碱性条件下的Conia-ene反应及其在生物碱合成中的高效应用

碳碳三键是一种常见且非常有用的官能团,多用于多步化学合成和环系的构建,如金或者铂催化的反应、烯炔环化反应、炔烃的复分解反应等。虽然炔烃的化学研究地较为成熟,但偶尔也不乏一些新的反应的发现。近期,德国慕尼黑大学的化学大牛Dirk Trauner教授(点击查看介绍)在Angew. Chem. Int. Ed.上发表文章,报道了他们在包含三键的Conia-ene反应中的新发现,并将其用于了lycopodine类型的生物碱(-)-Lycoposerramine R的全合成中。如图1A所示,本来作者期望在叔丁醇钾KOt-Bu和DMSO的条件实现化合物1中末端三键的内迁得到化合物2,但却得到了Conia-ene反应3。图1. 作者的新发现及Conia-ene反应的文献报道。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.如图1B所示,这一发现对于Conia-ene反应算的上是重大突破,Conia-ene反应是酮羰基的烯醇式和三键发生的ene反应,传统的Conia-ene反应往往需要非常高的温度才能发生,如4到5;当利用β-酮酯如6或者烯醇硅醚8在金催化下可以在较温和的条件下反应;或者加入强碱在加热的条件下反应,如10到11。而利用叔丁醇钾KOt-Bu和DMSO的条件,室温下就轻松发生了Conia-ene反应。于是,以β-位带有炔基侧链的环己酮化合物12为底物,作者对反应条件进行了筛选和优化,发现也只有叔丁醇钾作碱给出了较好的结果,其它如乙醇钾、KHMDS等产率都较低,叔丁醇钠产率只有47%,叔丁醇锂条件下不能反应,最终的最佳条件就是1当量的叔丁醇钾,DMSO作溶剂,室温反应半小时,能以71%的收率得到Conia-ene反应产物。图2. 反应条件的筛选。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.有了最佳反应条件,作者便对底物范围进行了扩展,如图3所示,各种五元环或者六元环的底物都能很好地发生反应,以中等到良好的收率得到顺式的5-5并环或者6-5并环,羰基的α-位可以是烷基或者芳基取代,当取代基位阻较大时,产率降低;当炔基侧链是在羰基的α-位时,得到了螺环产物。图3. 反应底物扩展一。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.如图4所示,对于羰基α-位没有取代基的底物,发生Conia-ene反应后,五元环外的端烯会迁移到环内,得到热力学稳定的α,β-不饱和羰基化合物,产率中等到良好。图4. 反应底物扩展二。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.最后,作者将该反应用于了生物碱的合成,如图5所示,从已知化合物40出发,Suzuki反应在羰基的α-位引入侧链得到42, 1,4-加成并TBAF脱保护在羰基β-位引入炔基侧链得到化合物20,发生关键的Conia-ene反应以61%的产率反应得到并环化合物21,二氧化硒氧化并DMP氧化得到化合物44,和酰胺化合物45发生反应经中间体46,再发生还原胺化反应就7步简洁高效地完成了(-)-Lycoposerramine R的全合成。图5. Conia-ene反应在生物碱合成中的应用。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.另一方面,从Conia-ene反应产物17出发,硼氢化氧化并TBDPS保护得到化合物47,二氧化硒氧化并DMP氧化得到48,这是Overman教授在sieboldine A的全合成中的重要中间体,以此可以完成sieboldine A的形式全合成。—— 总结 ——Dirk Traunerk教授课题组发展了叔丁醇钾和DMSO条件下的Conia-ene反应,反应操作简便,条件温和,是对传统的Conia-ene反应的重要补充,作者还以此为关键反应高效完成了生物碱(-)-Lycoposerramine R的全合成和sieboldine A的形式全合成,可以看出,该改良版的Conia-ene反应在有机合成中具有非常重要的应用价值。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):A Conia-Ene-Type Cyclization under Basic Conditions Enables an Efficient Synthesis of (-)-Lycoposerramine RAngew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 893-896, DOI: 10.1002/anie.201610021导师介绍Dirk Trauner教授http://www.x-mol.com/university/faculty/4057 X-MOL催化领域学术讨论QQ群(210645329)X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

JACS:氢氧化钠也能催化C-H键活化?

看到这个题目时,估计很多人跟小编一样感到惊奇,氢氧化钠(钾)不是一般作碱吗?怎么也能催化炔烃C-H键活化?难道不是一般都用贵金属(Pd、Rh、Ir等)?是的,有人就整了这么一个大新闻。近期,加州理工学院的Brian Stoltz教授(点击查看介绍)和Robert Grubbs教授(点击查看介绍)课题组在JACS上报道实现了氢氧化钠(钾)催化的炔烃C-H键活化与硅氢物种反应生成炔基硅的方法。传统意义上的C-H键活化中,贵金属催化占据了主导地位。贵金属的使用增加了成本,限制了C-H键活化的实际应用。因此,人们一直尝试寻找从大量存在、便宜易得的主族金属出发实现C-H键的活化。2015年,Brian Stoltz教授和Robert Grubbs教授课题组在Nature上报道了使用KOtBu催化芳香杂环的sp2 C-H键的硅基化反应(Nature, 2015, 518, 80,点击阅读相关),引起了化学家的广泛关注。鉴于炔基硅类化合物在有机合成的重要应用,团队考虑将该体系拓展到炔基硅类化合物的制备中。传统制备炔基硅类化合物是从末端炔出发,主要有以下两种路线(Scheme 1a):碱拔去质子、进攻亲电的Si-X物种,从而得到炔基硅(路线A);过渡金属催化的炔烃直接硅基化反应(路线B)。近些年研究发现,MgO、LiAH4甚至醇盐在末端炔与硅氢物种的脱氢偶联中也展现了催化活性。然而,这些研究底物局限性大,产率、选择性均中等,反应温度也较高,因而降低了适用性。更重要的是,尽管有使用价格昂贵的CF3TMS实现含杂环的炔烃硅基化的报道,绝大多数含杂环或脂肪胺的末端炔均不能参与反应。在此,团队报道实现了简洁、高效、普适的末端炔与硅氢脱氢偶联的方法学。令人惊奇的是,使用的催化剂是广泛存在的NaOH或KOH。Scheme 1. 过去关于末端炔硅基化的报道(a)及该研究(b)。图片来源:JACS经优化发现,在使用NaOH作催化剂,PhSiH2作硅基化试剂,于25 ℃反应48 h,能以93%的产率得到目标产物(Entry 7, Scheme 2)。Scheme 2. 条件优化。图片来源:JACS在该条件下,作者测试了底物的适用范围。首先对不同结构的硅氢试剂进行了筛选(Scheme 3)。不难看出,各种结构的硅氢试剂都可以获得很好的反应性。反应条件温和,产率高。Scheme 3. 硅氢试剂的底物拓展。图片来源:JACS  随后,作者还测试了末端炔的适用范围。不同取代的芳基炔(4a-4j,4n)、芳香杂环炔(4k-4m)、烯炔(4o)和烷基炔(4p-4y)都能很高的收率得到目标产物(Scheme 4)。其中,末端炔4s在放大量到10 g,仍然可以以86%的产率得到目标产物,显示了该反应的实用性。条件简单,易于操作,底物兼容性好。Scheme 4. 末端炔的底物拓展。图片来源:JACS 为了进一步证明该方法学在有机合成中的应用,作者还尝试了以下的实验(Scheme 5)。首先,对于双末端炔物种,其单或双硅化反应可以通过硅氢的当量还控制(Scheme 5a);串联一步氢硼化反应可以得到硼硅双取代的烯烃(Scheme 5b);并且该方法学可以应用到药物分子的后期官能团化中(Scheme 5c)。最后,作者还通过实验证明了从X2SiH2出发,先后加入两种末端炔,可以得到不对称的双炔基取代的硅物种(Scheme 5d)。Scheme 5. 方法学的实际应用。图片来源:JACS 为了研究该反应的历程,作者还做了一系列的实验。首先,在体系中加入自由基捕捉剂Galvinoxyl或TEMPO,研究了自由基捕捉剂对反应的影响。结果发现,10 mol% TEMPO的加入,对反应无影响;300 mol% TEMPO的加入,会大大降低产率;而Galvinoxyl的加入,则几乎完全抑制反应。然而这一结果不能确定该反应是经历阴离子还是自由基历程(Scheme 6)。Scheme 6. 加入自由基捕捉剂的影响。图片来源:JACS 同时,作者还研究了Na和K离子络合剂(冠醚)对反应的影响。使用Et3SiH作炔基化试剂时,于NaOH或KOH中加入冠醚,对反应均无影响。这表明阳离子没有有效络合或者阳离子在某种情况下并不需要。然而,当使用(EtO)3SiH作炔基化试剂时,NaOH可以催化反应,定量得到产物;而KOH则不能催化反应。于NaOH或KOH中加入冠醚,反应均不能进行。这说明阳离子在该情况下是必要的。体系中唯一得到的产物是(EtO)4Si,这说明了(EtO)3SiH发生了歧化反应。Scheme 7. 加入碱土金属络合剂的影响。图片来源:JACS 出于对该体系中使用的KOH或NaOH与过去报道适用的tBuOK活性差别的极大兴趣,作者随后研究了末端炔与硅氢试剂在不同催化剂下反应性的差别(Scheme 8)。不难看出,在脱氢偶联中,KOH或NaOH的催化活性要远高于tBuOK。Scheme 8. KOtBu和氢氧化物催化活性的比较。图片来源:JACS随后,作者将目光转移到对KOH和NaOH活性的比较上,开展了如下实验(Scheme 9)。从表中可以看出,对于不同的底物,KOH和NaOH的活性是不一样的,二者各有千秋,差别取决于末端炔和硅氢试剂。Scheme 9. NaOH和KOH催化活性的比较。图片来源:JACS —— 总结 ——在该工作,作者发展了使用便宜易得的KOH或NaOH作催化剂,实现了末端炔与硅氢试剂偶联制备炔基硅物种的方法。该反应原料简单,操作方便,产率高,而且条件温和,官能团兼容性好。此外,作者还通过设计实验对KOH或NaOH的活性差别进行了较为深入的研究。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Alkali metal hydroxide–catalyzed C(sp)–H bond silylationJ. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.6b12114导师介绍Brian Stoltz教授http://www.x-mol.com/university/faculty/471 Robert Grubbs教授http://www.x-mol.com/university/faculty/1324 (本文由ChemHP供稿)X-MOL催化领域学术讨论QQ群(210645329)X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

