Jacobsen组Science:氢键供体增强的Lewis酸用于不对称催化反应

利用有机分子作为氢键供体与亲电底物产生氢键相互作用来设计催化反应的研究可追溯至上世纪80年代,但直至2002年,美国哈佛大学的Eric Jacobsen教授才通过理论计算与实验具体阐明了这一作用机制。他们设计了硫脲催化芳香及脂肪亚胺的不对称Strecker反应,并结合核磁共振表征、动力学分析以及理论计算等研究,提出硫脲官能团中的两组质子可通过双氢键相互作用活化亚胺,由此产生催化活性。在该工作的基础上,人们发展了不同的氢键供体有机分子用于设计对映选择性的催化反应。这些催化剂分子中包含脲、硫脲、胍或方酰胺等基团,可通过非共价双氢键相互作用与底物特异性结合,进而借助分子内其他手性结构诱导不对称催化过程。图1. 硫脲催化芳香及脂肪亚胺的不对称Strecker反应。图片来源:Chem. Rev., 2007, 107, 5713对于氢键供体催化剂参与的对映选择性亲核反应,催化剂分子可通过两组质子与电中性的亲电底物直接作用(Direct Activation)、攫取底物中的离去阴离子形成离子对中间体(Anion Abstraction)或结合其他Brønsted酸产生的共催化作用(Brønsted Acid Co-Catalysis)等方式促进反应进行。然而该类催化剂中质子的Brønsted酸性较弱,所产生的非共价相互作用十分有限,反应仅适用于含有高度反应活性C-X(X = 杂原子)键的底物,大大限制了该类催化剂在不同催化反应中的应用。图2. 氢键供体催化剂的催化作用方式。图片来源:Science最近,哈佛大学的Eric Jacobsen教授(点击查看介绍)课题组以手性的方酰胺作为氢键供体催化剂,结合Lewis酸三氟甲磺酸硅酯实现了低温条件下热力学稳定的缩醛与烯醇硅醚等不同亲核试剂的不对称亲核烷基化以及与双烯体呋喃的[4+3]对映选择性环加成反应。方酰胺基团的两组质子与三氟甲磺酸硅酯中含有部分负电荷的OTf δ-作用形成稳定的络合物中间体,从而增强三氟甲磺酸硅酯的Lewis酸性,促进缩醛转化为活性更高的羰基碳鎓阳离子中间体。该物种与攫取阴离子OTf-后的方酰胺形成离子对中间体,与此同时,方酰胺修饰的手性基团可通过这种非共价相互作用实现手性控制。相关工作发表在Science 上。图3. Eric Jacobsen教授发展的氢键供体增强的Lewis酸催化体系。图片来源:Science三氟甲磺酸硅酯作为一种常见的Lewis酸在有机合成反应中具有十分重要的应用,早期人们便通过调整硅酯的抗衡阴离子,削弱其对硅正离子中心的配位能力,由此提高Lewis酸的催化活性,实现了温和条件下α,β-不饱和酸酯与共轭二烯的外消旋Diel-Alder反应。随后,德国马克斯•普朗克煤炭研究所的Benjamin List教授研究团队设计了手性双磺酰亚胺阴离子结合硅正离子物种,形成的强Lewis酸可实现室温及低温下多种不同底物的对映选择性催化过程。Eric Jacobsen教授在以往工作的基础上,设想通过手性氢键供体与三氟甲磺酸硅酯结合,削弱OTf-阴离子对硅正离子中心的配位作用来增强Lewis酸的酸性,进而设计一系列的不对称催化反应。作者首先对热力学稳定的缩醛参与的Mukaiyama Aldol反应进行尝试,考察了不同手性氢键供体催化剂与三氟甲磺酸硅酯结合后的催化活性。手性方酰胺(5e)结合TBSOTf,在-78 ℃的低温条件下可促进4-溴苯甲醛二苄基缩醛(1a)转化为相应的羰基碳鎓阳离子,随后与烯醇硅醚发生Mukaiyama Aldol反应,以几乎化学计量的收率及良好的对映选择性得到目标产物。而单独使用TBSOTf或结合脲、硫脲等其他氢键供体催化剂形成的Lewis酸不具有明显的催化活性。当方酰胺的两组质子被甲基取代时,反应的产率大幅度降低,且仅能得到外消旋的产物。由此说明,取代的方酰胺可作为Lewis碱与硅正离子中心部分结合提高Lewis酸性,但方酰胺的氢键作用对控制反应的立体化学具有十分重要的影响。在优化条件下,不同亲核试剂均可以顺利地参与对映选择性的烷基化反应。图4. 方酰胺结合Lewis酸TBSOTf催化的不对称亲核烷基化反应。图片来源:Science随后他们又尝试利用该催化体系发展缩醛与双烯体(如呋喃)的[4+3]环加成反应。硅氧基乙烯缩醛作为底物可在方酰胺5e/TESOTf的协同催化下原位生成氧代烯丙基阳离子活性中间体,进而与呋喃在低温条件下发生[4+3]环加成,以良好的收率和对映选择性得到单一的非对映异构体产物。反应对不同官能团均具有良好的兼容性。图5. 方酰胺结合Lewis酸TESOTf催化的对映选择性[4+3]环加成反应。图片来源:Science作者还对[4+3]环加成反应进行了动力学分析,通过原位红外光谱实验实时跟踪反应的速率。反应对硅氧基乙烯缩醛和方酰胺分别呈一级,对呋喃则呈零级,对TESOTf表现出饱和动力学的特征。这种测试结果说明,方酰胺手性供体催化剂与TESOTf首先形成休眠态复合物,并快速达到平衡,该中间体与缩醛反应是整个过程的决速步骤。为了了解这种休眠态复合物的组成,他们还通过TESOTf对方酰胺5g的核磁共振波谱滴定实验确定两者以1:1的比例结合,原位红外光谱分析也表明,滴定过程中方酰胺羰基基团的特征吸收峰逐步减弱并消失。相比于NBu4OTf等其他三氟甲磺酸盐,TESOTf与5g的结合常数显著提高,暗示反应初始阶段TES δ+与OTf δ-两者均与方酰胺产生结合作用,该结论同样也通过甲基化的方酰胺6g与TESOTf的结合常数得到证实。作者进一步对TESOTf与5g形成的络合物进行了密度泛函理论(DFT)计算,其中OTf δ-与两组质子几乎呈对称相互作用,TES δ+则与方酰胺中的羰基共价相连,由此也解释了TESOTf与5g具有显著增强的结合作用。图6. [4+3]环加成反应的机理研究。图片来源:Science结合以上实验,他们提出的反应机理如下:三氟甲磺酸硅酯与方酰胺通过非共价氢键相互作用形成休眠态复合物,并作为Lewis酸促进缩醛形成高反应活性的阳离子中间体,进而与烯醇硅醚等亲核试剂以及双烯体呋喃发生反应。对于[4+3]对映选择性环加成反应,DFT计算支持分步反应机理,呋喃作为亲核试剂首先对形成的氧代烯丙基阳离子的烯基末端亲核加成,随后发生环化。该过程也成为立体选择性控制的关键,反应中可能经历两种过渡态,其中呋喃与方酰胺催化剂的芳香环取代基可通过π-π相互作用加以稳定,因而成为优势过渡态,呋喃从邻近催化剂芳香环的区域对氧代烯丙基阳离子进行亲核加成。图7. 反应可能的机理。图片来源:Science——总结——Eric Jacobsen教授研究团队通过手性方酰胺氢键供体催化剂与Lewis酸结合,实现了热力学稳定的缩醛参与的不对称亲核烷基化以及[4+3]对映选择性环加成反应,由此突破了氢键供体催化剂仅可用于高反应活性底物的限制,大大拓展了底物的适用范围。这种氢键供体分子与Lewis酸中的阴离子结合,进而提高Lewis酸反应活性的策略对设计其他新型的组合催化体系具有重要的借鉴意义。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Lewis acid enhancement by hydrogen-bond donors for asymmetric catalysisScience, 2017, 358, 761, DOI: 10.1126/science.aao5894导师介绍Eric Jacobsenhttp://www.x-mol.com/university/faculty/26725参考内容:http://science.sciencemag.org/content/358/6364/720(本文由夜若岚尘供稿)

