反应具有理想的收率与优秀的对映选择性。进一步研究发现,富电子芳基作为反应中重要的导向及活化基团可以促进炔丙基阳离子及共轭炔基醌酮中间体的形成,并在催化剂的引导下接受亲核试剂的进攻,即具有一定挑战性的1,8-共轭加成。该类反应为发展更为高效便捷的手性联烯合成策略提供了新的思路及借鉴。这一成果已于近期发表在Nature Communications 上,文章的第一作者是香港科技大学博士后钱德云。该论文作者为:Deyun Qian, LinLin Wu, Zhenyang Lin, Jianwei Sun原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Organocatalytic synthesis of chiral tetrasubstituted allenes from racemic propargylic alcoholsNat. Commun., 2017, 8, 567, DOI: 10.1038/s41467-017-00251-x导师介绍孙建伟http://www.x-mol.com/university/faculty/7073 林振阳http://www.x-mol.com/university/faculty/38301

来源: X-MOL 2018-02-19

硫杂素馨烯邻醌化合物:合成、性质及向多种杂多环的转化

共轭稠环化合物因其优异的光电性能而被广泛应用于制作光电功能器件。共轭稠环化合物中的碳原子采取sp2或sp杂化,因此它们大多呈平面结构。从平面共轭到曲面共轭的转变,一方面能够拓展人们对于新颖拓扑结构认识,另一方面也能提供平面体系所不具备的独特性能。最具代表性的曲面共轭分子是富勒烯C60,它具有球形封闭的缺电子外表面,因此作为电子受体而被广泛应用于有机超导体、光伏电池等领域。为进一步探索曲面的不同表面(凹面、凸面)的性能及组装特征,具有开放曲面的有机共轭分子近年来引起了科学家们的研究兴趣。以分子构型来简单划分,曲面共轭分子主要包括分子碗、分子手环、螺烯、马鞍形分子、扭曲的石墨烯片段,以及它们之间的相互交叉融合结构等。曲面共轭分子的研究瓶颈在于它们得高效及大量合成,因此其发展受益于有机合成方法学的进步。分子碗素馨烯(Sumanene)是C60的基本结构单元,它由三个苯环和三个环戊二烯交叉稠合而形成,因此呈现C3v-对称性。为了进一步调控素馨烯的电子结构和堆积方式,兰州大学邵向锋教授(点击查看介绍)课题组将素馨烯上的三个非共轭的亚甲基用硫族杂原子来替换,设计了“硫族原子杂化的素馨烯(Trichalcogenasumanene)”。他们首先发展了硫杂素馨烯这一新型碗状分子的高效合成策略(Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 535–538),实现了10克及以上的合成,为后续研究奠定了基础。基于这些工作,他们合成了硒杂和碲杂素馨烯(Chem. Commun., 2016, 52, 14486–14489)。运用物理有机化学手段,他们阐明了硫杂素馨烯的构效关系,揭示了外围苯环、硫族原子、烷氧基为三个化学活性位点(图1),并针对这三个位点开展了区域选择性功能化。比如,以Oxone为氧化剂使得外围苯环选择性开环(Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 267–271),进而制备了手性共轭稠环(Chem. Eur. J., 2017, 23, 14375–14383);以H2O2为氧化剂对噻吩环进行了选择性氧化,并通过静电作用与苯并菲形成了手性共结晶(Chem. Commun., 2017, 53, 1546–1549)。图1. 硫杂素馨烯的化学结构及反应活性位点最近,他们以FeCl3 为试剂对硫杂素馨烯外围的烷氧基实施了功能化。他们发现,硫族原子对于硫杂素馨烯的反应活性具有重要影响(图2)。对于1a/1b,同一苯环上的两个烷氧基转化为邻醌(2a/2b);对于1c,六个氯原子加合在三个碲原子上(2c)。与此同时,他们也研究了苯并菲衍生物(HBT)与FeCl3 的反应,发现HBT上的仅有一个烷氧基转化为酚羟基。这一结果充分证明,硫族原子杂化素馨烯呈现特殊的化学反应活性。图2. 硫杂素馨烯与FeCl3的反应研究X-射线单晶衍射、理论计算、光谱以及电化学研究表明,从1a/1b向2a/2b的转变使得分子构型及电子结构发生了巨大改变。化合物2a/2b呈现近红外吸收,而且它们的醌式单元可被还原为半醌。在恒电位还原下,2a/2b的近红外吸收消失,并伴随着荧光从无到有的变化,因此它们在电化学传感或者电致变色方面具有潜在的应用前景。以2a/2b为起始原料,通过它们与芳基邻二胺或者1,2-二苯基乙二胺的缩合反应制备了吡嗪稠合的硫杂素馨烯,这一化学转换一方面扩展了分子的共轭结构,另一方面使得分子构型从碗状转变为勺子状。当2a/2b与1,8-萘二胺反应时,发生了重排反应,形成了[7-6-6]-稠合的共轭杂环,分子的构型也从碗状转变为双曲面(图3)。这些新体系表现出了固态荧光、溶质变色、酸致变色(图4)以及良好的半导体性能。图3. 化合物2a/2b与二胺类化合物的反应研究图4. 勺状分子的光学性能这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。论文第一作者是孙彦涛博士(兰州大学本科毕业并保送至邵向锋教授课题组硕博连读)。该工作从烷氧基脱除并原位转变为邻醌结构这一现象的发现,到条件优化、官能团转化、光电性能研究,共计历时4年。在研究期间,多位研究生参与该工作,尤其是李学香博士(2015年毕业,现为西北工业大学副教授)贡献良多。中科院化学所狄重安研究员和朱道本院士课题组在半导体性能表征,以及兰州大学张浩力教授课题组在理论计算方面给予了合作研究。该工作得到了国家自然科学基金委优秀青年基金(21522203)和 国家重点研发计划(2017YFA0204903)的经费支持。该论文作者为:Yantao Sun, Xuexiang Li, Chunlin Sun, Hongguang Shen, Xueqing Hou, Dongxu Lin, Hao-Li Zhang, Chong-an Di, Daoben Zhu, Xiangfeng Shao*原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Trichalcogenasumanene ortho-Quinones: Synthesis, Properties, and Transformation into Various Hetero Polycycles, Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 13470–13474, DOI: 10.1002/anie.201707397邵向锋教授简介邵向锋,1998年和2001年于兰州大学分别获得理学学士和硕士学位;2004年于中国科学院化学研究所获理学博士。先后在日本科学技术振兴机构、京都大学、大阪府立大学从事博士后研究,2010年至今受聘兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室教授。2015年获自然科学基金委优秀青年基金资助,科技部纳米专项“单分子器件的精准制备和原位高灵敏测量技术”第三课题组组长。主要从事有机功能分子的设计合成、可控功能化、分子组装等方面的研究,在Nature, Angew. Chem. Int. Ed., Phys. Rev. Lett., Chem. Sci., Chem. Mater., Chem. Eur. J. 等刊物上发表论文50余篇。http://www.x-mol.com/university/faculty/11202