Lewis酸-碱相互作用控制的芳基硫醚邻位C-H硼化

芳基硫化物是天然产物和药物分子重要的结构单元,但是高效原子经济地合成该类化合物一直是一个难题。近年来,芳基C-H键活化硼化反应及硼试剂后续参与的交叉偶链、Chan-Lam-Evans偶联、氧化偶联等反应,在一定程度上解决了这一难题。目前已有文献报道了Ir/联吡啶体系催化芳基间、对位的直接C-H硼化反应。但是对于邻位的反应,依然少有文献报道,并且活化模式相对固定:1)通过导向基的辅助;2)通过外层相互作用(如氢键);3)通过Lewis酸-碱相互作用。最近,来自日本东京大学的Motomu Kanai课题组做出了突破,在Angew. Chem. Int. Ed.报道了通过Lewis酸-碱相互作用控制芳基硫化物邻位C-H硼化的反应(Figure 1)。Figure 1. 邻位C-H硼化。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.Kanai课题组一直都关注通过底物与催化剂之间的非共价键作用,完成C-H键的官能团化反应。2015年,他们通过配体与底物之间的氢键作用,完成了Ir催化间位C-H硼化反应;但是因为氢键的相互作用较弱,Ir催化中心和底物之间的位阻过大,无法完成邻位C-H活化。因此,他们设想使用结合方式更强的Lewis酸-碱相互作用,或许可以得到理想的结果。使用苯甲硫醚1a和双片呐醇硼酸酯2为底物,[Ir(OMe)(cod)]2为催化剂,4,4’-二甲基2,2’-联吡啶作为配体,55 ℃反应,可以以70%总收率得到邻、间、对位取代的混合产物,但是其中邻位只有不到10%的产率。当在配体中引入含有Lewis酸性的硼酸酯基团,对邻位的选择性有了很好地提升(Scheme 1)。使用3a作为配体,选择性有了较大的提高,选用位阻较小的3b-3d,反应的选择性并无太大变化;当引入强吸电子基团,改变配体中硼的电性,使其具有更强的Lewis酸性,三氟甲基取代的3f,邻位/(间位+对位)的比例可以达到30以上,但是对于四取代的3g,多引入的三氟甲基使得B与S的配位作用显著增强,反应反而无法很好进行。Scheme 1. 反应条件筛选。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.接下来,作者对底物普适性进行了研究(Scheme 2)。乙硫醚比甲硫醚具有更高的活性。芳环上含有卤素、烷烃、酰胺、酯基、氰基等官能团,都可以得到理想产物,并且间位取代的产物很少,但是使用联吡啶作为配体时,反应邻、间、对位的选择性就差。当芳环上含有醚、胺、硅谜等对Ir有一定配位的杂原子时,反应依然发生在硫醚的邻位。并且一系列的实验结果也证实了Lewis酸-碱相互作用控制了邻位C-H硼化:1)邻位/(间位+对位)的比例在非极性溶剂中比极性溶剂中高;2)邻位/(间位+对位)的比例在低温下比高温中高;3)硫醚含有大位阻的取代基时(如异丙基苯硫醚),邻位/(间位+对位)的比例很显著降低;4)配体上B的Lewis酸性显著影响邻位/(间位+对位)的比例;5)在一些控制实验中无法观测到邻位产物,含硼官能团在联吡啶对位时,邻位/(间位+对位)的比例为0.33。Scheme 2. 底物普适应研究。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.接下来,作者课题组将该方法拓展到克级别的反应中,能够以72%收率得到产物(Scheme 3a)。该方法也可以应用到Xa因子抑制剂的合成中,在后续的Suzuki-Miyaura偶联中,裸露的NH并不会发生副反应(Scheme 3b)。在杀虫剂8的衍生化中,在标准条件下可以得到邻位硼化产物9;使用联吡啶作配体,可以得到间位硼化产物10;并且该反应中硫代磷酸酯中的S原子对反应的配位性也没有影响(Scheme 3c)。Scheme 3. 反应的进一步拓展。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.—— 小结 ——Motomu Kanai课题组成功发展了一种Ir/联吡啶复合物催化芳基硫醚邻位C-H硼化的反应。该反应的选择性主要由配体连吡啶上B原子与芳基硫醚的S原子之间的Lewis酸-碱相互作用决定,这是文献中的首次报道。相较于其他多数C-H直接官能团化反应所需要的苛刻条件,该可逆的Lewis酸-碱相互作用控制的邻位C-H活化反应具有很大的优势,很有希望进一步应用于药物分子和天然产物的末端合成中。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Lewis Acid–Base Interaction-Controlled ortho-Selective C−H Borylation of Aryl SulfidesAngew. Chem. Int. Ed., 2017, DOI: 10.1002/anie.20161004X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