来源: X-MOL 2017-11-21

碳硼烷并氮杂硼杂环戊二烯和碳硼烷并硼杂环丙烷之间的可逆光热转化

有机硼烷的三配位硼中心拥有一个空p轨道,可以接收电子形成路易斯酸碱加合物,通常作为路易斯酸使用。基于其独特的电子结构,有机硼烷在光电材料、化学传感器、催化等领域得到了广泛的应用。作为一类大张力的有机硼烷分子,硼杂环丙烷引起了硼化学家的关注。硼杂环丙烷是环丙烷的硼类似物,相对于其它杂原子环丙烷类似物,例如环氧丙烷和氮杂环丙烷,对硼杂环丙烷的研究很少,主要是受限于这类化合物的合成方法。香港中文大学的谢作伟教授(点击查看介绍)课题组一直致力于碳硼烷化学的研究(Acc. Chem. Res., 2003, 36, 1; Acc. Chem. Res., 2011, 44, 299; Acc. Chem. Res., 2014, 47, 1623)。近年来,该课题组将碳硼烷作为配体用于合成硼宾(borylene)化合物(一价硼化合物)(Chem. Commun., 2015, 51, 16817; J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 13680)。最近该课题组又有了新的发现。如图1所示,硼宾1的另一共振结构式为氮杂硼杂环戊二烯(azaborole),在光照下,它可以转化为碳硼烷并硼杂环丙烷2(borirane)。图1. 1和2的光热转化。化合物1的四氢呋喃溶液置于氙灯(400-1500 nm, 300W)下,作者观察到了明显的颜色变化——从深红色变为浅黄色。硼谱显示全部转化为新的产物。有趣的是,这种转化是可逆的,室温下,2可以缓慢地转化为1,而加热可以加速这种转化。单晶结构分析最终确定了2是一个卡宾配位的碳硼烷并硼杂环丙烷。为了更好地理解1和2之间的转化,作者通过DFT计算对反应过程进行了推理。计算显示1是热力学稳定产物,从1转化为2的能垒为35.5 kcal mol-1,其逆反应(2 → 1)的能垒为24.3 kcal mol-1。化合物2是第一例碳硼烷并硼杂环丙烷。研究表明它与CuCl、HCl的反应生成了B−C(cage)键断裂的开环产物,与单质硫的反应则得到了硫插入B−C(cage)键的扩环产物(图2)。该研究提供了一种新的策略去实现含其它主族元素(例如氮、硅、磷等)的碳硼烷并三元环的合成。图2. 化合物2的反应性。这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上,文章的第一作者是香港中文大学博士后王浩。该论文作者为:Dr. Hao Wang, Dr. Jiji Zhang, Prof. Dr. Zuowei Xie原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Reversible Photothermal Isomerization of Carborane-Fused Azaborole to Borirane: Synthesis and Reactivity of Carbene-StabilizedCarborane-Fused BoriraneAngew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 9198-9201, DOI: 10.1002/anie.201704642导师介绍谢作伟http://www.x-mol.com/university/faculty/26788课题组主页http://www.cuhk.edu.hk/research/xie_lab/index.html

来源: X-MOL 2017-11-21

JACS:Fe催化芳香酮C-H键对烯烃的反马氏加成

自从1993年日本大阪大学的Shinji Murai课题组首次报道了Ru催化邻位C-H键的官能化反应,通过鳌合辅助的C-H键断裂形成C-C键的反应得到了广泛的研究。如今,人们已经发展了许多方法实现C-H键的官能化,但利用廉价的金属催化剂在温和条件下实现选择性的C-H键活化仍旧存在诸多挑战。研究者在探究第四周期过渡金属作为催化剂实现C-H键的官能化的过程中做出来许多努力,但底物的普适性仍旧存在较大的限制。例如,人们利用地壳含量丰富的Fe作为催化剂通过芳香烃的C-H键对化学计量的Fe络合物进行氧化加成实现了以上过程,但催化量Fe催化剂参与的反应少有报道。1987年,美国罗切斯特大学的William Jones课题组曾经报道了Fe(PMe3)2(CNCH2tBu)作为催化剂,在光引发的条件下实现异氰对芳基C-H键的插入;2008年,日本东京大学的Eiichi Nakamura课题组通过原位生成低氧化态的Fe催化剂实现芳基格氏试剂对芳香烃C-H键的官能化。随后Eiichi Nakamura、Silas Cook和Lutz Ackermann等课题组还发展了Fe催化C-H键烷基化反应。然而到目前为止,只有新加坡南洋理工大学的Naohiko Yoshikai课题组报道了Fe催化C-H键对烯烃的加成反应,他们以NHC配位的Fe作为催化剂,实现了吲哚C2位C-H键对烯烃及炔烃的加成。最近,日本庆应大学的Fumitoshi Kakiuchi教授报道了Fe催化芳香酮C-H键的烷基化反应,他们以简单的Fe(PMe3)4作为催化剂实现了芳香酮对烯烃的反马氏加成。反应对一系列的烯烃具有良好的适用性,烯醇也可作为底物参与芳香酮C-H键的官能化。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上。图1. 烯烃对芳香酮的C-H键官能化。图片来源:J. Am. Chem. Soc.作者使用苯基新戊酮1a与三乙基乙烯基硅烷2a作为底物、10 mol%的Fe(PMe3)4 作为催化剂,反应在THF溶剂中70 ℃条件下反应,可以91%的NMR收率得到邻位C-H单官能团化的产物4aa(eq 1);使用1,4-二氧六环、甲苯或正己烷作为溶剂均得到类似的结果,不使用溶剂时反应的产率也可以达到93%。图2. C-H键烷基化反应的初步考察。图片来源:J. Am. Chem. Soc.得到最优条件之后,他们对底物的普适性进行了考察。首先考察苯基新戊酮1a与不同取代基修饰的烯基硅烷的反应情况,不同底物参与反应都能够以优秀的收率得到目标产物(4ab-4ad)。随后他们固定三乙基乙烯基硅烷2a,考察不同芳香酮对反应的影响。二级烷基芳香酮底物能以中等至良好的收率参与反应(4ba-4ca),但是乙酰丙酮无法发生反应;苯基新戊酮1a对位含有OMe、Me、F、CF3取代基的底物也能以优秀的收率得到目标产物(4ca-4ga);间位含有Me、CF3取代基的底物也能够在位阻较小的一侧顺利地发生反应。图3. 底物的适用性考察。图片来源:J. Am. Chem. Soc.除此之外,二苯甲酮5a和邻位甲基取代的二苯甲酮5b、5c仅能以20-30%的较低收率得到产物6aa-6ca(eq 2),但当其对位引入甲基或甲氧基时会显著提高反应活性,最终可以高选择性地得到多组C-H键官能化的产物8da-8ea(eq 3)。图4. 二芳基酮底物的适用性考察。图片来源:J. Am. Chem. Soc.接下来,他们对芳香环状酮9的底物普适性也进行了考察。α-四氢萘酮无法反应,2,2-二甲基-1-四氢萘酮使用5 mol %的3作为催化剂可以得到96%的目标产物(entry 1);2,2-二甲基-1-茚满酮使用10 mol %的3作为催化剂产率只有28%,当催化剂的负载量提高到20 mol %,产率可提升至40%(entries 2-3);苯并环庚烯酮衍生物参与反应能以56%的收率得到C-H键官能化的产物(entry 4);使用其他乙烯基硅烷作为底物反应也可以顺利地进行(entries 5-7)。硅基取代基换成烷基或芳香基时,反应也能得到中等到优秀的收率(entries 8-16),并且烷基取代基部分含有硅基、环己基、环己烯基修饰时也具有良好的兼容性。苯乙烯类底物参与反应时主要得到反马氏加成的产物。图5. 芳香环状酮与不同烯烃反应的底物适用性。图片来源:J. Am. Chem. Soc.随后,他们将烯基硅烷底物换作烯基醚或者烯基胺衍生物,反应能以中等至良好的收率得到C-H键官能化的产物。9a与正丁基乙烯基醚在70 ℃的条件下反应20 h,产物的收率仅为31%;温度降低至50℃时反应40 h,收率可以提高至58%(16aa);大位阻的烯醇表现出更高的反应活性,可以80%-97% 得到目标产物(16ac-16af);苄基取代的烯醇参与反应也能得到中等至良好收率(16ag-16ah);含有氮原子的乙烯基咔唑能以98%的优秀收率发生反应(18aa)。图6. 烯基醚或者烯基胺底物的普适性考察。图片来源:J. Am. Chem. Soc.最后,他们对反应的催化机理进行了研究,使用同位素氘取代的1a-d5与2a在70 ℃条件下反应5 min,通过1H NMR与2H NMR表征可以发现苯基新戊酮邻位和乙烯基硅烷α-位的H(=CH-SiEt3)发生了部分交换,烷基化产物的NMR表征表明反应仅在三乙基硅基取代基的α-位(CH2-SiEt3)发生了氘代。以上实验说明了C-H键断裂并非反应的决速步,并且中间体A-F之间存在着平衡。机理实验暗示了中间体E在氢化金属化过程中更容易形成线性中间体F,而非支链中间体G,这种线性选择性与氢化金属化过程本身的高选择性相关,而与F或者G的选择性还原消除无关。图7. 反应机理的研究。图片来源:J. Am. Chem. Soc.小结Fumitoshi Kakiuchi课题组报道了Fe(PMe3)4催化芳香酮C-H键对烯烃的反马氏加成反应,该反应对于一系列乙烯基硅烷、脂肪族末端烯烃、苯乙烯、烯基醚、烯基胺等底物均具有良好的适用性。作者通过同位素氘代实验发现C-H键的断裂并非决速步,并且1a-d5邻位的C-D键可以和烯烃α-位的H发生部分H/D交换。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Iron-Catalyzed Regioselective Anti-Markovnikov Addition of C−H Bonds in Aromatic Ketones to AlkenesJ. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 14849, DOI: 10.1021/jacs.7b08385