来源: X-MOL 2018-02-18

黄湧课题组实现首例非过渡金属催化的Suzuki反应

有机硼试剂和有机亲电试剂的偶联反应,即Suzuki-Miyaura偶联反应是目前人们构建碳-碳键最行之有效的方法,2010年诺贝尔奖的颁发更加印证了其对人类社会的贡献。在过去的50年中,过渡金属作为催化剂在这类反应的发展中扮演了核心角色,但由于过渡金属催化本身的反应特性限制,也面临着诸多挑战。例如sp2杂化的芳基卤代烃反应活性高于sp3杂化的烷基卤代烃,当分子中存在多种碳-卤键时,选择性地优先转化烷基碳-卤键就是一大难题。Suzuki反应北京大学深圳研究生院黄湧(点击查看介绍)课题组针对这样的问题,另辟蹊径,提出了寻找有别于过渡金属催化的偶联过程,实现非过渡金属催化或者无过渡金属催化机制下的Suzuki偶联反应的目标设想。他们认为,新催化机制的引入,可以提供与传统过渡金属催化过程相互补的反应活性,将会对目前现有的合成方法学做出极大的补充。针对该目标,黄湧课题组发展了新型有机硫醚类催化剂,实现了首例由非过渡金属而是有机小分子作为催化剂的Suzuki偶联反应,该成果近日发表于《美国化学会志》上(J. Am. Chem. Soc., 2018, DOI: 10.1021/jacs.8b00380)。有机小分子催化的Suzuki偶联反应黄湧课题组受到有机硼化合物1,2-迁移反应(1979年诺贝尔奖反应)以及硫叶立德化学的启发,利用基础有机化学中亲核取代反应对于烷基亲电试剂和芳基亲电试剂的分辨能力,构想出一个同时含有正负电荷的中间体(zwitterionic ate complex)。以此为基础,推演出有机小分子催化机理,并以苄基卤代烃和芳基苯硼酸作为模型反应进行研究,优化催化剂结构,最终不仅实现了首例非过渡金属催化的Suzuki反应,还获得了和传统过渡金属催化机制相互补的反应活性。新催化体系中,对烷基亲电试剂选择性要远高于芳基亲电试剂。传统偶联反应中最为活泼的芳基碳-碘键和芳基碳-溴键在新催化体系下并不受影响,产物中可以得到保留,并且为后续流水式衍生化合成提供了反应位点。而初步的机理实验,也验证了设计的催化机制,为以后交叉偶联反应的发展提供了新思路。代表性底物及应用以上工作由北京大学深圳研究生院黄湧教授指导,博士后和志奇、博士研究生宋菲菲与孙焕博士合作完成,依托于北京大学深圳研究生院化学基因组学平台,得到国家自然科学基金委员会、广东特支计划、广东省自然科学基金、深圳市孔雀团队计划及深圳市科技创新委员会的资助。(图文:和志奇)该论文作者为:Zhiqi He, Feifei Song, Huan Sun, Yong Huang原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):A Transition-Metal-Free Suzuki-Type Cross-Coupling Reaction of Benzyl Halides and Boronic Acids via 1,2-Metallate ShiftJ. Am. Chem. Soc., 2018, DOI: 10.1021/jacs.8b00380导师介绍黄湧http://www.x-mol.com/university/faculty/17145