双官能团手性膦催化的不对称连续环化反应:快速构建稠杂环化合物

双环及多环化合物在天然产物中广泛存在,是药物分子的优势骨架或者骨架组成单元,这些化合物往往是医药、农药发现的源泉,也是合成具有重要活性复杂分子的基本砌块。合成这些复杂环系面临的挑战是:1)如何高效的高原子经济性的构建这些环状结构, 2)如何实现不同取代的环状结构分子多样性的构筑,3)如何控制高选择性的构筑多环体系。针对这些科学问题,南开大学元素有机化学国家重点实验室黄有教授(点击查看介绍)课题组一直致力于有机膦催化反应的研究,在发现联烯酸酯、MBH加成产物新的反应位点以及有机膦催化的新的作用模式的基础上,发展了一系列分子间连续环化反应高效构建不同的双环化合物新方法,可以高效地合成具有挑战性的6 / 6,6 / 5,6 / 3,5 / 5, 5 / 4 等双环化合物。最近,该课题组用设计发展新的多官能团有机膦催化剂,成功实现了一系列多官能化稠杂环化合物的不对称构建。反应中作者采用廉价易得的糖精衍生的烯基亚胺和-苄基取代的联烯酸酯作为起始原料,在温和的条件下,使用N-三氟乙酰胺基膦作为催化剂,能够高产率、高选择性、高原子经济性地快速构建含有四个环的稠杂环化合物,该类化合物具有四个连续手性中心(一个季碳中心和三个叔碳中心),并且所有反应都只得到一个非对映异构体。作者在条件实验中(Table 1),对不同结构的手性双官能团有机膦催化剂的筛选发现:催化剂氨基上的N-H酸性对于反应的活性和选择性有很大的影响。催化剂4g表现出最好的催化效果,能够以80%的产率和92.5%的对映选择性得到产物3。综合考虑反应活性、对映选择性等因素及其它的反应参数,包括催化剂的量、溶剂等,最后确定最优反应条件为:20% 4g为催化剂,氯仿为反应溶剂,浓度为0.10 mol/L,室温下反应(Table 1)。Table 1: Optimization of reaction conditions.在最佳条件下,作者对底物的适应性进行了拓展。首先对-苄基取代的联烯酸酯的普适性进行了考察,主要考察了R1和Ar上的取代基的影响(Table 2),实验发现,一系列苄基苯环上不同电性(供电子、吸电子)不同位置的取代基,以及1,2位取代的萘环都能够很好的兼容此反应,不同的酯基,都可以给出很好的产率及对映选择性,对底物-苄基取代的联烯酸酯具有很广的适用性。接着又对糖精衍生的烯基亚胺进行了适应性研究(Table 3),发现该反应的官能团容忍度很好,都能得到中等以上的收率,并且所有产物的都可以得到优秀的非对映选择性和对映选择性。Table 2: Evaluation of different γ-substituted allenoates 2Table 3. Evaluation of different γ-substituted allenoates 2 and ketimine 1.[a]最后,作者根据以前的工作以及本文的实验结果,提出了该连续环化反应的机理(Scheme)。手性膦首先对联烯进行加成,生成中间体A,以及共振式B,B对活性亚胺进行1,4加成,接着进行一次质子迁移生成中间体C,接着中间体C发生对亚胺的分子内加成,生成第一个环状中间体D,然后,氨基负离子发生一次分子内极性反转加成,生成第二个环状中间体E,再次发生一次质子迁移脱去催化剂,生成目标产物。值得注意的是,在整个催化循环过程中,质子转移过程起了很重要的作用,双官能团手性膦催化剂上催化活性中心膦以及N-H键的氢键共同作用对于产物手性的控制具有重要作用。—— 总结 ——黄有教授课题组通过使用双功能团手性膦催化剂,首次实现了分子间的不对称连续环化反应用于一步构建单一异构体、三个新的化学键、四个连续手性中心(一个季碳中心和三个叔碳中心)的稠杂环类化合物。该方法为多环化合物的合成提供了高效、高选择性、高原子经济性、分子多样性的新方法。目前,该小组正在对该类催化剂,及其他新的连续环化反应进行深入研究,并对该方法在复杂分子合成上的应用进行进一步的探索。该论文作者为:Erqing Li, Hongxing Jin, Penghao Jia, Xuelin Dong, and You Huang原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Bifunctional-Phosphine-Catalyzed Sequential Annulations of Allenoates and Ketimines: Construction of Functionalized Polyheterocycle Rings Angew. Chem. Int. Ed.,2016, 55, 11591-11594, DOI: 10.1002/anie.201605189导师介绍黄有教授http://skleoc.nankai.edu.cn/professors/huangy/huangyou.htmhttp://www.x-mol.com/university/faculty/11847课题组网址:http://www.hyou2016.icoc.meX-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

陈应春、欧阳勤团队Nature Chem.:小分子胺催化,一种底物三种反应模式

近些年来,由于操作方便、毒性低、环境危害较小,小分子催化越来越引起人们的关注,并且在众多不对称催化反应如不对称环加成反应中发挥着重要的作用。尽管目前[4+2]、[3+2]、[2+2]和[3+3]环加成反应已经通过各种活化模式实现,然而该领域长期存在的挑战之一就是实现不寻常的环加成反应。另外,从一套底物出发,在类似的催化条件下通过不同的调控方式来实现高区域选择性和化学选择性的环加成反应,高效地构建多种环状结构骨架,也是化学家一直努力想要追求的目标。最近,四川大学华西药学院的陈应春教授和第三军医大学欧阳勤副教授等人通过调控不同的小分子添加剂和底物,实现了环状烯酮的分子间[6+2]、[4+2]和[2+2]不对称环加成反应,三种环加成反应都表现出优异的区域选择性和立体选择性。该工作发表在Nature Chemistry 上,第一作者是四川大学博士三年级学生周志。周志(左)、欧阳勤副教授(中)和陈应春教授(右)。图片来源:四川大学富烯是一类含有环外双键的共轭骨架,可广泛参与多种形式的区域选择性环加成反应。早在30年前,Houk教授就通过HOMO活化的烯胺中间体实现了富烯类底物分子内的[6+2]环加成反应(J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 5308)。2011年,Hayashi和Uchimaru利用修饰的脯氨醇硅醚作小分子催化剂与底物原位生成烯胺的策略实现了第一例富烯类底物分子内的不对称[6+2]环加成反应,ee值高达99%(Scheme 1a, J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 20175)。Hong等人以6-氨基富烯和马来酸酐作底物,实现了一例非手性的分子间[6+2]环加成反应(Scheme 1b, Org. Lett., 2002, 4 , 2249)。然而,富烯类底物分子间的不对称[6+2]环加成反应一直都没有实现,直到这篇Nature Chemistry 工作出来。作者基于对前人研究的深刻思考,认识到通过手性一级胺形成烯胺来升高HOMO轨道是非常有效的策略。在伯胺的催化下,通过原位生成的4-氨基富烯中间体与活化的烯烃反应,首先实现了不对称[6+2]环加成。接着通过对底物的调控,也实现了不对称[2+2]环加成反应。最后,通过一种让人意想不到的胺与硫共催化的方式实现了不对称[4+2]环加成反应(Scheme 1c)。Scheme 1. 基于富烯的[6+2]环加成反应过去的报道以及本文研究工作。图片来源:Nature Chem.在对条件优化中,作者发现使用胺C1-C3作催化剂,邻羟基苯甲酸A1作添加剂可实现分子间的区域选择性[6+2]反应。随后,作者首先对[6+2]环加成反应的底物范围进行了研究(Scheme 2)。从图中可以看出,通过选择催化剂C1-C3,该反应可以得到很顺利地进行。多种官能团如MOM、Cl、Br、CN、NO2等都能得到很好的兼容,底物适用范围很广。反应产率高,区域选择性、非对映和对映选择性都非常好。Scheme 2. 不对称的[6+2]环加成反应。图片来源:Nature Chem.在对[6+2]反应中酸性添加剂的筛选过程中,作者意外地发现当使用邻巯基苯甲酸作添加剂时,能以优秀的反应活性和立体选择性得到完全不同区域选择性的[4+2]环化产物4a。通过将1a与A2预先处理得到中间体5,而后加入2a和催化剂C2,反应以近似的产率和立体选择性得到产物4a(Scheme 3a)。另外,通过高分辨质谱实验证明体系中含有1a、2a、C2和A2共同作用的物种(Scheme 3b)。这些实验证明了[4+2]环化反应是由C2和A2共同催化实现的。Scheme 3. 偶然发现的不对称的[4+2]环加成反应。图片来源:Nature Chem.而后,作者对[4+2]环化反应的底物范围进行了扩展。与[6+2]反应类似,产率、非对映和对映选择性都非常好(Scheme 4)。Scheme 4. 不对称的[4+2]环加成反应的底物扩展。图片来源:Nature Chem.丙烯酸酯类底物6也可以作为活化的烯烃与1发生[4+2]反应,结果都非常好。Scheme 5. 基于丙烯酸酯类底物的不对称的[4+2]环加成反应。图片来源:Nature Chem.在前言部分我们提到,通过小分子胺与酮作用,可以升高HOMO轨道能量。因此,在理论上4-氨基富烯中间体的β,γ位的C=C双键是有可能与合适的活化烯烃发生[2+2]环加成反应。通过对烯烃底物的筛选,作者发现使用马来酰亚胺类底物作2π体系,可以发生该反应。除了吸电子的芳环体系外(Entry 3),其他类型的底物都可以得到很好的结果。通过DFT计算表明,该β,γ-区域选择性[2+2]反应是通过ipso,γ-区域选择性的[4+2]环加成/串联重排反应实现的,与上述[6+2]反应机理方面也有较大的差别。作者在串联一步过氧化、加氢还原后,能以很高的选择性得到环内酯的结构(Scheme 6)。Scheme 6. 不对称的[2+2]环加成反应。图片来源:Nature Chem.—— 总结 ——在该工作中,作者分别通过对不同添加剂与底物的调控,从同种底物出发,成功实现了不对称的分子间[6+2]、[4+2]与[2+2]环加成反应。其中,[4+2]环加成涉及一种新颖的小分子胺与硫的共催化模式,为有机合成提供了新的有效手段。该类型环化反应操作方便,产率高,非对映选择性和对映选择性都非常好,而且条件温和,官能团兼容性好,具有很广阔的应用前景。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Switchable regioselectivity in amine-catalysed asymmetric cycloadditionsNature Chem., 2017, DOI:10.1038/nchem.2698(本文由ChemHP供稿)X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