来源: X-MOL 2017-11-20

喹啉衍生物的绿色高效合成

喹啉杂环衍生物作为生物碱广泛存在于自然界,不仅具有良好的生物药理活性,在荧光和磷光探针分子领域具有重要的应用;作为高效的催化剂或配体,在手性分子合成中也扮演着重要的角色。基于喹啉化合物不同领域的应用,如何高效绿色地合成具有喹啉骨架的衍生物一直是有机化学家追求的目标。自绿色化学理念提出的二十多年来,广大科研工作者遵循绿色化学的十二原则,努力开发环境友好、绿色高效、工业可行的有机合成反应。喹啉衍生物1的合成已经有近三十年的历史,大都为多步反应及分离的低效率合成,其间引入金属催化剂和不易得的原料,并产生一系列的副产物和废液(图1)。最近,美国麻省州立大学的张炜(Wei Zhang)(点击查看介绍)课题组成功发展了以2-叠氮苯甲醛和马来酰亚胺作为原料,一锅合成了喹啉衍生物1,避免了使用催化剂、配体和非绿色试剂,并进行了一系列绿色参数(green metrics)的评估,从多角度、多层面证实了该合成工艺的简易高效和环境友好。此外,他们通过NMR分析推导了多步反应过程的机理(图2),验证了这一包括氮消除、苯并异噁唑的形成、Diels-Alder环加成和脱水芳构化四步反应过程的多米诺反应,并利用该反应完成了喹啉衍生物2的绿色合成。相关工作发表在英国皇家化学会Green Chemistry 杂志上。图1. 喹啉衍生物1合成方法的比较图2. 四步反应过程的机理坐落于波士顿的麻省大学,2002年建立了全球最早的绿色化学博士点及研发中心。在现任中心主任张炜教授的带领下,该课题组充分发挥绿色化学和氟化学的优势,联合哈佛医学院的James Brander教授成功开发了UMB32及UMB136等小分子化合物(J. Med. Chem., 2014, 57, 9019; Front. Microbiol., 2017, article 103),该化合物是具有良好生物活性的bromodomain抑制剂。该课题组还开发了一系列含氟碳链可回收的有机分子催化剂用于不对称氟化及多手性中心分子的合成(Adv. Synth. Catal., 2015, 357, 3820;  Adv. Synth. Catal., 2017, 359, 2471)。该课题组最近的另外一个项目是通过三步一锅法实现双[3+2]环加成反应合成了复杂的triazolobenzodiazepines分子3(Green Chem., 2016, 18, 2642),其中的点击化学无需常规的铜催化剂(图3)。图3. 药物化学、有机分子催化和杂环分子合成领域的研究进展总结该工作报道了一种简易高效无金属催化的喹啉衍生物的合成方法。该一锅反应包含氮消除、苯并异噁唑的形成、Diels-Alder环加成和脱水芳构化四步过程。除了乙腈作为溶剂外,反应没有使用任何催化剂、配体和添加剂,氮气和水是反应过程中仅有的副产物。与已知文献中喹啉衍生物的合成方法相比较,新方法明显更加高效和环保。综合相关的绿色参数分析,作者清晰地展示了该方法在合成喹啉衍生物方面操作快速、过程高效和后处理简易的绿色合成特点。该论文作者为:Xiaofeng Zhang, Gagan Dhawan, Alex Muthengi, Shuai Liu, Wei Wang, Marc Legris, Wei Zhang原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):One-pot and catalyst-free synthesis of pyrroloquinolinediones and quinolinedicarboxylates Green Chem., 2017, 19, 3851, DOI: 10.1039/C7GC01380A导师介绍张炜教授曾任美国杜邦公司资深科学家,美国氟相技术公司(Fluorous Technologies, Inc.)研发中心负责人;现任麻省大学波士顿分校化学系教授及绿色化学中心主任。他的研究方向为绿色化学、有机氟化学、有机分子催化、药物化学和自由基化学,在充分利用多领域交叉互补优势的同时,不断尝试采用绿色化学理念引导有机合成。他是轻氟相分离技术的奠基人之一,在氟相技术领域刊发两篇具有重要意义的综述(Chem. Rev., 2004, 104, 2531; Chem. Rev., 2009, 109, 749),于2015年获得国际氟相技术奖(International Fluorous Technologies Award)。他也是90年代自由基扩环反应的开拓者之一 (Chem. Rev., 1993, 93, 2091),至今已在国际期刊发表论文180余篇,包括近年来在药物化学领域的研究报告(Nat. Biotechnol., 2013, 31, 331; Blood, 2016, 127, 3237; ChemMedChem, 2016, 11, 2575)。张炜教授课题组张炜http://www.x-mol.com/university/faculty/6261课题组主页http://alpha.chem.umb.edu/faculty/zhang/code/index.htm寄语花絮长空万里,隔不断对祖国的思念;碧波浩渺,望不尽对家乡的眷恋。欢迎国内学子热情加盟,我们在波士顿等你!