来源: X-MOL 2018-02-17

JACS:金属电化学高效催化用于烯烃选择性邻二氯化反应

有机氯化物作为一类重要的有机合成中间体,广泛的用于生物活性分子、天然产物及高分子的合成中。例如Danicalipin A是一种从藻类植物细胞膜中提取的生物活性分子,其生毒性能够抑制蛋白激酶的作用过程,具有较好的抗菌作用。图1. 具有生物活性的手性邻二氯化合物 烯烃的氯化反应是合成邻二氯化合物最直接高效的方法。传统上,氯气(Cl2)和N-氯代丁二酰亚胺(NCS)等亲电氯化试剂较多的用于此类反应。该类试剂最大缺点是具有极强的氧化能力,导致官能团的容忍性极其有限。另外,虽然氯碱工艺产生的氯气大量的用于烯烃的氯化反应中,但是其超强的腐蚀性和高毒性一直是个不容忽视的弊端。近些年来,化学家们开始考虑使用自然界中大量存在的无机氯盐,利用当量的氧化剂原位产生氯气进行烯烃的氯化反应。这类反应虽然规避了当量亲电氯化试剂的使用,但是随之产生的当量氧化剂的副产物却是另一个诟病(图2A)。2015年,美国伊利诺伊大学厄巴纳香槟分校的Denmark教授利用有机硒催化剂,当量氟化合物作为氧化剂,利用季铵氯盐作为氯源,经过两次连续的SN2开环及氯取代反应,可以立体专一性的得到顺式的二氯化产物(图2B)。图2. 目前烯烃邻二氯化反应的途径最近,美国康奈尔大学的林松(Song Lin)教授(点击查看介绍)团队将金属催化与电化学相结合,立体选择性地将烯烃直接转化为邻二氯取代物。该反应使用廉价无毒的无机锰盐作为催化剂,氯化镁作为氯源,使用碳材料的正电极和铂负电级的单室电解装置,实验操作简单,在温和条件下实现了一系列简单烯烃的高效双氯化反应(图2C)。该反应体系可以兼容大量的易氧化官能团以及易发生取代反应的官能团,为简单烯烃的双氯化反应提供了一条操作简单、绿色、廉价且高效的合成路径。详细的机理研究表明:该反应由原位电化学氧化产生的三价锰的氯化物种作为氯自由基的等价体,连续两次转移氯自由基到烯烃的双键上,从而实现其二氯化过程。相关工作发表在JACS上,文章的第一作者是付年凯(Niankai Fu)博士(图3)。图3. 烯烃过渡金属电催化邻二氯化反应装置 作者选用茚作为反应底物,一方面该底物的反应活性较高,另一方面可以利用该反应产物评价反应过程的立体选择性。实验结果表明:在电化学条件下,反应确实可以通过电化学氧化产生氯自由基对烯烃进行加成。在无催化剂条件下,以氯化锂(LiCl)作为氯源,在2.3 V的槽电压条件下直接进行电解反应2小时,能够实现约20% 的转化率以及16%的产率,但是该反应过程没有立体选择性(dr = 1:1)。进一步增大槽电压至2.8 V可以得到很高的转化率,但是目标产物的产率只有32%。作者认为,导致该实验结果的主要原因是:氯负离子氧化产生氯自由基的能垒过高[E(Cl•/Cl-) = 1.56 V];氯自由基导向的二氯化反应导致立体选择性的缺失(图4,entry 1)。为了克服氯自由基难形成以及该过程反应产物立体选择性难以控制等问题,作者引入金属催化剂,希望通过金属离子和氯负离子结合,降低络合物的氧化活化能,并借助金属催化剂调控反应的立体选择性。经过一系列过渡金属催化剂的筛选,最终发现二价锰盐的加入可以很好的实现该反应。在2.3 V的槽电压下电解2小时,可以得到63%的目标产物(图4,entry 3)。令人惊喜的是:随着锰盐的加入,可以很好的控制产物的立体选择性,立体专一的生成反式二氯产物。随后,他们对反应的条件进行了进一步的优化。当使用MgCl2作为氯源时,可以以 90%的分离产率立体选择性的得到反式的二氯产物(图4,entry 10)。值得一提的是,该反应的副产物为氢气以及醋酸镁,仅通过柱层析过滤除去无机金属盐及其他高极性杂质,便可以得到纯度极高的反应产物(图4)。图4. 烯烃邻二氯化反应条件的筛选之后,作者对底物的普适性进行了考察。实验结果表明:该反应体系对苯乙烯及其衍生物,环状烯烃以及链状的脂肪烯烃均具有很好的适用性(图5A)。该反应条件极其温和,对于氧化反应条件较为敏感的醇,醛,含氮杂环,羧酸,叔胺以及巯化物等均表现出极好的兼容性(图5B)。另外,该反应体系可以放大到50 mmol的克量级反应。反应结束后只需要简单的萃取及干燥、浓缩便可得到纯度较好的反应产物(图5C)。图5. 烯烃双氯化反应的底物普适性考察通过一系列控制、对比实验以及循环伏安测试等机理研究,作者认为:阳极氧化原位形成的Mn(III)-Cl可作为氯自由基等价体。该Mn(III)-Cl活性中间体可以有效的进攻烯烃的富电子双键,将氯原子转移到双键上形成碳自由基中间体。与此同时,Mn(III)-Cl还可以有效的捕获碳自由基中间体,最终形成二氯化产物(图6)。图6:烯烃邻二氯化反应的机理探究——总结——林松教授及其团队巧妙地利用先前开发的过渡金属与电化学结合的合成方法,成功的实现了简单烯烃的邻二氯化反应。他们利用廉价的无机氯盐作为氯源,锰盐作为催化剂,通过精确的调控反应电势实现了各种官能团烯烃的选择性二氯化反应,具有十分优异的底物普适性。这一研究极大推广了过渡金属-电化学催化的应用范围,并为简单烯烃的氯化反应提供了一条绿色、新颖的合成方法,具有很广阔的应用前景。该论文作者为:Niankai Fu, Gregory S. Sauer, Song Lin原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Electrocatalytic Radical Dichlorination of Alkenes with Nucleophilic Chlorine SourcesJ. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 15548–15553, DOI: 10.1021/jacs.7b09388导师介绍林松http://www.x-mol.com/university/faculty/48471