光驱动的非酸性氢与羰基化合物的脱水缩合反应:一种简单高效的苯并呋喃合成途径

脱水缩合反应,如Aldol反应和Knoevenagel反应,是构建碳碳双键的经典有机反应。然而,此类有机反应需要反应物含有具有一定酸性的C-H(pKa < 25)。含有酸性C-H的底物在酸性或者碱性条件下所转化的亲核试剂后与另外一个亲电试剂(如醛与酮)发生反应,进而失去一分子水后形成碳碳双键。然而,含有弱酸性C-H的底物(pKa > 40)在传统的条件下难以脱氢变成亲核试剂,进而无法与醛或酮发生缩合反应(Scheme 1)。此外,许多官能团邻位C-H酸性较弱(如醚或者醇),因此发展一类利用弱酸性C-H底物与醛或者酮之间的缩合反应构建碳碳双键将会很大的意义。Scheme 1: (a) Classical condensation reactions based on acidic protons and carbonyl groups. (b) Challenging condensation chemistry that involve non-acidic hydrogens and carbonyl groups.最近,加拿大麦吉尔大学李朝军(Chao-Jun Li,点击查看介绍)课题组发展了一种适用于非酸性底物与酮羰基之间的光驱动脱水反应。此反应无需任何催化剂,且可在中性溶液中进行。在传统光反应启发下,李朝军课题组利用自由基偶联反应在较为温和的条件下进行光激发脱水缩合反应,以较高的收率合成了苯并呋喃。在紫外光照射下(> 300 nm),苯甲酰基可以被激发到三线态。这种三线态的羰基氧具有氧自由基的活性。在几何构型允许的情况下,激发态的氧可以通过[1,6]氢迁移从杂原子的邻位拔掉一个氢原子转变为一个羟基,并在杂原子邻位产生一个稳定的碳自由基。这种碳自由基可以与羰基碳自由基发生自由基偶联反应,进而构建新的碳碳键。在芳香性的动力驱动下,醇羟基在适当条件下极容易脱水,最终生成了非常有应用价值的苯并呋喃结构骨架(Scheme 2)。Scheme 2: (a) Intramolecular condensation of carbonyls with non-acidic methylenes. (b) Direct condensation to synthesize benzofurans.该课题组以1a为模板底物对其反应条件进行了优化,并发现以三氟甲苯为溶剂,在60 ℃温度下,取代的苯并呋喃的收率最高(93%)。在此基础上,作者又做了一些对照试验,发现温度、路易斯酸、氧气、反应原料浓度以及光对此反应都有非常重要的影响(Table 1)。Table 1: some control experiments在最优反应条件下,作者进行了反应底物拓展性的研究。由Scheme 3可以看出,这个反应具有非常广泛的官能团容忍性,可应用于一级、二级烷烃取代基,烯烃,炔烃,以及卤素,醇,保护的醇,各种酯基,氰基,羧酸,以及酰胺。需要指出的是,当三位是一般烷基取代基而不是苯环的时候,该反应的反应速率大大降低。这个明显的结构活性效应可能是由于不同结构具有不同的光化学活性造成的。当三位是苯基的时候,二苯甲酮结构具有非常强的光吸收活性,所以非常容易被激发。相比二苯甲酮结构单元,苯乙酮并不具有这样好的光反应活性(2w)。Scheme 3: Scope of the benzofurans在此基础上,通过选择二苯甲酮和常见的醚和烯烃作为反应原料,作者对分子间的缩合反应也进行了简单研究。他们发现,在光照条件下,分子间的碳碳键的形成反应非常容易进行,但是和分子内反应不同的是,由于缺少了芳香性作为驱动力,反应会停留在醇中间体阶段。为了得到最终的碳碳双键缩合产物,通过原位加入三氟乙酸酐和三氟乙酸,可以以合理的产率得到分子间的脱水缩合产物。Scheme 4: Examples of intermolecular condensation reactions of non-acidic hydrogens with carbonyl group.综上所述,麦吉尔大学李朝军课题组通过苯甲酰基中三线态羰基的特殊反应活性,在无需任何外加催化剂以及酸或者碱存在的条件下,以较好的官能团普适性,较高产率,仅用一步就合成了一类有应用价值的苯并呋喃结构。同时,作者也对分子间的偶联反应进行了简单研究。这一成果最近发表在Chemical Communications上,第一作者是麦吉尔大学博士研究生刘文博。该论文作者为: Wenbo Liu, Ning Chen, Xiaobo Yang, Lu Li, and Chao-Jun Li* 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Dehydrative condensation of carbonyls with non-acidic methylenes enabled by light: synthesis of benzofuransChem. Commun., 2016, 52, 13120-13123, DOI: 10.1039/C6CC07626B导师介绍李朝军教授http://www.x-mol.com/university/faculty/4614X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

氟化试剂:全氟代烷烃叠氮的制备与反应

近年来,含有三氟甲基和全氟代烷烃的有机化合物在医药、农药和功能性材料中得到了极大地应用。比如药物分子中引入三氟甲基,能够在很大程度上增加分子的代谢稳定性和脂溶性,并且也可以改变邻近易电离基团的pKa值。全氟代烷烃(RF)通常都与芳环相连,最近也有文献报道了与杂原子相连的全氟代烷烃(RFS、RFO)的合成。然而,由于产物的稳定性,含有RFN官能团的有机化合物少有文献报道。另一方面,有机叠氮化合物,既可以与亲电/亲核试剂反应,也可以作为偶极子发生环加成反应,并且也是一种广泛使用的氮宾前体,是一类非常重要的有机反应中间体。但是,叠氮化合物也有一大缺点——易爆。在含叠氮的分子中引入强吸电子基团,可以很好地提高其稳定性,Makarov和Christe等人相继报道了全氟烷烃叠氮化合物(Scheme 1)。1a虽然在300 ℃以下都是热稳定的,但是其制备需要剧毒试剂以及气体反应,有很大的局限性。近期,来自捷克科学院的Petr Beier博士等人在Angew. Chem. Int. Ed. 报道了他们所发展的新的全氟烷烃叠氮化合物的合成方法,并将其应用到铜催化的叠氮-炔环加成(CuAAC)反应中。Scheme 1. 全氟烷烃叠氮化合物的合成策略。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.作者首先设想CF3I与叠氮化钠在光照或者加热条件下,通过SRN1途径得到CF3N3,但是很遗憾该条路径并未实现(Scheme 1b)。接下来,他们设想选择RFTMS或者RFH产生带有负电性的RFˉ,与带有正电性N3+的反应,或许可以得到目标产物(Scheme 1c)。他们选择CF3TMS为底物,TsN3提供叠氮来源,尝试不同引发剂(QA)对反应的影响,该反应的主要副产物为氟仿4、二氟代硅烷5和三氟乙酸盐6。通过尝试不同的碱,最终CsF作为引发剂,在-60 ℃至-30 ℃反应4 h,能够以79%收率得到目标产物(Table 1)。Table 1. CF3N3合成的条件筛选。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.1a的合成可以放量到10-20 mmol,但是又因其沸点较低(-28.5 ℃),分离纯化存在一定的难度。最终发现,在反应结束后,加入THF或者CDCl3蒸馏,可以得到1a的溶液,并且低于0.3 M浓度的THF溶液可以在室温下储存五周以上。利用类似的方法,也可以得到其他全氟代烷烃叠氮,1c、1d通过NfN3为叠氮来源得到;1b则需要C2F5H与丁基锂反应(Scheme 2)。Scheme 2 RFN3的制备。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.完成RFN3的合成之后,作者又想对其反应活性进行考察。CuAAC反应可以高选择性的得到1,4-二取代三唑,但是全氟代烷烃叠氮的该类反应还没有文献报道,并且RF取代的三唑类化合物也鲜见报道。可喜的是,RFN3可以在室温下以很好地收率与炔发生CuAAC反应,得到新型的N-全氟烷基三唑(Table 2)。芳香、杂环以及脂肪末端炔都有很好的收率,并且卤素、酯基、未保护的羟基和氨基对反应都有很好的容忍性。接下来,作者又尝试两步反应一锅进行,最终发现在DMF溶剂中,对于部分底物可以一锅得到产物N-全氟烷基三唑。Table 2. RFN3与炔的CuAAC反应。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.非末端炔烃的反应速率要远低于末端炔烃,即使升高温度,也很难发生反应。使用炔基铜与1b在I2单质参与时,可以以不错的收率得到碘代三唑9bp,之后发生Suzuki–Miyaura反应,可以得到4,5-二取代三唑(Scheme 3)。Scheme 3. 4,5-二取代N-全氟烷基三唑的制备。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.—— 小结 ——Petr Beier课题组发展了一种通过全氟代烷烃碳负离子与亲电性的叠氮试剂反应,制备RFN3的方法,该方法操作简单、经济,并且可以大量制备。并且全氟代烷烃叠氮可以与末端炔发生CuAAC反应得到新型的N-全氟烷基三唑和4,5-二取代三唑。该方法为全氟代烷烃的合成提供了新的反应模式。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Azidoperfluoroalkanes: Synthesis and Application in Copper(I)-Catalyzed Azide-Alkyne CycloadditionAngew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 346-349, DOI: 10.1002/anie.201609715X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