来源: X-MOL 2017-11-19

CO2参与的苯乙烯、丙烯酸酯的硫羧基化反应

温室气体CO2因具有廉价易得、无毒、可再生等特性,被视为理想的C1合成子,利用CO2制备一系列羧酸和羰基化合物具有重要的意义。然而,CO2热力学和动力学的高稳定性使其在有机合成中的应用受到限制,反应条件通常较为剧烈。目前,人们已经发展了一系列CO2的转化反应。其中,以苯乙烯作为底物,通过形成苄基金属物种进而与CO2反应已经成为构建α取代苯乙酸的重要方法。相比之下,反马氏加成的羧基化产物(如苯丙酸)构建的工作却鲜有报道。 四川大学化学学院的青年千人余达刚教授(点击查看介绍)课题组致力于CO2的新型转化研究以及开发新颖高效的CO2催化转化体系。该团队近两年基于“CO2=CO+[O]”的研究理念已经实现了C(sp2)-H键的酰胺化反应(Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 7068)和内酯化反应(Org. Lett., 2017, 19, 396),通过设计多组分的串联反应高效、高选择性地构建含氟噁唑啉酮类化合物(Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 10022),并结合去芳构化策略构建了吲哚啉类化合物(ACS Catal., 2017, 7, 8324),近期他们也实现了CO2参与烯烃的不对称氢化羟甲基化反应(J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.7b10149)。基于对CO2反应性的认识,该团队认为通过CO2的单电子还原形成CO2自由基阴离子物种可以实现CO2全新的选择性转化,极大地促进CO2化学的发展。受“硫铁世界学说”和生命体内高活性硫铁蛋白质相关研究的启发,该团队近日成功实现了CO2参与芳基烯烃和丙烯酸酯的选择性硫羧基化反应。区别于麻省理工学院Jamison教授近两年报道的紫外光下以三联苯作为光敏剂产生CO2自由基阴离子的工作,该团队发展了一个全新的可见光催化体系,实现了独特的β-羧基化选择性,首次报道了引入C-S键的CO2参与烯烃双官能化的羧基化反应。图1. 光促进CO2参与的羧基化反应。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.经过一系列的条件优化,作者发现使用30W的蓝光LED、5 mol%的FeCl3,在室温、常压条件下成功实现了苯乙烯 (1a)、对甲苯硫酚 (2a)和CO2参与的三组分串联反应,以94%的高收率和单一的β-选择性得到了硫羧基化的产物 (3aa)。图2. 反应条件的筛选。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.得到最优条件后,作者对烯烃底物的普适性进行了考察。芳香环进行给电子或吸电子取代基修饰的苯乙烯底物参与反应,都能以良好的收率得到产物,芳香环上不同位置取代的和烯烃α-或β-取代的底物、芳香杂环取代的底物,甚至是丙烯酸酯类底物都能够顺利发生反应。接下来,作者对硫酚类底物进行了考察,富电子和电中性取代基修饰的苯硫酚底物参与反应,能以良好的收率得到目标产物。令人遗憾的是,强吸电子取代基取代的苯硫酚底物以及烷基硫醇类底物参与反应不能有效地得到目标产物。图3. 烯烃底物的拓展。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.图4. 硫酚底物的拓展。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.在机理研究中,作者通过控制反应验证了叔丁醇钾主要起到碱的作用,与苯硫酚形成硫酚钾盐,同时排除反应经历苯硫酚负离子和肉桂酸Michael加成的历程,此外,还排除了经由苄基碳正离子被苯硫酚负离子捕获的机理。作者利用自由基捕获和自由基钟实验证实了苄基自由基的产生,并推测该物种是由CO2自由基阴离子对苯乙烯加成产生的。在文章的补充信息中,作者通过动力学实验排除了二硫化物(ArSSAr)作为反应活性中间体的可能性,并进一步通过UV-Vis和CV的相关实验推测反应中产生高活性的硫铁复合物。作者基于实验数据推测了可能的反应机理:CO2首先与激发态的硫铁复合物通过单电子转移形成CO2自由基阴离子,进而对苯乙烯加成产生苄基自由基。被氧化的低价硫铁复合物与硫酚负离子发生单电子作用实现活性硫铁复合物物种的再生,同时,产生的硫自由基与苄基自由基进行自由基-自由基交叉偶联反应得到目标产物,相关机理还在进一步研究中。图5. 反应机理的研究。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.最后,作者还证明了该类反应可进行克级规模的制备,产物分子作为重要的有机合成子可进行衍生化得到生物活性分子。图6. 产物的衍生化。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.余达刚教授团队发展了一种全新的基于CO2转化的可见光催化体系,设计了一种实现CO2高选择性转换的新思路,为更加高效地利用CO2资源提供了新的途径,同时也首次实现了CO2参与烯烃的硫羧基化反应。相关研究结果近期发表于Angew. Chem. Int. Ed.。该论文作者为:Jian-Heng Ye, Meng Miao, He Huang, Si-Shun Yan, Zhu-Bao Yin, Prof. Dr. Wen-Jun Zhou, Prof. Dr. Da-Gang Yu原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Visible-Light-Driven Iron-Promoted Thiocarboxylation of Styrenes and Acrylates with CO2Angew. Chem. Int. Ed., 2017, DOI: 10.1002/anie.201707862导师介绍余达刚http://www.x-mol.com/university/faculty/18372课题组主页http://chem.scu.edu.cn/test/jiaoshi/yudagang

来源: X-MOL 2017-11-18

Stefan Matile课题组Angew:阴离子-π催化作用的Diels-Alder反应

π酸分子通过阴离子-π相互作用形成阴离子过渡态或反应中间体是一种新颖的非共价作用机制,在化学领域中的研究才刚刚起步。目前,人们已发展了不对称阴离子-π催化剂用于设计烯醇、烯胺、亚胺等底物参与的不对称反应,与此同时,阴离子-π酶和电场辅助的阴离子-π催化剂也相继报道。Diels-Alder反应是经典的协同环加成反应,以往该类反应通常以Lewis酸活化双烯体,人们也同时实现了碱催化5H-噁唑-4-酮、5H-噻唑-4-酮和3-羟基-2-吡喃酮等双烯体的Diels-Alder环加成过程。金鸡纳碱衍生的叔胺可作为有机分子催化剂用于活化以上三种双烯体,与其他亲双烯体结合产生高endo选择性和对映选择性的环加成产物。然而选择性合成exo构型的环加成产物却存在巨大的挑战。最近,瑞士日内瓦大学的Stefan Matile教授课题组对羟基吡喃酮、噁唑酮和噻唑酮等双烯体的Diels-Alder反应进行探究,这些分子可以经由阴离子二烯与不同环状或非环状的亲双烯体发生[4+2]环加成,得到具有四个新的立体中心的双环产物。他们利用萘二甲酰亚胺(NDI)及其π平面邻近位点修饰的氨基设计了一种双官能化催化剂,通过阴离子-π相互作用可以在π酸芳香环表面形成稳定的阴离子exo构型的过渡态,由此完成exo构型专一、高对映选择性的Diels-Alder反应,Michael加成等副反应可以得到很好的抑制。这些是利用常规的有机分子催化剂难以实现的,相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。Stefan Matile教授。图片来源:University of Geneva为了研究阴离子-π相互作用催化体系下Diels-Alder反应的选择性,作者设计并合成了如图1所示的6种阴离子-π催化剂,这些分子均由萘二甲酰亚胺(NDI)及其π平面邻近位点修饰的氨基构成,同时也合成了不含有π酸芳香环的对照催化剂7。图1. 研究中所使用的阴离子-π催化剂。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.作者首先选择5H-噁唑-4-酮8作为双烯体,研究与亲双烯体9的[4+2]环加成反应。在催化剂1-5的作用下,反应都能几乎以化学计量的产率得到exo构型Diels-Alder反应的产物10,非对映选择性大于20:1,对映选择性为84-99%。溴取代的9b参与反应得到的产物10b经X射线单晶衍射表征确定其为exo构型。仅催化剂6的催化效果不够理想。当催化剂1中的叔胺基团换成碱性更强的胍基时,立体选择性有所下降,这表明对于酸性较强的底物8,阴离子-π催化剂中碱性基团相对于π酸平面的位置对反应具有重要影响,相比之下,其碱性强弱则不占据主要影响因素。当他们选用对照催化剂7参与反应时,非对映选择性只有1.1:1,且对映选择性小于3%;选用常规的硫脲催化剂也只能得到endo型选择性的产物。这种exo型选择性与阴离子-π相互作用具有直接联系,底物8共轭碱离域的阴离子可通过该作用加以稳定,从而形成阴离子exo型[4+2]环加成反应过渡态。作者还提出exo型Diels-Alder反应的过渡态,在TS1中,受益于π-π相互作用,亲双烯体发生活化并从π平面接近二烯,并在整个反应中都保持稳定的阴离子-π相互作用。和endo型过渡态TS2相比,亲双烯体背离π平面,无法与π平面相互作用,导致环加成过程中阴离子-π相互作用降低,在能量上是不利的。图2. 噁唑酮或噻唑酮作为负离子双烯体的[4+2]环加成反应。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.他们还通过以下实验证实这一结论。当催化剂中NDI的π酸性增强时,反应的活化能降低,反应速率增加,并且得到exo型环加成产物的d.r.值和ee 值也相应增加。反应中加入抑制阴离子-π相互作用的四丁基硝酸铵会使产物的选择性下降。图3. 催化剂的π酸性对反应速率和选择性的影响。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.以往的有机分子催化5H-噻唑-4-酮和马来酰亚胺反应主要得到Michael加成的产物12,当加入阴离子-π催化剂5时,则以绝对的优势获得环加成产物,图4a和4b中的蓝色特征峰预示着存在Michael加成产物,红色特征峰表示存在exo型Diels-Alder产物,绿色信号则与endo型Diels-Alder产物相关。由此可以看出,催化剂5在exo型Diels-Alder反应中具有非常重要的作用。图4. 5H-噻唑-4-酮和马来酰亚胺反应后混合产物的NMR表征。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.作者还尝试了3-羟基-2-吡喃酮14和富马酸二甲酯的Diels-Alder反应,得到反式的产物,而与马来酸二甲酯反应则全部生成顺式的产物,整个反应过程中并没有观察到Michael加成的产物和异构化产物,由此也证明了该反应经历了协同的[4+2]环加成过程。图5. 3-羟基-2-吡喃酮参与的Diels-Alder反应。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.——总结——Stefan Matile教授报道了一种双官能化的阴离子-π相互作用催化体系,催化剂由萘二甲酰亚胺(NDI)及其π平面邻近位点修饰的氨基组成,可以在π酸芳香环表面通过阴离子-π相互作用选择性地稳定exo反应过渡态,从而完成exo构型专一、高对映选择性的Diels-Alder反应,Michael加成等副反应可以得到很好的抑制。这种新型作用机制的催化剂对Diels-Alder反应选择性的有效调控在有机合成中具有重要的意义。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Anion–π Catalysis of Diels–Alder ReactionsAngew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 13066, DOI: 10.1002/anie.201707730