来源: X-MOL 2018-02-16

钯催化的串联Heck反应构建手性环丁烯

环丁烯是很多活性天然产物及有机功能材料分子的核心结构单元,而且还是有机合成中的一类重要有机砌块。然而由于其环张力较大,环丁烯化合物的高效构建一直是一个难题,通过不对称催化的方式构建手性环丁烯的报道更是凤毛麟角,主要如下:1)Narasaka小组以手性钛试剂为手性源率先实现了极化的炔烃和烯烃的不对称[2+2]环化(J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 8869);2)四川大学的冯小明教授以具有自己特色的手性N-O配体为手性源,通过手性Lweis酸催化的方式实现了经典的分子间极化的炔键和双键的不对称[2+2]反应(Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 5541);3)Cramer教授通过独具特色的手性钌催化剂催化实现了缺电子炔烃和高环张力烯烃的不对称[2+2]反应(Chem. Sci., 2017, 8, 1862);4)Bach教授将自己开发的光催化体系用于不对称[2+2]反应(Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 4368);5)最近Echavarren教授也成功将其组内长期以来研究与发展的金催化体系应用于手性环丁烯的构建(J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 13628)。南洋理工大学化学生物系的Steve Zhou(周建荣)教授(点击查看介绍)与Echavarren教授同时报道了一例构建手性环丁烯的高效方法:分子间炔丙醇酯和环状烯烃的串联Heck环化反应。Steve团队长期致力于Heck反应的研究,在烷基自由基Heck反应和不对称Heck反应领域都取得了一系列进展。拓展新的偶联试剂一直以来是手性Heck反应面临的挑战。犹他大学的Sigman团队成功的将芳基重氮盐、芳基硼酸、富电子杂环和高价炔碘试剂应用于不对称Heck反应,取得了一系列突破性进展。Steve小组通过手性配体的设计与改进先后实现了芳基/烯基卤代物和苄酯参与的基元不对称Heck反应。经过锲而不舍的尝试,该团队最终首次实现了炔丙醇醋酸酯参与的不对称Heck反应并将其应用于手性环丁烯化合物的构建。作者以简单易得的炔丙醇醋酸酯1a和二氢呋喃2a为模板底物对反应体系进行筛选。在对配体的筛选过程中,作者发现缺电子的2,2'-联吡啶作为配体时能够以高收率得到3a,而Heck反应常用的BINAP、SDP等经典配体不适用于该反应。随后作者筛选了一系列的双氮噁唑啉配体,最终发现以手性氨基茚醇为手性源的噁唑啉配体L10能够以中等收率和高对映选择性得到手性产物3a。随后作者以二氢呋喃为烯烃对炔丙醇酯的适用范围进行了探索,底物中的芳基换成烷基时反应收率较低。芳环上有给电子取代基时反应效果较好,而芳环上有强吸电子基团时反应收率偏低。富电子的二氢吡咯衍生物作为烯烃时反应对应选择较差,将配体换成位阻更大的L9时,作者能以中等收率和高对映选择性得到预期产物3n。醇类溶剂对该类富电子双键的加成反应是该反应转化率低的一个重要原因。简单的环戊烯同样适用于该反应,由于没有上述溶剂加成副反应的存在,反应能够完全转化且立体应选择性较好,而且含有强吸电子基团的炔丙醇酯底物4h也能发生预期反应。美中不足的是在反应体系中有联烯化合物5a生成使得反应收率偏低,然而, 5a的生成对后续的反应机理探讨尤为重要。环己烯,环庚烯和环辛烯等烯烃不适用于该反应。作者对具有高环张力的二环烯烃(降冰片烯)也进行了尝试,由于反应过程中没有syn-β-H存在且溶剂不会对双键加成,所以反应能够以高收率得到单一构型的环丁烯产物。对于此类双环烯烃,底物具有较强的普适性。基于反应结果及在不对成Heck反应研究中的经验,作者提出了一个合理的机理假设:首先零价钯对炔丙醇酯加成得到η1-联烯钯络合物,然后对双键Heck加成得到烷基钯中间体,随后发生第二次Heck反应对分子内联烯加成,最终经β-H消除得到反应产物且催化剂进入新的催化循环。值得强调的是第二步Heck反应发生的4-exo-dig环化反应以前鲜有报道,是该串联反应的一个亮点。相关结果发表在Angewandte Chemie International Edition上(Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 14567), 且被Synfact选为亮点介绍(Synfacts, 2018, 14, 48)。该论文作者为:Zhiwei Jiao, Qi Shi, Jianrong Steve Zhou原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Asymmetric Intermolecular Heck Reaction of Propargylic Acetates and Cycloalkenes to Access Fused CyclobutenesAngew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 14567, DOI: 10.1002/anie.201708435导师介绍Steve Zhouhttp://www.x-mol.com/university/faculty/4468

来源: X-MOL 2018-02-13

JACS:Ni催化CO2对1,3-二烯的选择性双羧基化反应

发展高效构建C-C键的方法一直以来都是有机合成方法学领域研究的目标之一。与传统的取代、加成等反应相比,将来源丰富的CO2作为C1合成子用于构建C-C键无疑更具有吸引力。在不使用化学计量有机金属试剂的前提下,将CO2区域选择性地引入烯烃中成为合成羧酸的重要方法,尽管这类反应已经发展得较为成熟,然而目前仅局限于CO2的单次插入过程,最终在分子中引入单个羧基。如何通过催化反应在分子中引入多个CO2构建多羧酸结构成为研究者关注的问题。西班牙加泰罗尼亚化学研究所(ICIQ)的Ruben Martin教授(点击查看介绍)课题组一直致力于过渡金属催化CO2活化及转化反应的研究。基于以往的工作,作者尝试从1,3-丁二烯出发,在过渡金属催化剂的作用下,通过CO2的两次区域选择性插入来制备己二酸,这种物质是合成塑料及黏合剂的重要原料。如果这一设想可以成功实现,将进一步推动1,3-二烯催化双官能化研究的进展。但看似精彩的设计也面临着如下挑战:(1)1,3-二烯易于发生调节聚合反应;(2)反应往往会得到单、双羧基官能化的混合物,且无法进行有效的控制。为了实现这一过程,作者尝试在体系中阻断负氢来源,完成第一分子CO2插入后,另一分子的CO2可区域选择性地对形成的活性中间体I再次插入,随后在还原剂的作用下再次形成Ni(0)催化剂完成催化循环,最终实现了标准大气压CO2的氛围下CO2的两次区域选择性插入,高效地得到二羧酸产物。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc. 上。图1. 烯烃C=C键的羧化反应。图片来源:J. Am. Chem. Soc.作者选择1,3-二烯1a作为模板底物对反应条件进行筛选,在标准大气压CO2的氛围下,使用NiBr4(TBA)2作为催化剂、L7作为配体、Mn用作还原剂,反应以DMA作为溶剂,在50 ℃的条件下能以74%的收率、2.4:1的Z/E构型比得到二羧酸产物2a。图2. 反应条件的优化。图片来源:J. Am. Chem. Soc.在最优条件下,作者对底物的适用范围进行了考察。为了避免分离纯化困难,作者将反应结束后的二羧酸产物进行原位酯化、烯烃双键还原,以得到的己二酸酯衍生物进行定量。不同取代基修饰的1,3-二烯结构都可以顺利地参与反应。酯基(3j, 3k)、氰基(3m)、羰基(3p)和酰胺(3q)等官能团在该体系中都可以很好地兼容。值得一提的是,Ni催化剂的作用下C-O键往往容易断裂,但在该体系中酯基OPiv(3k)却不会受到影响,可用于产物的进一步衍生化。图3. Ni催化1,3-二烯的1,4-二羧基化反应。图片来源:J. Am. Chem. Soc.除了结构复杂的1,3-二烯外,作者还尝试将该方法应用到1,3-丁二烯、异戊二烯和戊间二烯等简单分子的双羧基化反应中,最终分别以61%、63%和65%的收率得到目标二羧酸产物。图4. Ni催化简单二烯分子的1,4-双羧基化反应。图片来源:J. Am. Chem. Soc.为了深入了解反应的机理,作者还设计了一系列的探索实验。首先,他们以环己二烯10作为底物在标准条件下参与反应,主要得到反式的产物,由此说明CO2的第二次插入可能通过π-烯丙基Ni中间体形式上的背面进攻来完成,但无法排除CO2插入前发生π-烯丙基Ni物种互变异构的转化。作者进一步尝试确证反应中可能的中间体,研究Ni-1物种的反应活性。制备得到的Ni-1无法与1a、CO2反应得到目标产物,由此证明反应可能不是经由Ni-1中间体,COD作为非无辜配体在反应中发挥一定的作用。作者还尝试制备L7配位的π-烯丙基中间体I,但以失败告终。作者转而合成类似结构的中间体Ni-2,并将Ni-2引入标准反应体系,能以37%的收率得到目标产物2a。目前,反应具体的机理尚不明确,仍需进一步的探究。图5. 反应机理的研究。图片来源:J. Am. Chem. Soc.——总结——Ruben Martin教授团队在Ni催化剂作用下,实现了标准大气压CO2的氛围下CO2高选择性地对1,3-二烯进行两次插入,由此构建多种己二酸结构。反应的条件温和,具有理想的产率和区域选择性,官能团兼容性好。作者将继续深入研究该反应的机理,并进一步发展不对称的催化过程。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Ni-Catalyzed Site-Selective Dicarboxylation of 1,3-Dienes with CO2J. Am. Chem. Soc., 2018, DOI: 10.1021/jacs.7b13220导师介绍Ruben Martinhttp://www.x-mol.com/university/faculty/44773