可见光调控非活化C(sp3)-H键三氟甲硫基化

最近十几年来,广泛存在于天然产物中的C-H键直接选择性功能团化反应受到了广泛的关注和研究。由于大多数有机分子中都含有数量众多的甲基、亚甲基、次甲基等官能团,使得C-H键的选择性官能团化反应更加具有挑战。通常来说,通过引入导向基团,或者由于分子内部的不同位置C-H键的电性差异,可以在一定程度上解决这个问题。此外,使用可见光氧化还原催化剂,经由小分子催化的氢原子转移反应(HAT),可以温和的选择性活化具有较低键解离能(BDE)的底物,例如烯丙基(BDE = 88.8 kcal/mol)、苄基(BDE = 89.7 kcal/mol)、α-杂原子(BDE ~ 92 kcal/mol)等。最近,德国明斯特大学Frank Glorius课题组将光催化的HAT反应应用到非活化C(sp3)-H键的反应中,选择性的得到了三氟甲硫基化产物。非活化C(sp3)-H键具有较高的解离能,如(CH3)2CH-H = 98.6 kcal/mol,(CH3)3C-H = 96.5 kcal/mol;实现这一反应的关键在于选择性的识别众多C-H键中电子云密度较高的C(sp3)-H键(Figure 1A)。在现代药物的合成设计中,由于三氟甲硫基(SCF3)具有很强的吸电子效应(Hammett常数σp= 0.50,σm = 0.40)和很好的脂溶性(Hansch指数π= 1.43),在活体酶代谢实验中,可以提高药物代谢动力学效率。然而,目前没有高效温和的方法合成含有三氟甲硫基的药物分子,传统的方法主要是通过卤素-氟交换或者巯醇/酚的三氟甲基化。Figure 1. 可见光氧化还原调控三氟甲硫基化。图片来源:J. Am. Chem. Soc.最近,可见光促进的氧化还原反应在温和选择性的C-H键官能团化反应中得到了广泛的应用。Frank Glorius课题组发现,Bu4N+BzO–在乙腈溶剂里,室温下可以很好地猝灭具有很强氧化激发态的Ir光氧化还原催化剂[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6 (Ir-F,(dF(CF3)ppy) = 2-(2,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶,dtbbpy = 4,4’-双叔丁基-2,2’-联吡啶)。因此作者设想,在催化循环中,BzO–可以猝灭激发态的光催化剂Ir-F,得到BzO•自由基(Figure 1B),并且得到的自由基可以在室温下快速地与富电子的C(sp3)-H键发生HAT反应,得到亲核性的烷基自由基R•,随后与亲电型的SCF3试剂Phth–SCF3反应,得到目标产物与邻苯酰亚胺自由基。随后该自由基与Ir催化剂发生单电子转移反应,得到基态Ir催化剂,完成催化循环。基于以上设想,作者课题组对反应条件进行了筛选,得到最优条件为:2 mol% Ir-F做为催化剂,5 mol% Bu4N+BzO–为HAT反应催化剂,Phth–SCF3为三氟甲硫基化试剂(1.5 eq.),使用5W蓝光LEDs作为光源,乙腈溶剂中室温就可以反应得到理想产物。在此基础之上,作者对底物普适性进行了研究。对于长链脂肪烃类底物(Figure 2A),三氟甲硫基化可以很好地选择电子云密度高的三级C-H键,而不是二级、一级C-H键;并且环丙烷在体系中也可以共存。对于含有保护基的醇、胺、酯和酰胺(Figure 2B),远端的三级C-H键的三氟甲硫基化可以得到很好的收率(67%-75%),特别地,对于更复杂的含有降冰片烷和金刚烷的底物,反应也分别有71%和84%的高收率。当底物只含有二级C-H键时,反应的收率不是很理想(Figure 2C),对于环己烷和环庚烷,收率只有40%和70%。但是,当亚甲基处于杂原子的邻位时,反应收率有了明显的提高。对于含有杂环的底物(Figure 2D),比如噻吩、吡啶、噻唑、喹啉,都具有相对较高的收率。最后,作者课题组也将此方法应用到生物活性分子的改造中,得到了一些药物分子的三氟甲硫基化类似物。Figure 2底物普适性研究。图片来源:J. Am. Chem. Soc.—— 小结 ——Frank Glorius课题组报道了可见光氧化还原催化剂与小分子催化HAT反应相结合,选择性对非活化C(sp3)-H键进行三氟甲硫基化的反应。该反应对于长链烷烃中的三级C-H键具有很好的选择性,并且对于酯、酰胺、胺、醇以及杂环等官能团具有良好地容忍性,可以进一步的应用于药物分子的改造中。另外,反应中同时得到了结构类似的苯甲酰氧基自由基和邻苯酰亚胺自由基,之前也有文献报道过邻苯酰亚胺自由基参与的HAT反应,为何在本文中是苯甲酰氧基自由基催化,各位动脑思考思考?原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Visible light-promoted activation of unactivated C(sp3)–Hbonds and their selective trifluoromethylthiolationJ. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 16200-16203, DOI: 10.1021/jacs.6b09970X-MOL催化领域学术讨论QQ群(210645329)X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

Nature:E型选择性大环化复分解反应

目前,关环复分解反应(ring-closing metathesis,RCM)已经成为构建大环骨架最重要的方法之一。立体选择性通常是该过程中必须考量的因素。RCM发展至今,Z 型选择性大环化复分解反应已经取得了不少突破性进展,而E 型选择性大环化复分解则发展相对滞后,目前唯一可行的策略是对混合物通过乙烯醇分解Z型产物来得到E 型产物。近期,美国波士顿学院的Amir H. Hoveyda教授等人在Nature上报道实现了动力学E 型选择性大环化复分解反应。该文第一作者是2013年毕业于中科院上海有机所的沈晓(Xiao Shen)博士(博士导师为胡金波研究员)。沈晓博士(左)和Hoveyda教授。图片来源:Boston College通过对发展相对成熟的E-型烯烃交叉复分解的思考,作者考虑从一端是α-烯烃、另一端是E 型的1,2-二取代烯烃的二烯出发,烯烃上的R取代基则非常重要。生成E 型RCM则需要反应中四元环钼物种II的形成比III有利(Scheme 1a)。Scheme 1. 设计策略和理想取代基。图片来源:Nature作为起始原料的E 型烯烃,需满足以下六个要求:1)需容易获得,而且至少有98%E 型比例;2)烯烃需含有位阻或电性的特征,避免其异构化;3)烯烃上的取代基R也不能太大,否则很难发生RCM反应;4)取代基能稳定邻近的Mo=C键的累积电子云密度;5)syn-1中的Mo=C键需存活周期较长,能促进催化剂不断转化,但活性也不能太高,否则容易发生复分解异构化或导致中间体分解;6)之前提到的利用R基团稳定syn-1,必须权衡考虑使RCM以一个理想的速率进行。随后,作者对R基团进行了考察(Scheme 1b)。结果发现,在使用Bpin取代的烯烃1e出发时,可以取得最佳条件。反应以70%的转化率、44%的产率和E/Z比为96/4的结果得到产物E-2。反应产率高,区域选择性和立体选择性均非常好。在确定Bpin作为最佳取代基团后,作者对大环RCM反应的底物范围进行了考究(Scheme 2)。从炔烃3出发,经由简单的硼氢化、酯化可以得到E 型选择性的烯烃,而后发生RCM反应得到大环内酯化的产物。根据这样的思路,12-19元大环骨架都可以顺利构建(Scheme 2a)。为了得到大环内酰胺的底物,作者从骨架9出发,经由Cu(NHC)催化的硼氢化得到11,而后发生RCM反应得到产物(Scheme 2b)。对于每一个RCM反应,作者都比较了本文的钼催化剂与过去报道的Ru-1和Ru-2催化剂,结果发现Ru-1和Ru-2催化剂也可以发生RCM反应,但产物的E 型选择性比钼催化剂差。Scheme 2. E 型选择性大环化复分解反应的底物扩展。图片来源:Nature为了证明该方法报道的E 型大环内酯化在实际中的应用,作者将该方法应用于recifeiolide(十二元环的抗生素)和pacritinib(十八元环的酶抑制剂)的合成中。Recifeiolide在过去的报道中,可以通过Ru催化的方法以80%收率和E/Z(82/18)的选择性获得。反应操作繁琐,需滴加20 h,非常不利于实际应用(Scheme 3a)。作者用本文发展的策略,成功地以65%收率和E/Z(98/2)得到recifeiolide,并且操作大大简化。值得一提的是,作者发现使用石蜡球包裹的钼催化剂时,反应仍然能以很好的产率和选择性得到recifeiolide。当使用酯基氧的α位没有甲基的底物时,反应产率有所降低,但E 型选择性仍然很好,这比Ru-2作催化剂好很多(Scheme 3b)。Scheme 3. 立体合成recifeiolide中的应用。图片来源:Nature作者随后考虑用该方法合成pacritinib分子。过去通过Ru催化的RCM反应合成关键中间体21的E 型选择性一般,而且溶液要求很稀(0.001 M)。采用本文发展的条件,产率只有17%,但E/Z选择性高达93/7。加入一当量B(C6F5)3作添加剂时,反应产率可升到60%,E/Z 选择性高达95/5。难得的是,该反应浓度可达0.2 M,所需溶剂是原先报道的1/20,这更有利于该反应在实际中应用。从底物24出发时,即使加入添加剂B(C6F5)3,Mo催化的结果只能获得34%的收率,但E/Z 选择性仍然高达93/7。作者考虑芳环侧链的两个O原子对钼有配位作用,从而降低了催化剂的活性,而配位作用可能是来源于芳环上NH的电子云密度离域。于是,作者考虑将底物中的NH用Boc保护参与反应,而后脱除。事实证明,该设想是正确的,产率从34%提升至73%,而且无需添加剂B(C6F5)3,同时E/Z 选择性基本不变。Scheme 4. 立体合成pacritinib中的应用。图片来源:Nature—— 总结 ——在该工作,Hoveyda等人基于对烯烃结构的思考与探索,发现了取代基团Bpin对E 型选择性大环RCM反应的影响,发展了钼催化的E 型选择性大环RCM反应。该反应操作简单,条件温和,室温即可进行,产率高,区域选择性和立体选择性好。此外,作者还将该催化体系与过去报道使用的Ru催化剂进行了比较,显示了该体系的优越性。更加值得一提的是,作者还将该方法成功于药物分子recifeiolide(抗生素)和pacritinib(酶抑制剂)的合成中,这进一步证明了该方法的实用性。 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Kinetically E-selective macrocyclic ring-closing metathesisNature, 2017, DOI: 10.1038/nature20800(本文由ChemHP供稿)X-MOL催化领域学术讨论QQ群(210645329)X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