来源: X-MOL 2017-11-17

Chem. Soc. Rev.:1,n-烯炔作为受体参与的自由基串联环化反应

碳杂环骨架作为一种重要的结构单元广泛存在于许多天然产物、药物分子和材料分子之中。因此,发展碳杂环化合物的高效合成方法一直以来都是合成有机化学的重要研究内容之一。1,n-烯炔类底物因其本身的结构特点,在碳杂环骨架构建方面展现出自己独特的优势。然而,经典的1,n-烯炔参与的反应类型主要集中在过渡金属(如金、钌、铑、钯、镍等)催化的环化或环异构化反应。近年来,随着自由基化学研究热潮的重新兴起,1,n-烯炔类化合物作为受体在自由基串联环化反应方面的应用潜力也得到了极大的开发。近日,安徽大学的宣俊教授和德国明斯特大学的Armido Studer教授合作,应邀在国际权威综述刊物Chemical Society Reviews 上在线发表关于1,n-烯炔参与自由基串联环化反应的专题综述论文,系统总结了该类底物通过自由基串联环化反应的策略、在构建碳杂环化合物方面的研究进展。安徽大学为该论文的第一通讯单位,宣俊教授和Armido Studer教授为该论文的共同通讯作者。图1. 1,n-烯炔作为受体参与的自由基串联环化反应该论文首先以1,n-烯炔作为自由基受体,探讨了1,n-烯炔与不同类型自由基物种(包括碳中心自由基、氮中心自由基、氧中心自由基、膦中心自由基、硫中心自由基以及锡中心自由基)发生的串联环化反应,重点从以下几方面对反应进行了讨论:(1)不同类型自由基物种的产生条件和引发方式;(2)不同类型自由基物种与1,n-烯炔底物发生反应的环化方式;(3)各类型反应的优缺点以及反应需要注意的关键问题;(4)详细探讨了各类反应的反应机理。图2. 1,n-烯炔作为受体参与的自由基串联环化反应的代表性实例论文的另一小部分内容是二炔类底物参与的自由基串联环化反应,并将其在碳杂环化合物构建方面的研究进展进行了总结和探讨。最后,论文讨论了上述两类底物参与的自由基环化反应当前所面临的挑战,并展望了该领域未来的发展前景和方向。该论文作者为:Jun Xuan and Armido Studer原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Radical cascade cyclization of 1,n-enynes and diynes for the synthesis of carbocycles and heterocyclesChem. Soc. Rev., 2017, 46, 4329, DOI: 10.1039/C6CS00912C宣俊教授简介宣俊,洪堡学者,安徽大学化学化工学院特聘教授;2015年6月于华中师范大学取得博士学位,随后获德国洪堡基金会资助,于德国明斯特大学有机化学研究所从事博士后研究;2017年7月起就职于安徽大学。宣俊教授课题组的研究兴趣主要集中在杂环合成化学、自由基化学以及不对称催化,相关研究工作以第一作者或通讯作者的身份发表在Chem. Soc. Rev.、Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、Chem. Commun.、Chem. Eur. J.、Adv. Synth. Catal. 等知名化学学术期刊上,论文累积引用1400余次,其中单篇最高引用750余次。部分工作被Synfacts、Organic Chemistry Highlights 等评述性期刊或学术网站进行亮点介绍。http://www.x-mol.com/university/faculty/46689

来源: X-MOL 2017-11-17

桥式-[5+2]反应

七元环广泛存在于活性天然产物和药物分子中(图1),但其合成在有机合成领域一直都是非常具有挑战性的课题。这主要是由以下几个原因所致:当用传统的分子内关环策略合成七元环(以及八元和九元环等中环体系)时,反应的活化熵和反应过渡态中存在的跨环张力对反应不利。因此,通过分子内关环策略对七元环进行合成时往往产率低下。烯烃关环复分解反应是一种较为有效地构建七元环的策略,但该反应对反应底物中进行成环的两种烯烃的构象有较为严格的要求,从而也限制了该反应在合成七元环中的应用。金属催化的环加成反应为七元环的合成提供了解决途径,这些反应通过氧化加成、不饱和烃的插入、还原消除等步骤可以实现中环体系的构建,同时避免或减少了分子内关环策略中不利的熵效应和跨环张力作用。目前国际与国内有许多杰出的课题组在积极探索研究金属催化的环加成反应来合成七元环,但成功的例子不多。图1. 含有七元环骨架的天然产物。早在1995年,Wender课题组就已经报道了乙烯基环丙烷(VCP)与炔烃的分子内[5+2]反应来构建5,7-并环(图2a)。随后Wender课题组将该反应扩展到分子间的[5+2]反应,并发现烯烃、联烯均可作为2π组分与乙烯基环丙烷发生[5+2]反应。Trost、Louie、Füstner以及Strand小组进一步发展了该方法学,通过使用其他的金属催化剂(Ru、Ni、Fe以及Ir)构建了5,7-并环。2015年,张俊良课题组使用乙烯基吖丙啶作为五原子组分,与炔烃发生[5+2]反应合成了azepine骨架(图2b)。唐维平教授则发现3-酰氧基-1,4-烯炔可以在铑催化下发生重排,这种底物作为一种新的5C组分与烯烃以及炔烃发生[5+2]环加成反应(图2c)。图2. 过渡金属催化的[5+2]反应来构建七元环的方法学。2008年北京大学化学学院的余志祥(点击查看介绍)课题组发展了一种基于顺式-2-烯-乙烯基环丙烷(cis-2-ene-VCPs)的分子内[5+2]反应来构建七元碳环(J. Am. Chem. Soc.,2008, 130, 7178,图2d)。但该方法有一定的局限性,反应的普适性不够理想,仅有几种底物报道。最近,该课题组的研究生柳成航将以往顺式-2-烯-乙烯基环丙烷底物中作为二碳组分的烯烃换成联烯,新的底物顺式-2-联烯-乙烯基环丙烷(cis-2-allene-VCPs)在铑催化剂的作用下发生了一种新型的合成七元桥环产物的[5+2]反应(图3),而不是原来所期望的常规的[5+2]反应。余志祥课题组称该反应为桥式-[5+2]反应(Bridged-[5+2] Reaction)。相关论文发表在近期的Angew. Chem. Int. Ed. 杂志上。图3. 桥式-[5+2]反应。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.研究发现桥式-[5+2]反应的底物普适性较好,对于联烯的末端修饰两个取代基的底物均能够以很好的产率得到新型的桥式[5+2]反应的产物。而联烯的末端若仅有一个或者没有取代基,反应则难以发生。余志祥课题组认为在这种情况下铑催化剂会与外侧位阻较小的双键配位,从而使反应难以发生。这种“末端甲基效应(terminal methyl effect)”曾被Houk和Wender详细研究,并在之前很多关于联烯的研究中也被观察到。除了NTs桥的底物之外,NNs、NBs、NMs桥的底物也均能发生这种新型的桥式[5+2]反应。在以上的这些反应中,均只分离得到桥式的[5+2]反应产物。但是当底物的乙烯基环丙烷(VCP)部分存在取代基时,除了桥式的[5+2]反应产物,常规的[5+2]反应产物也能分离得到。为了研究该反应的机理以及探讨得到新型桥式[5+2]反应产物的机制,余志祥课题组进行了DFT计算(图4)。通过量子化学计算,他们发现如果进行常规的[5+2]反应,在插入的步骤,联烯部分与乙烯基环丙烷部分存在较大的空间位阻(ΔG≠= 17.5 kcal/mol)。而改变联烯的插入方向时,联烯远离乙烯基环丙烷部分,反应的空间位阻会变小(ΔG≠ = 14.3 kcal/mol),从而使反应朝向桥式[5+2]反应的方向进行。图4. 桥式-[5+2]和常规[5+2]反应的竞争(DFT计算结果)。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.总之,这种桥式-[5+2]反应是传统[5+2]反应研究中的一个突破性进展,为合成含有七元环的桥环化合物提供了一个新思路。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Rh(I)-Catalyzed Bridged [5+2] Cycloaddition of cis-Allene-vinylcyclopropanes to Synthesize Bicyclo[4.3.1]decane SkeletonAngew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 8667, DOI: 10.1002/anie.201702288余志祥教授简介余志祥,北京大学化学学院教授。1987-1991,武汉大学,学士;1994-1997,北京大学,硕士;1997-2001,香港科技大学,博士;2001-2004,加州大学洛杉矶分校,博士后;2004-2008,,北京大学,副教授,博士生导师,理论和合成有机化学学术带头人,独立课题研究组组长;2008至今,北京大学,教授,博士生导师,独立课题研究组组长,理论和合成有机化学学术带头人。余志祥教授主要从事将理论计算和有机合成相结合来研究有机化学的反应机理,发展有机合成方法,并将发展的有机合成方法学应用于天然产物与药物分子的合成。余志祥教授近年获得的主要荣誉有:1. 教育部长江学者,2015;2. 全国百篇优秀博士论文指导导师,2012;3. 中国化学会-Sci-Finder有机合成创造奖,2011;4. 中国化学会-巴斯夫公司青年知识创新奖,2011;5.中国化学会-物理有机化学奖,2011;6. 国家杰出青年基金获得者,2008;7. 中国化学会-英国皇家化学会青年化学奖,2008。http://www.x-mol.com/university/faculty/8608