来源: X-MOL 2018-02-12

糖基邻炔基酚醚给体——一种高效构建糖苷键的新型糖苷化给体

作为三大生命物质之一的糖类化合物在信号传导、免疫调节、疾病的发生发展等过程中扮演重要角色,与此同时,作为二级代谢产物的糖类化合物是新药开发的重要源泉。由于糖类化合物天然合成的酶促特点,天然存在的糖类化合物具有高度的“微观不均一性”,从而使得通过分离提取直接获取足量结构确定的糖类化合物以应用于功能研究变得十分困难,这也直接制约了糖生物学的发展。为突破样品获取瓶颈,化学合成成为解决问题的关键。近日,江西师范大学国家糖工程中心的孙建松(点击查看介绍)研究团队发展了一种新型的糖基邻炔基酚醚给体,即MPEP给体,并将其成功应用于“潜在-活化”及“一锅法”等糖类化合物的合成策略之中,实现了糖类化合物的高效合成。由于糖基炔基酚醚类化合物活性低,而作为糖苷化给体要求该类化合物具有较高的反应活性,因此要确立新型的糖基邻炔基酚醚类给体,需对离去基及相应的促进剂体系进行系统筛选,最终确立了理想的离去基为邻对甲氧基苯炔基酚基,即MPEP,而相应的促进剂体系为TMSOTf/NIS。给体可以通过先在糖的异头位引入邻碘苯酚变成潜在给体(IP)然后经过Sonogashira反应变成活化给体两步而高效获得。图1. 离去基及反应条件优化。图片来源:J. Am. Chem. Soc.反应条件确立后,接下来进行底物普适性研究。首先进行的是普通糖苷键的构建尝试。全乙酰基保护的葡萄糖给体1e、全苯甲酰基保护1c、具有“超级活化”保护基体系的给体5以及呋喃型五碳糖给体10均能在TMSOTf/NIS的作用下与伯羟基、仲羟基、叔羟基受体15反应以及对酸敏感受体11、12反应,顺利得到高收率的糖苷化产物。而作为L-型糖的典型代表,全苄基保护的鼠李糖给体8和具有“超活化”保护基体系的给体9在TMSOTf/NIS活化体系下顺利和受体进行糖苷化反应。有趣的是“去活化”的鼠李糖给体6和7在则不能活化。尽管如此,该MPEP新型糖苷化方法的底物普适性并未收到影响,因为鼠李糖糖苷键可以通过给体6和7来高效实现。图2. 底物拓展(普通糖苷键的构建)。图片来源:J. Am. Chem. Soc.该MPEP糖苷化方法的普适性还表现在特殊糖苷键构建上,其中包括2-脱氧糖苷键的高效构建37-40,氨基糖糖苷键41-43,乙酰氨基糖受体35的糖苷化,以及β-甘露糖糖苷键的高效构建。特别是对于乙酰氨基糖受体35的糖苷化,若选择常用硫苷给体,离去基会与乙酰氨基作用从而导致反应收率偏低。而利用MPEP糖苷化方法,44及45的收率可达82%和90%。当受体中的异头位含有潜在离去基IP时,在常规条件下可以80%的收率得到二糖糖苷47,而受体中的潜在离去基IP并未收到影响,这表明MPEP糖苷化方法可以应用于“潜在-活化”糖苷化策略之中。图3. 底物拓展(特殊糖苷键的构建)。图片来源:J. Am. Chem. Soc.糖类化合物的“潜在-活化”合成策略的优点在于潜在离去基可以作为糖基给体、受体的异头位的临时性保护基,因此可以大大方便给体、受体的合成,从而可以提高合成效率。因此,潜在离去基对常用保护基操作条件的稳定性是糖基给体可以应用于“潜在-活化”合成策略的前体。而作为MPEP给体的潜在离去基IP可以很好耐受糖环羟基常用保护基操作所用条件,包括酸性、碱性、氧化及还原条件。特别需要强调的是IP可以耐受氧化脱除苄基的条件,从而可以方便实现IP存在下实现糖环羟基上苄基的脱除,这对于苄醚类糖基给体是难以实现的。正是由于潜在离去基IP的稳定性,大大方便了MPEP给体5、34、68及受体58、60、62的合成。不仅如此,IP突出的稳定性也奠定了MPEP方法在“潜在-活化”合成策略中应用的基础。图4. 潜在离去基IP稳定性考查。图片来源:J. Am. Chem. Soc.运用MPEP糖苷化方法,结合“潜在-活化”合成策略,实现了全保护的肺炎链球菌所表达的三糖片段67的高效合成(仅需5步,总收率可达50%)。图5. 三糖糖苷67的高效合成。图片来源:J. Am. Chem. Soc.尽管糖基MPEP给体可以在TMSOTf/NIS作用下实现高效活化,但催化量的Au(I)络合物(俞糖苷化所用条件)及TMSOTf(Schmidt糖苷化条件)均不能实现糖基MPEP的有效活化。因此,将MPEP糖苷化方法与Schmidt糖苷化及俞糖苷化结合可以实现高效“一锅法”糖链的构建,可以分别以68%、65%及71%的总收率得到四糖糖苷71、73和三糖糖苷75。特别需要指出的是,Schmidt给体和硫苷受体结合使用时会有硫苷迁移的副反应发生,而MPEP受体和Schmidt联合使用并没有MPEP迁移副反应的发生,从而可以保证合成的总效率。图6. MPEP给体“一锅法”合成糖苷。图片来源:J. Am. Chem. Soc.根据文献及实验结果,提出了碘正离子活化炔键形成烯基碳正离子然后促进异头位氧原子进攻碳正离子从而实现离去基关环离去的反应机理。该机理可以很好的解释试验结果,同时可以指导糖苷化方法的进一步优化。图7. MPEP给体的活化机理。图片来源:J. Am. Chem. Soc.这一成果近期发表在J. Am. Chem. Soc. 文章第一作者是江西师范大学硕士生胡洋和余珂。该论文作者为:Yang Hu, Ke Yu, Li-Li Shi, Lei Liu, Jing-Jing Sui, De-Yong Liu, Bin Xiong, Jian-Song Sun原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):o-(p-Methoxyphenylethynyl)phenyl Glycosides: Versatile New Glycosylation Donors for the Highly Efficient Construction of Glycosidic LinkagesJ. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 1273-12744, DOI: 10.1021/jacs.7b07020孙建松博士简介孙建松,江西师范大学国家糖工程中心研究员。2005年于中科院大连化学物理研究所(上海有机化学研究所联合培养)获得博士学位,2006.2-2007.11在洪堡基金资助下赴Konstanz大学从事博士后研究,20007.12-2014.9 上海有机所生命有机国家重点实验室副研究员,2014.10起就职于江西师范大学国家糖工程中心。研究领域为新型糖苷化方法及活性天然糖缀合物合成研究。已在Acc. Chem. Res., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed. 等杂志上发表论文四十余篇,授权专利6项。http://www.x-mol.com/university/faculty/20478