个人经验分享——31P NMR化学位移及相应化合物

写在最前:谨以此文献给恩师赵玉芬院士。中国是磷矿富有国,已探明的资源储量仅次于摩洛哥,居世界第二位。笔者希望有更多的科学工作者投身到磷科学的研究中,推动我国的磷科学迅速发展。1952年度诺贝尔物理学奖获得者Edward Purcell和Felix Bloch发现具有奇数个质子或中子的原子核置于磁场中,再施加以特定频率的射频场,就会发生原子核吸收射频场能量的现象。随后,该核磁共振现象很快被应用在化学领域,处于分子结构中的原子核,由于分子中电子云分布等因素的影响,实际感受到的外磁场强度往往会发生一定程度的变化,从而导致核磁共振信号的差异,这种差异便是通过核磁共振解析分子结构的基础。31P同位素的自然丰度为100%,具有15个质子和16个中子,31P的自旋量子数为1/2,有相对较强的核磁共振信号,这也为磷化学的研究提供了直接高效的信息。磷谱的研究范围比我们常见的氢谱和碳谱要大很多,一般从+1000ppm到-1000ppm,其零点的校正一般使用85%的磷酸溶液。由于磷的氧化态(-3至+5)和配位数(1至6)多变,所以磷类化合物可谓非常复杂。下面笔者就个人经历简要介绍一些化合物及其对应的31P NMR化学位移。首先我们来看一下最常见的四配位磷(V)氧类化合物的化学位移(Fig. 1)。生物体中的含磷化合物磷脂和ATP等属于该类化合物,磷谱范围一般从0左右到-30ppm。而含有磷碳化学键的磷氧类化合物一般介于+80到+10之间。卤素原子数目会影响磷谱信号,但是变化趋势没有规律。Fig. 1. 四配位磷(V)氧类化合物的化学位移当氧原子被其他氧族原子取代后,磷谱向低场方向移动(Fig. 2)。常见的硫代磷酸酯一般位于+80ppm到+50ppm之间。当被亚胺基团取代后,相应的磷亚胺化学位移一般在+5ppm到-10ppm。Fig. 2. 四配位磷(V)类化合物的化学位移第二类常见的磷类化合物是三配位的磷(III)类配体(PR3),中文里习惯叫做膦。这类化合物的磷谱位移一般介于+100ppm到-200ppm(Fig. 3)。膦母体PH3的化学位移在-239ppm,随着磷原子上的氢被烷基或芳基取代,磷谱向低场移动(e.g. PMeH2: -163.5ppm; PMe2H: -99ppm; PMe3: -62.2ppm)。当烷基被卤素取代,磷原子电正性增加,磷谱向低场移动(e.g. PMe2Cl: +92ppm; PMeCl2: +191.2ppm; PCl3: +218ppm)。对于PR3而言,R基团对磷谱的信号的影响非常大,比如PtBu3和PPh3的磷谱分别位于+63ppm和-6ppm。当PR3与过渡金属发生配位,磷谱一般向低场方向移动,比如Pd(PPh3)4: +15ppm。亚磷酸酯(P(OR)3)以及硫代亚磷酸酯(P(SR)3)的化学位移相对比较窄,一般在+150ppm到+110ppm之间。Fig. 3. 三配位的三价磷类化合物的化学位移除此之外,主族无机磷类化合物相对更加复杂多样化。下面笔者就个人的研究背景,简要从低场到高场介绍几类复杂磷化合物。1. 化学位移大于+400 ppm:这类化合物一般是磷宾类化合物(Fig. 4)。磷宾类化合物,简单来说,就是具有R-P=[M](M=过渡金属)结构的磷类化合物,这一类化合物具有一个和卡宾是等电子体的单配位磷原子。目前笔者阅读过最低场的化合物是U=PH化合物,其磷谱位移在2460ppm。此外,二磷烯(R-P=P-R, diphosphene)也属于磷宾类化合物,即磷宾的二聚体。Fig. 4. 低场(>+400ppm)磷类化合物2. 化学位移+400ppm到+100ppm:在化学位移+400ppm到+100ppm的磷类化合物(Fig. 5),有一类是二配位的磷(III)正离子,英文称为phosphenium。此类化合物由于正电性的磷中心导致化学位移较低场,具有较强的亲电性。一般而言,其化学位移位于+400ppm到+200ppm。但是也有少数情况下会大于+400ppm,例如:[(TMS)2N]2P+, 450.3ppm。另一类化合物是磷烯(phosphaalkene)。大部分磷烯的化学位移在+300ppm到+200ppm,少部分小于+200ppm。Fig. 5. 低场(+400ppm─+100ppm)磷类化合物3. 化学位移+100ppm到-300ppm:随着化合物中磷原子上负电性的增加,磷谱信号由低场向高场过渡(Fig. 6)。首先是磷炔(phosphaalkyne)类化合物(+50ppm到-100ppm),这类化合物易发生聚合反应,所以一般连有位阻较大的取代基,或者仅能存在于低温下(e.g. HC≡P大于-30 ℃开始多聚)。Fig. 6. 高场(+100ppm到-300ppm)磷类化合物另一类位于+100ppm到0ppm之间的化合物是四配位的磷(V)正离子(phosphonium,R4P+),其化学位移范围相对较窄。高配位磷化合物通常是指五配位或六配位磷,这类物质磷谱信号一般小于-30ppm,比如我们熟知的PCl5(-80ppm)和PF6-(-145ppm)。磷连烯类化合物位于更高场,例如MesP=C=NPh,-106.3ppm。还有磷异氰类化合物R-P=C=O。4. 化学位移小于-300ppm:化学位移小于-300ppm的含磷化合物较为少见(Fig. 7),多数为含多个磷核的团簇,其中包括P4被过渡金属活化后的产物。另一类非常高场的化合物为低配位的磷负离子,比如磷氰酸根负离子(-392ppm)以及其相应的过度金属化合物。Fig. 7. 高场(<-300ppm)磷类化合物写在最后:在化学史上第一个发现磷元素的人,当推十七世纪的一个德国汉堡商人波兰特(Henning Brand)。1669年,他在一次实验中,将砂、木炭、石灰等和尿混合,加热蒸馏,意外地得到一种十分美丽的物质,它色白质软,能在黑暗的地方放出闪烁的亮光。这种物质既是我们现在熟知的白磷(P4)。我们经常“谈磷色变”,误认为磷元素代表着“毒”。然而大自然选择了核糖与磷酸二酯键作为核酸的骨架,而核酸又作为遗传信息的携带者。磷肥也会促进植物体的生长。生命体需要磷,磷在生命的最早进化过程中起着至关重大的作用。由于磷元素多变的氧化态和配位形式,所以磷化合物比同族的氮元素要更加复杂。磷谱当之无愧是研究磷化学最有力的武器。由于笔者的经历和精力有限,并不能将已知的磷化合物做详细介绍。希望各位读者可以补充改进本文,共同推进磷科学发展。赵玉芬教授课题组简介:http://chem.xmu.edu.cn/group/yfzhao/home.html(本文由chemliu供稿)