来源: X-MOL 2017-11-16

丁二烯基“重格氏试剂”

格氏试剂(RMgX)是一种应用广泛的金属有机试剂,与镁同族的重元素(Ca, Sr, Ba)类似物称为“重格氏试剂”。与RMgX相比,重格氏试剂因制备困难、稳定性差、反应活性高。一直以来,对于重格氏试剂的合成、结构表征及反应化学的研究充满挑战。最近,北京大学化学学院的席振峰(点击查看介绍)/张文雄(点击查看介绍)课题组在前期对重格氏试剂原位反应性研究的基础上 (Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 10822; Nat. Commun., 2014, 5, 4508; Organometallics, 2016, 35, 1458),利用简单的转金属化反应,避免了金属活化过程,高效合成、分离并表征了多种丁二烯基重格氏试剂(图一)。图一作者研究了所得到的丁二烯基重格氏试剂的反应化学(图二)。化合物2在四氢呋喃中长时间放置后可发生分子内环化反应形成茚锂化合物5,2与格氏试剂发生进一步的转金属化反应则生成镁杂环戊二烯6。图二众所周知,冠醚作为一类大环配体可以结合金属离子形成相应的配合物。如果金属离子和氧原子反转,则构成反式冠醚(图三),可以用作“氧原子捕获剂”。相比于冠醚配合物,反式冠醚的合成方法和种类都十分有限。利用该课题组合成的丁二烯基双钙重格氏试剂,由于两个钙离子的协同反应性和钙-碳键的强离子性,这种重格氏试剂能断裂四氢呋喃的两个C-O键,形成新型的[Ca4O]反式冠醚7(图三)。该工作为反式冠醚的合成与应用提供了一种有效的途径。图三这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上,文章的第一作者是北京大学的博士研究生魏保生。该论文作者为:Baosheng Wei, Liang Liu, Wen-Xiong Zhang and Zhenfeng Xi原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Synthesis and Structural Characterization of Butadienylcalcium-based Heavy Grignard Reagents and a Ca4[O] Inverse Crown Ether ComplexAngew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 9188, DOI: 10.1002/anie.201704176导师介绍席振峰http://www.x-mol.com/university/faculty/8606 张文雄http://www.x-mol.com/university/faculty/8610

来源: X-MOL 2017-11-16

Science:抗艾滋“明日之星”Bryostatin 1的克级规模全合成

Bryostatin 1作为第I类HIV潜伏期逆转剂在彻底根治艾滋病的临床研究中具有显著的效果,该化合物在癌症免疫疗法以及阿尔茨海默氏病的临床治疗研究中也起到了重要的作用。这种药物的作用靶标蛋白激酶C(PKC)同样与多种神经和心血管疾病的临床研究息息相关。然而作为一种海洋类天然产物,Bryostatin 1的含量稀缺成为制约其临床医学研究的关键因素,更为其进一步修饰从而筛选效力更强的衍生物增加了难度。Bryostatin 1结构。图片来源:Science自1968年Bryostatin 1首次分离后,人们发展了几种用于制备Bryostatin 1的方法,然而都存在一定的局限性。美国国立癌症研究所(NCI)起初从14吨海洋生物Bugula neritina 中以0.00014%的分离收率人工分离得到18 g Bryostatin 1,随后以超临界CO2萃取技术改进了分离流程,但受限于其本身的含量极低,很难通过该途径获取大量的目标天然产物。人们还设想通过人工养殖海洋生物Bugula neritina 的方式获取更多的Bryostatin 1,但养殖过程中高昂的成本限制了其进一步落实。与此同时,通过基因工程的方式让细菌生物合成Bryostatin 1的尝试,也因为难度较大仍旧停留在早期研究阶段。作为第三种策略,化学合成Bryostatin家族的化合物已取得了逐步的发展,步骤从最初的90步缩减到36步。然而至今Bryostatin 1唯一一例报道的全合成路线也需要57步,仍旧十分繁琐。最近,美国斯坦福大学的Paul A. Wender教授(点击查看介绍)报道了一种高效的方法合成天然产物Bryostatin 1,全合成路线缩短至29步,其中最长线性步骤(longest linear sequence, LLS)为19步,总产率高达4.8%(平均每步的产率大于80%)。除了考虑到最后一步反应的安全因素,其余所有步骤都可以实现克级规模的制备,最终得到超过2 g的Bryostatin 1。这一成果有望推动了该药物的进一步研究与应用,相关工作发表在近期的Science 杂志上。Paul A. Wender教授。图片来源:Stanford University作者首先对Bryostatin 1进行逆合成分析。该天然产物具有大环内酯结构,环内嵌入三组氢化吡喃环(A、B、C环)。与此同时,该分子具有11个手性中心以及一系列复杂的官能团如烯基、醇羟基、醚基、酯基以及半缩酮结构等。受以往工作的启发,作者考虑首先分别合成复杂程度较低的A环和C环,随后通过Yamaguchi大环内酯化和Prins环化构建B环,再经由四步反应构建最终产物Bryostatin 1(图1)。图1. Bryostatin 1的单晶结构及逆合成分析。图片来源:Science随后,作者按如下步骤完成了该分子的全合成。首先,作者合成C环亚单元,从二氢吡喃3出发,经水解、原位异戊烯化得到二醇化合物4。随后Swern氧化、Nokami巴豆基化以很好的化学和立体选择性得到醇7。7原位缩合、环氧化得到吡喃环9。吡喃环9不稳定,迅速氧化可以得到酮10。酮10的合成是第一个需要柱层析分离的中间体。尽管所有中间体均可以纯化得到分离收率并加以表征,但为了节省时间、降低成本,此前所有步骤均无需纯化便进行下一步合成。10与化合物11发生羟醛缩合得到反式构型的中间体12,12的C20位酮羰基选择性还原、酯化得到辛炔酸甲酯13。13发生Sharpless选择性双羟基化、异丙叉基保护得到中间体14,随后C16-C17位的烯基臭氧化得到15。15接受烯基锌试剂16的亲核进攻并水解得到醛中间体18,18进一步消除缩酮保护基、C26位的羟基选择性硅醚化得到C环亚单元2。LLS为13步,总产率为16%。图2. C环亚单元的合成。图片来源:Science随后作者从丙酸酯19和乙酸叔丁酯出发,经Claisen酯缩合得到β-酯20,然后在Noyori's催化剂的作用下选择性还原氢化、酯交换、C3位羟基保护基修饰、缩醛水解得到中间体21。21经底物控制与β-二酮22发生羟醛缩合得到羟基酮中间体23。23经C7位选择性还原、缩酮环化得到中间体24。24经C7位羟基乙酰化、C11位缩醛水解得到中间体25。25通过Leighton手性二胺催化剂控制发生选择性烯丙基化得到中间体28。C11位的羟基进行硅保护基修饰、C1位的酯水解得到A环亚单元1。图3. A环亚单元的合成。图片来源:ScienceA环和C环通过Yamaguchi大环内酯化偶联,并在对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)的作用下环化形成B环亚单元,得到大环内酯29,随后29发生C13位选择性臭氧化得到30。随后进行炔酸酯的异构化得到共轭二烯结构31,C13位酮羰基发生Horner- Wadsworth-Emmons烯基化得到Z 型选择性的烯烃33,33在氟化氢吡啶的作用下消除硅基保护基得到最终产物Bryostatin 1。值得一提的是,化合物29和(E )-33也可以经氟化氢吡啶作用得到Bryostatin 1的衍生物34和35。与Bryostatin 1可以高亲和性地结合PKC所有亚型不同,其衍生物34和35表现出了可贵的亚型选择性,分别对PKC-βI和PKC-δ表现出很好的亲和性。由于不同的PKC亚型与不同的疾病相关,因此类似物34和35这种具有亚型选择性的化合物就有可能用于开发效果更好副作用更少的药物,具有非常重要的研究价值。图4. Bryostatin 1的全合成及衍生化得到其他类似物。图片来源:Science——总结——按照目前设置的临床剂量,1 g的Bryostatin 1 可以用于治疗大约1000个癌症患者或者2000个阿尔茨海默氏症患者。Paul A. Wender教授在该研究中通过29步合成了2 g以上的Bryostatin 1,并且成功地发现其类似物34与35具有很好的生理活性和靶标蛋白亚型选择性。可以预测,该工作将大大推进Bryostatin 1相关的药物发现和临床应用等研究。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Scalable synthesis of Bryostatin 1 and analogs, adjuvant leads against latent HIVScience, 2017, 358, 218, DOI: 10.1126/science.aan7969导师介绍Paul A. Wenderhttp://www.x-mol.com/university/faculty/435