来源: X-MOL 2018-02-12

Ir催化手性苯酞类化合物的合成

苯酞结构在自然界中广泛存在,因具有广谱的生物活性,在药物分子设计中具有十分重要的应用。同时,苯酞类分子也是合成化学中用于Hauser-Kraus环化反应非常重要的合成砌块。尽管该类结构的合成已经取得了一些进展,然而原子经济性好且仅使用催化负载量催化剂发展的不对称过渡金属催化手性苯酞化合物合成的例子却非常少。常见的几类转化方法包括钌催化邻酮苯甲酸酯的不对称转移氢化反应、生物催化邻酮苯甲腈的还原反应以及分子内酮类化合物的氢酰基化反应。美国德克萨斯大学奥斯汀分校的Michael Krische教授(点击查看介绍)团队致力于醇介导的碳-碳键偶联反应,他们想到基于邻芳基二甲醛的烯丙基化过程发展对映选择性催化苯酞合成的过程。最近,他们以(S )-Ir(III)-IV作为催化剂,报道了邻芳基二甲醛在氧化还原中性的条件下发生分子内的不对称烯丙基化,高对映选择性地构建了手性苯酞结构,相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。图1. 邻芳基二甲醛的不对称烯丙基化反应。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.作者设想的催化反应过程如下,亲核性的烯丙基Ir(III)物种与邻芳基二甲醛中的醛基作用,形成相应缩醛配位的Ir(III)中间体,随后发生氢化Ir物种的去质子化、醋酸烯丙酯的离子化重新形成烯丙基Ir(III)物种,完成催化循环。他们以邻苯二甲醛1a与醋酸烯丙酯2a作为模板底物对反应条件进行筛选,首先选择Cs2CO3作为碱,考察催化剂(S )-Ir(III)-I - (S )-Ir(III)-VI的催化效果,催化剂(S )-Ir(III)-II、(S )-Ir(III)-V和(S )-Ir(III)-VI表现出较好的催化活性。随后作者在反应体系中加入化学计量的水,产率和对映选择性都得到了大幅度的提高,最终权衡产率和对映选择性,催化剂(S )-Ir(III)-VI脱颖而出。作者随后考察了无机碱和反应物的浓度对结果的影响,最终得出最佳的反应条件是:(S )-Ir(III)-VI作为催化剂,K2CO3作为碱,体系中加入化学计量的水,反应物浓度为0.2 M。图2. 反应条件的筛选。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.作者首先固定醋酸烯丙酯2a,考察不同取代基修饰的邻芳基二甲醛对反应结果的影响。苯环上含有给电子取代基时反应可以顺利地进行,产物的产率和对映选择性都非常出色。而吸电子取代基修饰的底物,如4,5-二氯邻苯二甲醛参与反应时,产物3e的产率和对映选择性都出现了小幅度下降。图3. 邻芳基二甲醛底物的拓展。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.作者随后固定邻苯二甲醛1a,考察不同取代基修饰的醋酸烯丙酯对反应的影响。不管R取代基是位阻小的甲基取代基,还是位阻大的三甲基硅基取代基,反应都能取得非常理想的产率、对映选择性和非对映选择性。此外,作者也考察了R为芳基取代基的情况,总体来讲,给电子取代基修饰的底物参与反应时对映选择性较好,产物3l的绝对及相对构型还通过X射线单晶衍射分析进行确定。图4. 醋酸烯丙酯底物的拓展。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.以上底物适用性的考察均使用对称的邻芳基二甲醛,作者接下来考察了非对称的邻芳基二甲醛参与反应时的区域选择性。4-取代的邻苯二甲醛作为底物时区域选择性较差,但是两种产物的对映选择性依然十分优秀。而当使用邻位甲氧基取代的邻苯二甲醛1j和1k作为底物时,产物的区域选择性得到了显著的提高。图5. 非对称邻芳基二甲醛底物的拓展。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.作者还将反应得到的产物3t用于苯酞类天然产物ent-spirolaxine methyl ether与CJ-12,954的合成,由此也体现了该反应的实用性。图6. 天然产物ent-spirolaxine methyl ether与CJ-12,954的合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.——总结——Michael Krische教授报道了Ir(III)催化剂参与的邻芳基二甲醛在氧化还原中性的条件下发生分子内的不对称烯丙基化反应,高对映选择性地得到手性的苯酞类化合物。该反应具有良好的底物适用性,立体选择性也非常优秀。此外,合成的产物还可作为有用的苯酞类合成砌块,进一步用于天然产物ent-spirolaxine methyl ether与CJ-12,954的合成。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Enantioselective Iridium-Catalyzed Phthalide Formation through Internal Redox Allylation of PhthalaldehydesAngew. Chem. Int. Ed., 2018, DOI: 10.1002/anie.201712015导师介绍Michael Krischehttp://www.x-mol.com/university/faculty/360