有机小分子催化的不对称Mukaiyama反应构建Rauhut-Currier类型产物

虽然有机小分子催化在过去十几年中取得了迅速的发展,然而诸如硫脲、芳酰胺等新类型催化剂的发展却非常有限。来自日本的Mukaiyama和美国的Deng小组长期致力于手性盐催化剂的发展,在这类催化剂中手性盐阴离子部分进攻硅试剂从而活化底物。最近几年,来自日本的Kobayashi小组发展了如胺类、磷氧化物类等等中性配位有机小分子催化(NCO),用来活化有机硅试剂,然而这些反应大部分局限于烯丙基硅试剂对碳氮和碳氧键的加成反应。此外,NCO到目前为止还没有用到双官能团有机催化反应中。这种催化模式中有一个潜在的问题,双官能团催化剂的碱性部分会进攻硅试剂形成氮硅共价键,从而让催化循环不能进行,但是这样一个催化过程的探索却会为新的活化模式的发现提供可能。在这样一个背景下,最近来自马德里自治大学的José Alemán教授课题组在JACS 报道了双官能团催化的Mukaiyama反应,高效合成了一般方法很难构建的Rauhut-Currier类型的产物(Scheme 1)。Scheme 1. 合成策略。图片来源:J. Am. Chem. Soc.作者首先选择烯醇硅醚1a和不饱和硝基烯烃2a作为底物对反应条件进行了筛选。首先使用二氯甲烷作为溶剂,筛选了一系列的小分子催化剂。从结果可以看出催化剂4f表现出最好的催化活性,以81%的对映选择性和48%的转化率得到目标产物3a。随后对反应溶剂,添加剂等一系列参数进行了筛选,最终最佳反应条件是:4f作为催化剂,二氯乙烷作为溶剂,水作为添加剂于室温反应。在最佳条件下以86%产率和>99%的对映选择性得到目标产物(Table 1)。Table 1. 条件筛选。图片来源:J. Am. Chem. Soc.在最佳条件下,作者对底物的普适性进行了考察。首先作者固定亲核试剂1a,考察了一系列的不饱和硝基烯烃。对于芳基取代的不饱和硝基烯烃,不管取代基在芳环的对位,间位还是邻位,是富电子基团还是贫电子基团,目标产物都能以良好的产率(66%至86%)和优秀的对映选择性(96%至>99%)被得到。杂环取代基如呋喃也能很好的适应该催化体系,以74%产率,92/8非对映选择性和93%对映选择性得到产物3i。当使用脂肪族取代基取代的不饱和硝基烯烃作为底物时,产物对映选择性稍微下降。当使用β,β-二取代硝基烯烃或α,β-二取代硝基烯烃作为底物时,以优秀的对映选择性和非对映选择性得到目标产物。让人欣喜的是,该催化体系也能很好包容含硼酸取代基的不饱和硝基烯烃,以71%产率和>99%对映选择性得到产物3l。为了确定产物的绝对构型,作者培养了3n的单晶(Table 2)。Table 2. 底物拓展。图片来源:J. Am. Chem. Soc.作者随后对更多类型的烯醇硅醚和不饱和硝基烯烃进行了考察。不管是脂肪族单取代、二取代,还是芳香族取代的烯醇硅醚,目标产物都能以90%以上的对映选择性被得到。酰胺衍生的烯醇硅醚也能很好的适应该反应,以77%产率和95%对映选择性得到产物3s。当使用酯衍生的烯醇硅醚1e和邻羟基不饱和硝基烯烃作为底物时,以68%产率和93%的对映选择性得到环化内脂产物(Scheme 2)。Scheme 2. 底物拓展。图片来源:J. Am. Chem. Soc.为了证明该反应的实用性,作者对产物进行了衍生化实验。产物可以经过简单的还原或还原胺化反应构建手性胺基醇或手性吡咯烷衍生物(Scheme 3)。Scheme 3. 衍生实验。图片来源:J. Am. Chem. Soc.作者随后对机理进行了详细的研究。作者首先将催化剂与烯醇硅醚或TMSCl混合,通过NMR证明了4f-O和4f-Cl的存在,而将4f-O或4f-Cl用水处理时却回不到催化剂4f,这就证明了4f-O是催化循环中的失活物种。水的存在起到了活化1a的作用(如有兴趣可详细参考SI)(Scheme 4)。Scheme 4. 机理研究。图片来源:J. Am. Chem. Soc.为了对反应机理有更加深刻的了解,作者对反应机理进行了DFT计算研究。通过计算作者认为,起始活化过渡态II更为合理,因为其能量更低(Scheme 5)。Scheme 5. 机理研究。图片来源:J. Am. Chem. Soc.随后,作者对反应过程的能级图进行了详细的计算。从能级图可以看出水分子参与了过渡态并起到了活化烯醇硅醚的作用。此外,能级图也显示了得到的产物构型为什么是S型(Figure 1和2)。Figure 1. DFT计算研究。图片来源:J. Am. Chem. Soc.Figure 2. DFT计算研究。图片来源:J. Am. Chem. Soc.作者为了证明高选择性和高产率是双官能团催化剂协同催化的结果,进行了控制实验研究。作者使用三乙胺和二芳基取代的方酰胺作为催化剂组合催化1a和2a的反应,只能以15%的转化率得到1,5-加成产物(Scheme 6)。Scheme 6. 控制实验。图片来源:J. Am. Chem. Soc.—— 总结 ——本文作者报道了一种三级胺-芳酰胺双官能团催化剂有效活化烯醇硅醚底物,并改变反应的活性和区域选择性的方法,使其从1,5-加成向1,3-官能化转变。该催化体系具有广泛的底物普适性,并经过DET理论计算证明硅醚水解是整个反应的决速步骤。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Asymmetric Synthesis of Rauhut–Currier type Products by a Regioselective Mukaiyama Reaction under Bifunctional CatalysisJ. Am. Chem. Soc., 2017, DOI: 10.1021/jacs.6b07851X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

无催化剂参与的温和条件下芳烃直接三氟甲基化反应

注:文末有研究团队简介及本文科研思路分析近年来,三氟甲基化反应得到了快速的发展和广泛的关注,由于三氟甲基本身的一些特殊化学和物理性质,使得其在医药、农药和材料等领域发挥着越来越广泛的应用。因此,向各类分子中引入-CF3基团的方法就显得尤为重要。迄今为止,大量的三氟甲基化方法被报道,尤其是近几年,三氟甲基化反应的研究成为科研领域的热题。开发一种成本低廉,环境友好的三氟甲基化方法显得尤为重要。目前已有许多使用不同三氟甲基化试剂实现芳环三氟甲基化的报道,主要包括四类(Scheme 1):(A)最初芳烃的三氟甲基化往往通过羧酸或氯甲基基团与有毒的氟化试剂反应来实现;(B)金属催化的芳香卤化物、芳基硼和苯胺和各种三氟甲基化试剂反应,优点是得到的三氟甲基化芳烃具有良好的选择性,缺陷是一般需要使用化学计量的金属盐,因而限制了实用性;(C)金属催化芳烃直接三氟甲基化,优点是提高了反应效率,降低整体对环境的影响,然而,反应中的金属催化剂往往难以完全去除,这在医药合成中有一定局限性;(D)近年来有研究采用无金属策略直接实现芳烃三氟甲基化,例如,光诱导和TBHP诱导的自由基三氟甲基化反应。近日,湘潭大学龚行副教授(点击查看介绍)课题组报道了一种温和条件下过硫酸钠诱导芳烃自由基三氟甲基化的方法(E)。在该方法中,以便宜的商品化试剂NaSO2CF3为三氟甲基源,稳定的过硫酸钠为引发剂,以水和乙腈为混合溶剂,30 ℃搅拌反应设定的时间,即可高产率的得到目标化合物。Scheme 1.已报道的合成方法和我们的合成策略作者报道的方法的特点在于:原料便宜易得,反应条件温和,无催化剂参与,反应溶剂环境友好,反应可以方便的放大到克级规模。该反应可能的机理如下(Scheme 2):Scheme 2.可能的反应机理。这一成果近期发表在《Green Chemistry》上,文章的第一作者是硕士王丹桂。该论文作者为:Dangui Wang, Guo-Jun Deng, Shiya Chen and Hang Gong*原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Catalyst-free direct C–H trifluoromethylation of arenes in water–acetonitrile Green Chem., 2016, 18, 5967-5970, DOI: 10.1039/C6GC02000C研究团队简介龚行,湘潭大学化学学院副教授。2011年于湘潭大学取得有机化学专业博士学位,2013年至2015年在加拿大McGill University李朝军院士课题组进行博士后研究,2005年起就职于湘潭大学。龚行副教授课题组成立于2012年,目前组内共有硕士研究生七名,研究领域是C-H活化/官能团化反应与C-C/杂键的生成反应。已在相关领域发表多篇SCI论文,包括以第一作者或通讯作者发表的Angew. Chem. In. Ed.、Green Chem.、Carbon、RSC Adv.等。个人主页链接:http://www.x-mol.com/university/faculty/35065http://yjs.xtu.edu.cn/gmis/dsgl/dsfc.aspx?id=9978A402D577F13438429E6FC6B2EF33科研思路分析Q:这项研究的最初目的是什么?或者说想法是怎么产生的?A:CF3SO2Na(Langlois试剂)作为一种常见的三氟甲基化试剂,具有价格便宜,稳定,易储存的优点。过硫化物作为一类常用的自由基引发剂,相比过氧化物而言,稳定性更好,更安全。目前已有许多使用TBHP等过氧化物引发自由基的报道,但过氧化物在受热条件下不稳定,对外界环境敏感,因此开发一种安全绿色的三氟甲基化方法显得尤为必要。因此,在初始选题的过程中,我们着重考虑能否在无金属且温和的条件下,使用CF3SO2Na作为三氟甲基源,实现芳香环三氟甲基化的方法。Q:本项研究成果最有可能的重要应用有哪些?哪些领域的企业或研究机构最有可能从本项成果中获得帮助?A:该成果有望应用于含三氟甲基芳烃的合成,在医药、农药、有机合成等领域有重要的潜在应用价值。X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