来源: X-MOL 2017-11-15

可见光诱导末端烯烃的硫三氟甲基化反应

可见光诱导的烯烃双官能化反应已经成为合成复杂有机化合物的重要方法,通过该反应向分子中引入含氟基团,如CF3也取得了很大的进展。传统的可见光诱导烯烃的三氟甲基化反应大多经历了氧化淬灭的过程,并且需要使用CF3I、CF3SO2Cl、Umemoto试剂、Togni试剂等操作不便或不易得的三氟甲基化试剂,限制了这类反应的进一步应用。最近,华侨大学化工学院新一代物质转化研究所的宋秋玲(点击查看介绍)课题组使用CF3SO2Na作为三氟甲基化试剂,PhSO2SR作为硫化试剂,实现了可见光诱导端烯的硫三氟甲基化反应。机理研究表明该反应经历了还原淬灭的过程,并且具有操作简便、反应条件温和、底物适用范围广的特点(图1)。图1. 可将光诱导烯烃的三氟甲基化反应的机理作者首先使用烯丙基苯(1a)、PhSO2SPh(2a)、CF3SO2Na作为模型底物进行反应条件的筛选(图2),发现以Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)(PF6) 作为光催化剂、乙腈作为溶剂,在5 W蓝色LED灯照射18小时的条件下,反应能以90%的收率得到硫三氟甲基化的产物3aa(图2)。图2. 反应条件的优化得到最优的反应条件后,作者对该反应的底物适应性进行了考察,首先研究了不同烯烃对反应的影响。如图3所示,对于不同简单的烯烃 (3aa-3fa),反应都能以优秀的收率得到目标产物。此外,对于各种杂原子取代基如烷氧基、烷硫基、含氮杂环取代基以及酯类取代基修饰的烷基端烯,反应也能以中等到良好的收率得到目标产物 (3ja-3§a)。值得注意的是,对于含有活泼氢原子的端烯1u,反应体系中并没有发现质子化的副产物生成,且反应收率高达81% (图3)。图3. 端烯底物的拓展他们通过对硫代苯磺酸酯的底物拓展发现,该反应适用于各种类型的硫代苯磺酸芳基酯,然而对于硫代苯磺酸烷基酯,反应不能取得令人满意的结果,可能是由于硫烷基苯磺酸酯的亲电性较弱(图4)。图4. 硫代苯磺酸酯底物的拓展接下来,为了进一步验证该反应的实用性,作者进行了一系列的合成应用试验。令人高兴的是,该反应可以放大到10倍规模,并且取得了令人满意的收率。此外,该反应也可以用于天然活性分子衍生的烯烃的硫三氟甲基化,反应能以中等的收率得到目标产物。得到的硫三氟甲基化产物可以在温和的条件下氧化生成相应的砜三氟甲基化产物(图5)。图5. 合成应用最后,作者对反应的机理进行了初步的探究。当向反应体系中加入自由基抑制剂BHT或TEMPO时,反应受到严重的抑制;当向反应体系中加入1,1-二苯乙烯时,反应也不能顺利地进行,但可分别以20%和22%的收率得到三氟甲基自由基对1,1-二苯乙烯的自由基加成并消除质子的产物4a和自由基加成质子化的产物4b,说明在该反应中确实产生了三氟甲基自由基;当使用PhSSPh代替硫代苯磺酸酯参与反应时,反应同样不能顺利地进行;该反应量子产率的测定值是Φ=0.142。以上机理探究实验证明了该反应经历了还原淬灭的过程(图6)。图6. 反应机理的探究相关工作发表在近期的Chemical Communications 上。上述研究工作得到了中组部“青年千人”计划、福建省自然科学基金、华侨大学科技创新和领军人才计划等的大力支持。该论文作者为:Weiguang Kong, Hejun An and Qiuling Song原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Visible-light-induced thiotrifluoromethylation of terminal alkenes with sodium triflinate and benzenesulfonothioatesChem. Commun., 2017, 53, 8968, DOI: 10.1039/C7CC03520A导师介绍宋秋玲http://www.x-mol.com/university/faculty/41622

来源: X-MOL 2017-11-15

自由基引发远程C-C键断裂组装-构建中环及大环烯烃

众所周知,中环及大环化合物广泛存在于众多天然产物和药物活性分子的骨架中。由于构建此类化合物面临成环时熵减少,反应活化能较大,而且环张力比较大,因此针对这些结构合成方法学的开发具有很强的挑战性,一直受到有机合成化学家的密切关注。南方科技大学的刘心元(点击查看介绍)课题组自成立以来一直致力于自由基引发的分子内远程C-H键和C-C键断裂的研究,相继发展了自由基进攻烯烃引发远程C-H键活化的化学(Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 11890; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 4041)和自由基烯烃官能化引发的远程C-C键断裂化学,实现了芳基和羰基的迁移,从而构建中环及大环芳基和羰基化合物(Nat. Commun., 2016, 7, 13852; Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 15100)。中环以及大环烯烃也是有机化学中一类重要的结构单元,传统构建中环以及大环烯烃的方法中应用最为广泛的是基于贵金属催化的烯烃复分解(RCM)反应。而为了抑制其他分子间反应,这类反应不仅需要利用昂贵的钌催化剂,而且需要在极度稀释的溶液中或者采用缓慢滴加的方法实现。针对中环及大环烯烃构建的挑战性以及烯烃复分解反应的操作复杂性,刘心元课题组在以往工作的基础上近期取得了重大突破,首次通过远程自由基烯基迁移以及C-C键的断裂,再次重组实现了中环以及大环烯烃分子的构建,从而进一步拓展该课题组发展的自由基迁移化学在复杂中环分子合成中的应用。基于这一设想,刘心元课题组设计了含双烯烃的环状醇,利用现场产生的含氟烷基自由基进攻烯烃产生高活性的瞬态烷基自由基中间体(I),再通过中间体(II)实现远程烯基自由基的迁移,由此生成的羟基α位自由基(III)相对稳定,因此反应具有很强的驱动力。中间体(III)经过单电子氧化最终得到大环烯基酮类化合物,从而实现了分子内扩环构建中环和大环烯烃(8–14元环)的合成。该策略具备诸多合成优点:(1)该反应首次实现了远程的自由基烯基迁移化学。(2)自由基与烯基反应的化学选择性非常高,仅与末端烯烃反应,从而简化反应体系。(3)中间体I可以高效发生exo环化并通过II的β键断裂得到III,而不进行I的直接β键断裂(得到IV)、endo环化(得到V)和exo环化淬灭(得到VI和VII)等过程。(4)反应的底物适用性非常广泛。以往芳基、醛基和氰基的迁移化学中,1,3-迁移是非常难以实现的,而该烯基迁移则不受迁移距离的影响。此外,合成的中环烯烃可以含有不同的官能团,如芳基、酯基、氰基、砜基等,有利于产物的后期衍生化。利用该策略合成的中环烯烃可以进行多样性的后期衍生化,如烯烃的双羟基化、环氧化反应等,进一步丰富了中环化合物的多样性。该工作提供了一种高效、简便构建中环及大环烯烃的工具,是对烯烃复分解反应的一个很好的补充。相关研究成果发表在Science Advances上。该论文作者为:Lei Li, Zhong-Liang Li, Qiang-Shuai Gu, Na Wang and Xin-Yuan Liu原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):A remote C–C bond cleavage–enabled skeletal reorganization: Access to medium-/large-sized cyclic alkenesSci. Adv., 2017, 3, e1701487, DOI: 10.1126/sciadv.1701487导师介绍刘心元http://www.x-mol.com/university/faculty/16799 课题组网站http://liuxy.chem.sustc.edu.cn/