来源: X-MOL 2018-02-11

镍催化三级卤代烷烃与烯丙基碳酸酯的还原偶联反应

全C(sp3)季碳化合物的制备一直是有机合成中的一个难点。采用Cu、Co等金属催化的传统亲电/亲核偶联反应体系虽然取得了较好的进展,但在烯丙基基团引入季碳中心时,α/γ区域选择性一般较难控制。鉴于烷基化合物的烯丙基化反应是现代有机合成化学中一类重要的反应,在材料化学和药物合成领域也具有广阔的应用前景,开发廉价金属催化的新型烯丙基化形成季碳的新方法仍然具有重要的价值。最近,上海大学的龚和贵教授(点击查看介绍)课题组基于镍催化的两种亲电试剂的直接还原偶联(cross-electrophile coupling)体系,实现了镍催化非活化的三级卤代烷烃与烯丙基碳酸酯的还原偶联反应,成功构建了烯丙基化的季碳化合物。图1. 镍催化三级卤代烷烃与烯丙基碳酸酯的还原偶联反应作者利用2-苯基烯丙基碳酸酯与叔丁基溴作为模板底物,通过对镍催化剂、配体以及添加剂进行筛选和反应条件的优化,发现反应在以NiBr2·glyme为催化剂、i Pr-Pybox为配体、MgCl2及pyridine为添加剂、Zn为还原剂、DMA为溶剂的条件下(method A),目标化合物2a的产率可以达到81%(图2)。图2. 2-取代烯丙基碳酸酯使用的优化反应条件然而,对于3位修饰的烯丙基碳酸酯,该反应条件下反应的效率较低。因此作者进一步优化反应条件,以Ni(COD)2为催化剂、dtBBipy为配体、MgCl2以及吡啶-2,6-二胺为添加剂、Zn为还原剂、DMA为溶剂(method B,图3),反应以86%的产率得到目标化合物18a。图3. 3-取代烯丙基碳酸酯使用的优化反应条件对于1位烷基取代的烯丙基碳酸酯,最优反应条件采用4,7-二甲氧基-2,9-二甲基-1,10-菲啰啉控制产物中双键的E/Z构型比(method C,图4)。图4. 1-取代烯丙基碳酸酯使用的优化反应条件在最优条件下,作者对该反应的适用性进行了考察,代表性的实例如图5所示,该反应体系的底物适用范围非常广泛,官能团的兼容性也非常好,如酚羟基可以在反应条件下稳定存在。偶联反应的产率都比较理想。图5.底物拓展的实例此外,作者对反应的机理进行了初步的研究,反应过程中有烷基自由基生成,并通过氘代甲基化烯丙基醚的自由基环化反应得到验证。反应过程中生成了1:1的非对映异构体(图6)。图6. 烷基自由基参与的反应机理的研究最后,作者通过单氘代烯丙基碳酸酯的偶联反应发现,Ni更倾向于加成到双键的端位,形成中间体A,生成产物b,这一结果从侧面说明生成反应可能不是经过π-allyl中间体,而是η1-allyl-Ni中间体控制的,从而导致生成A和B的比例不一致(图7)。图7. 单氘取代烯丙基碳酸酯参与的反应综上所述,采用Ni催化烯丙基碳酸酯与三级卤代烷烃的还原偶联生成烯丙基化季碳化合物的新方法为高效构建全C(sp3)季碳化合物提供了一条新的途径。该方法的成功建立也为两种亲电试剂参与还原偶联化学的发展起到了重要的推动作用。该论文作者为:Haifeng Chen, Xiao Jia, Yingying Yu, Dr. Qun Qian, Prof. Hegui Gong原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Nickel-Catalyzed Reductive Allylation of Tertiary Alkyl Halides with Allylic CarbonatesAngew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 13103, DOI: 10.1002/anie.201705521导师介绍龚和贵http://www.x-mol.com/university/faculty/12427