基于富勒烯C60骨架包含三个氮原子和两个氧原子的大杂环化合物

大杂环化合物(Macrocyclic compound)可以作为金属离子的配体而被广泛研究,大多数大杂环化合物具有柔性结构,如冠醚;或者平面刚性结构,如酞菁、卟啉等。基于富勒烯的大杂环是一类独特的开孔富勒烯,通过化学反应减少富勒烯骨架碳原子,并在所形成的孔的边缘插入氧、氮、硫、磷等杂原子,即形成了基于富勒烯的大杂环。这一类化合物具有局部卟啉结构或者其他独特结构(如图一),有一类结构新颖的大杂环。理论计算的结果预测了这类化合物的独特性质与潜在应用,但是这类化合物的合成至今仍未被报道。图1 部分通过理论计算设计的富勒烯大杂环北京大学化学与分子工程学院甘良兵教授(点击查看介绍)组在之前富勒烯研究工作的基础上合成了一个基于C60骨架的大杂环化合物(如图二)。从C60出发经由12步反应,可以将其转化为结构独特的氮杂开孔化合物,其结构得到晶体数据验证。合成过程中三次利用五氯化磷诱导的羟胺基团的重排插氮反应,并利用了哌啶诱导的过氧基团的插氧反应。该化合物具有一个独特的大杂环,可以作为氢离子、氟负离子的探针;可与不同的铜盐反应得到不同的产物,当铜盐是醋酸铜时,可以作为二价铜离子的配体;还可进一步官能团化,得到一系列氮杂大开孔化合物。这部分工作发表在《德国应用化学》上(Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 14590),并被选为cover paper。图 2 合成得到的富勒烯大杂环北京大学化学与分子工程学院博士研究生李彦邦为该工作的第一作者。该工作得到了国家自然科学基金、科技部、教育部的资助。该论文作者为:Yanbang Li, Gaihong Zhang, Dian Wang, Beidi Xu, Dan Xu, Ning Lou, Liangbing Gan原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Fullerene-Based Macro-Heterocycle Prepared through Selective Incorporation of Three N and Two O Atoms into C60Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 14590-14594, DOI: 10.1002/anie.201606856封面链接http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201609559/full甘良兵教授简介:http://www.chem.pku.edu.cn/ganlb/CN/dsjs.htmX-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

通过高效的分子内酰胺键的切断与酯化反应合成手性二氢香豆素类化合物

二氢香豆素骨架广泛存在于很多天然产物和药物分子中,具有多种药理活性,例如抗血小板凝聚、抗菌、抗感染、抗肿瘤和抗艾滋病毒等。因此,这类化合物的不对称合成一直是有机合成领域的研究热点。但常用的合成方法大多采用以邻位含有亲电碳原子的酚类衍生物与羰基化合物的[4+2]环加成反应,底物有很大的局限性。因此,如何采用新策略来合成结构更加多样的手性二氢香豆素类化合物是有机合成领域的一个挑战。中国科学院广州生物医药与健康研究院赵军岭副研究员带领的研究小组以2-吲哚酮衍生的不饱和酰胺和萘酚为反应底物,在金鸡纳碱衍生的方酰胺催化下,通过Friedel-Crafts alkylation/lactonization反应实现了二氢香豆素的不对称合成。在这个反应过程中,稳定的酰胺砌块作为亲电试剂与萘酚羟基发生分子内酯化反应,而酰胺的酯化反应一般需要剧烈的反应条件(强酸或强碱)、大大过量的醇或者过渡金属催化。因此,该反应为如何在温和的条件下实现酰胺砌块的活化和转化提供了新思路。在最优反应条件下,仅2.5 mol%的催化剂量就可高效的催化该反应的进行,高产率和立体选择性的合成α-芳香基-β-三氟甲基二氢香豆素类化合物。且各种取代的1-萘酚和2-萘酚均可做为亲核试剂参与反应,放大底物的量至克级几乎对反应的产率和选择性没有影响。除此之外,利用产物α位苯环邻位氨基的反应特性,经简单的衍生可得到一系列手性吲哚类化合物。 该论文作者为:Yunlong Zhao, Qinxin Lou, Longsheng Wang, Wenhui Hu, Junling Zhao原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Organocatalytic Friedel–Crafts Alkylation/Lactonization Reaction of Naphthols with 3-Trifluoroethylidene Oxindoles: The Asymmetric Synthesis of DihydrocoumarinsAngew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 338-342, DOI: 10.1002/anie.201609390X-MOL催化领域学术讨论QQ群(210645329)X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

水相中β-酮酸与乙醛酸酯的脱羧aldol反应

绿色、安全、无污染的有机合成反应一直备受关注,特别是本世纪初,Paul Anastas和John Warner提出了“绿色化学的十二条原则”后,无论是科学研究还是工业生产,绿色化学逐渐被人们所重视并得到了快速发展。众所周知,有机溶剂在有机合成中用量极大,并且对环境会产生较大污染。水虽然作为最为廉价易得的溶剂,但因其对有机化合物的溶解性差,同时对多种有机反应具有破坏性,发展水相反应一直是合成化学界的一项挑战。近日,天津大学马军安(点击查看介绍)课题组发展出了β-酮酸与乙醛酸酯在无碱和金属催化下的水相脱羧aldol反应。脱羧反应在自然界中广泛存在,是天然合成脂肪酸及多聚酮的关键步骤。β-酮酸是酮烯醇的等价物,相比于反应活性较低的酮,β-酮酸具有更高的活性,能够发生一系列形成碳-碳键的反应,副产物仅为CO2。当β-酮酸与乙醛酸酯在纯水中反应时,无需外加任何催化剂,便可以得到相应的aldol加成产物。当反应底物放大量时,可直接进行减压蒸馏或过滤即可获得目标产物,此类反应非常符合绿色化学的要求。β-酮酸对于亲电试剂的加成反应,是经历了先加成后脱羧,还是先脱羧后加成的过程,一直存在着争论。作者通过13C核磁及高分辨质谱,对反应机理进行了探究。此反应无需催化剂,且在水相中进行,因此可以方便地通过13C核磁对反应进程进行跟踪监测,实验证明此反应确为经历了先加成后脱羧的过程。此实验结论也有助于了解自然界中的脱羧过程。此反应因其在近中性的纯水中完成,在生物正交反应领域也有着潜在的应用价值。这一成果近期发表在《Green Chemistry》上。该论文作者为:Nan Ren, Jing Nie and Jun-An Ma原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Base- and metal-free decarboxylative aldol reaction of β-ketoacids with glyoxylate hydrates and glyoxal monohydrates in waterGreen Chem., 2016, 18, 6609-6617, DOI: 10.1039/C6GC02705A导师介绍马军安教授http://www.x-mol.com/university/faculty/13330 X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

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