来源: X-MOL 2018-02-11

Mulinane型二萜的发散性不对称全合成

萜类化合物是广泛分布在植物、真菌、细菌和海洋生物中的一大类有机化合物,其中许多具有抗癌、抗炎等生理活性。Mulinane型二萜是从安第斯植物群中独特的伞形灌木卧芹属(Azorella)、杜松芹属(Mulinum)等牵环花亚科(Azorelloideae)植物中分离得到的次生代谢产物,具有5-6-7三环骨架,含有5至9个连续的手性中心,其中包括2个全碳季碳中心(图1)。1990年,Rodriguez等人从智利北部一种被当地人用于治疗糖尿病、支气管炎、肠胃不适等疾病的传统民间药物伞形灌木Mulinium crassifolium 中首次分离得到,Mulinane型二萜已达到30余种。生物活性测试表明,多数Mulinane型二萜具有肠胃保护、抗疟原虫和抗菌等活性。最近的研究还表明,Mulinane型二萜及其衍生物还具有很好的抗结核活性。图1. Mulinane型二萜分子2015年,Guerrero等人利用Robinson环化和烯烃复分解反应完成了其三环骨架的构建,并利用阴离子氧杂Cope重排反应构建C8位的全碳季碳中心。最终,他们以1.9-4.6%的总收率和17-19步反应完成了4例Mulinane型二萜消旋体的全合成(J. Org. Chem., 2015, 80, 2397)。由于不对称构建具有5-9个连续手性中心的5-6-7三环体系存在巨大的挑战,目前仍然没有不对称全合成Mulinane型二萜的工作报道。近年来,南开大学谢建华(点击查看介绍)和周其林(点击查看介绍)等人致力于利用高效不对称的催化反应为关键步骤开展具有重要生理活性的复杂天然产物分子不对称全合成的研究。最近,他们受天然产物分子中往往包含连续手性中心的环状脂肪醇结构单元的启发,设计了β-烷基-α-酯基环状不饱和烯酮的不对称催化氢化,合成含有三个连续手性中心手性环状脂肪醇的新反应。他们利用课题组发展的手性螺环吡啶氨基膦配体配位的铱催化剂Ir-SpiroPAP(Angew. Chem. Int. Ed., 2011, 50, 7329)实现了烯酮底物中碳-碳双键和碳-氧双键的依序不对称催化氢化,以优秀的对映选择性(最高达到99.9% ee)实现了β-烷基取代环状脂肪醇的高效不对称合成(Org. Lett., 2017, 19, 3231)。随后他们以这种高效不对称的催化氢化反应为关键步骤,发展了分子内的Friedel-Crafts反应为关键步骤快速构筑三环体系的策略,从而完成了Mulinane型二萜的发散性不对称全合成。这是首次实现Mulinane型二萜不对称全合成的工作。他们以简单易得的化合物β-异丙基-α-酯基环戊烯酮为起始原料,经手性螺环铱催化剂Ir-(R)-SpiroPAP催化的不对称氢化及PCC氧化完成β位含有异丙基的环戊酮(1R,2R)-2的合成,反应的收率达到85%,ee值大于99%。随后,他们通过在羰基和酯基的α位引入3-甲氧基苯乙基构筑手性季碳中心以及分子内的Friedel-Crafts反应完成5-6-6三环体系的构建,得到化合物4,接着经Pd/C催化双键的氢化得到反式5-6并环的三环化合物5。由此他们以5步反应完成了含有3个连续手性中心、其中一个为手性季碳中心的三环体系的快速构建(图2)。图2. 5-6-6三环体系的快速构建接下来,他们通过Birch还原反应完成了烯酮化合物7的合成,并在CuI的作用下实现了甲基锂试剂对不饱和烯酮的1,4-共轭加成,完成了第二个季碳手性中心的构建,由此得到化合物8,两步反应的收率为68%(图3)。在将六元环扩环构筑5-6-7三环体系时,他们利用过溴化苯基三甲基胺(PTAB)为溴化试剂,顺利实现了羰基α位的选择性溴化,得到α溴化的环酮化合物9。化合物9的单晶结构表明,溴原子立体专一地引入羰基立体位阻较小的位置。紧接着,他们将溴代物9与三甲基硅基重氮甲烷混合,经增碳扩环反应完成了5-6-7三环体系的构建,得到化合物10。化合物10经DBU消除溴化氢、甲基锂试剂对羰基的1,2-加成完成了Mulinane型二萜5-6-7三环手性骨架化合物12的不对称全合成,从而获得后期官能化修饰和转化的发散性合成Mulinane二萜的高级中间体,即13-epi-mulinolic acid乙酯化衍生物的不对称全合成。至此,他们从起始原料1出发,以11步反应和20%的总收率、克量级规模完成了Mulinane型二萜5-6-7三环手性骨架的构建。图3. 5-6-7三环体系的构建及高级中间体的合成完成Mulinane型二萜5-6-7三环手性骨架的构筑并以克量级规模完成高级中间体12的不对称合成后,他们先将化合物12在叔丁醇钾的作用下进行酯水解,以92%的收率得到第一种Mulinane型二萜13-epi-mulinoic acid(图4),接着发生酸促进脱水,以90%的收率得到mulin-11,13-dien-20-oic acid。Mulin-11,13-dien-20-oic acid经二氧化硒对环外烯丙位氢氧化得到16-hydroxy mulin-11,13-dien-20-oic acid,并通过四苯基卟啉(TPP)催化的氧化过程得到过氧桥链的Mulinane型二萜mulinic acid。Mulinic acid进一步通过钌催化的异构化反应得到含有9个连续手性中心的Mulinane型二萜isomulinic acid,反应的收率也可达到80%。此外,他们还将化合物12中的酯基通过四氢锂铝还原为醇,得到13-epi-mulinol。13-epi-Mulinol经脱水以及乙酰化,还可以理想的收率完成mulina-11,13-dien-20-ol和20-hydroxy-mulina-11,13-dienyl acetate的不对称全合成。图4. Mulinane型二萜的发散性不对称全合成至此,他们基于课题组发展的环状共轭烯酮的高效不对称催化氢化反应为关键步骤,通过烷基化反应、分子内Friedel-Crafts反应等完成了5-6-6三环体系的快速构建,经Birch还原、1,4-共轭加成和增碳扩环反应完成了5-6-7三环骨架的构建,并通过后期官能化修饰和转化的策略,以11-15步反应和8.6-20%的总收率完成了7种Mulinane型二萜和2种类似物的不对称全合成。整个合成路线简洁、高效,并且未使用任何保护基修饰反应。相关研究结果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。文章的第一作者是南开大学化学学院元素有机化学重点实验室的博士研究生刘运亭。该论文作者为:Yun-Ting Liu, Lin-Ping Li, Jian-Hua Xie and Qi-Lin Zhou原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Divergent Asymmetric Total Synthesis of Mulinane DiterpenoidsAngew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 12708, DOI: 10.1002/anie.201706994导师介绍谢建华http://www.x-mol.com/university/faculty/11935 周其林http://www.x-mol.com/university/faculty/11976

来源: X-MOL 2018-02-10
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