来源: X-MOL 2017-11-14

刘心元课题组Chem:烯烃的不对称自由基双胺化反应

手性邻二胺作为重要的结构单元存在于很多天然产物及药物分子中,在不对称合成领域中作为手性配体,为有机小分子催化剂的发展提供了出色的平台。因此,由简单易得的原料出发,高效、便捷构建手性邻二胺类化合物是有机合成化学中一个很重要的研究领域。图1. 烯烃的不对称双胺化。图片来源:Chem目前已报道的方法中,过渡金属或芳基碘代物催化非活性烯烃的不对称双胺化反应具有方法简便、原料简单易得等优点,为合成手性邻二胺提供了直接、有效的策略。然而这些方法只能直接引入吸电子基团保护的氨基,却难以直接合成手性的烷基胺,究其原因可能主要存在如下两个因素:一方面,强路易斯碱性的烷基胺对过渡金属具有高亲和力,可能导致稳定的胺-金属络合物形成,从而毒化过渡金属催化剂;另一方面,烷基胺在氧化双胺化反应条件下容易氧化。因此,非活化烯烃的双胺化通常需要适当的吸电子保护基来抑制烷基胺的强配位能力和易于氧化的特性,由此导致这些方法仅可间接实现烷基胺的引入,增加合成步骤的同时限制了合成效率。如何快速、直接、有效地合成具有烷基胺的手性邻二胺类化合物具有很大的挑战性。近日,南方科技大学的刘心元教授(点击查看介绍)课题组发展了Cu(I)/手性磷酸组成的金属手性阴离子单电子催化体系,并利用烷基氮自由基成功实现了烯烃的不对称自由基双胺化反应和烷基胺的直接引入,相关研究结果发表在Cell Press旗下的Chem 杂志上。图2. 可能的反应机理。图片来源:Chem根据该课题组发展的新型Cu(I)/手性磷酸组成的金属手性阴离子单电子催化体系,作者提出了合理的反应机理。该方法利用羟胺酯类化合物2作为氮自由基前体,在Cu(I)的作用下,通过单电子转移产生Cu(II)稳定的二烷基胺基自由基I,随后和底物烯烃1发生加成反应,生成中间体II。手性磷酸通过氢键和配位键或者离子键与底物和Cu作用,进而控制新产生的碳自由基与Cu(II)结合的立体选择性,最后通过还原消除反应形成双胺化产物。该方法的亮点在于羟胺酯类化合物2既作为氧化剂,又作为胺源,从而避免使用大量的额外氧化剂,同时还解决了可能存在催化剂毒化的问题。  作者首先以底物1a作为模板底物,以羟胺酯类化合物2a作为氮自由基前体进行条件筛选,在二氯乙烷(DCE)溶剂中以10 mol%的Cu(CH3CN)4PF6 和15 mol%的手性磷酸分子CPA作为催化剂,60 ℃条件下反应20小时。作者对不同骨架结构与取代基的手性磷酸催化剂进行了考察,发现CPA (S )-A4可以取得较好的反应结果,以82%的收率及52%的对映选择性得到目标产物3A。随后,作者通过筛选得到最优的铜催化剂Cu(CH3CN)4BF4和溶剂1,4-二氧六环并继续对氮自由基前体化合物2a–2d中苯环的电性进行调节,发现苯基对位具有OMe给电子基团的化合物2c能得到更好的结果。作者进一步调节添加剂、反应温度和催化剂的用量,最终得到最佳的反应条件:以10 mol%的Cu(CH3CN)4BF4和10 mol%的(S )-A4作为催化剂,1,4-二氧六环作为溶剂,活化的5 Å分子筛作为添加剂,40 ℃条件下反应60小时,以82%的收率、94%的对映选择性得到双胺化产物3A。图3. 反应条件的优化。图片来源:Chem在最佳反应条件下,他们考察了N-烯基脲的底物适用范围,发现该反应具有非常好的底物适用性。首先,具有不同缺电子取代基的芳基脲底物3A–3D都适用于该反应;骨架中含三元至七元环以及二苯基和二酯基等官能团的底物均可以较好的收率和对映选择性得到目标产物3E–3K;更为重要的是,脂肪链底物1l–1o在提高催化剂用量的条件下也可以顺利地参与反应。图4. N-烯基脲底物的适用范围。图片来源:Chem作者进一步考察了底物中烯基芳基上取代基对反应的影响。他们发现不管间位或者对位是吸电子还是给电子基团(3P–3V),均不会对对映选择性控制造成明显影响;缩醛、醛基、酯基、烯烃、炔烃等反应活性相对高的官能团都可以兼容(3W–3Za)。更为重要的是,对于含有2-萘基(3T)、双烯基(3Zb和3Zc)以及杂芳基(3Zd和3Ze)的底物,该反应都可以中等的收率和较高的对映选择性得到相应的手性双胺化合物。图5. N-烯基脲底物中烯基芳基适用范围的考察。图片来源:Chem此外,作者还考察了氮自由基前体化合物的适用范围。一系列六元环骨架,包含哌啶、4-甲氧基哌啶、4-乙氧基酯基哌啶、4-甲磺酰基哌嗪、4-对甲基苯磺酰基哌嗪等和七元环1,4-二氮杂庚烷氮自由基前体化合物都可以在该条件下反应。并得到比较理想的结果。图6. 氮自由基前体化合物的适用范围。图片来源:Chem考虑到叠氮化合物作为胺的一类重要前体,作者还尝试利用叠氮自由基进行叠氮胺化反应。通过一系列条件优化,他们发现以10 mol%的CuI和10 mol%的CPA (S )-A5作为催化剂,以1,4-二氧六环作为溶剂,以4 Å分子筛和碳酸氢钠作为添加剂,反应在室温条件下能以较高的收率和对映选择性得到目标产物。图7. 烯烃的自由基不对称叠氮胺化反应。图片来源:Chem为了展示该双胺化反应的实用性,作者对部分产物做进一步衍生化。产物3A通过消除脲基团得到6,该化合物可以作为手性有机分子催化剂催化Michael加成反应,和商品化的8相比,表现出优异的区域选择性和对映选择性控制;产物3A通过氧化环化反应可转化为并环双胺化产物7,而很多具有相同核心骨架的化合物都具有一定的生物活性。产物5A通过SN 2取代反应可以转化为抗糖尿病药物衍生物13。将叠氮基团进一步转化还可以丰富双胺化产物的多样性,如直接将叠氮还原可以得到含有伯胺的双胺化产物10,然后通过Boc和Bn保护可以得到含有仲胺的双胺化产物11和12。这一系列的转化充分证明了该方法具有重要的应用价值。图8. 产物的衍生化实验。图片来源:Chem——总结——刘心元课题组发展了Cu(I)/手性磷酸组成的金属手性阴离子单电子催化体系催化的非活化烯烃的自由基不对称双胺化反应,直接实现了手性烷基胺的构建。在此基础上,他们还实现了自由基不对称叠氮胺化反应。他们将所得到的产物简单地转化为一系列极具实用性的化合物,展示了此方法广阔的应用前景。该工作受到国家自然科学基金委、深圳市科创委和南方科技大学校长基金对该项目的资助。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Catalytic Asymmetric Radical Diamination of AlkenesChem, 2017, DOI: 10.1016/j.chempr.2017.10.008导师介绍刘心元http://www.x-mol.com/university/faculty/16799课题组网站http://liuxy.chem.sustc.edu.cn/

来源: X-MOL 2017-11-13

甲醛亚胺“子弹”——从烯烃快速构建六氢嘧啶衍生物及1,3-二胺

六氢嘧啶(HHPS)是一类重要的饱和杂环化合物,常作为关键骨架存在于天然产物和药物分子中。除了广谱的药理活性和生理活性外,六氢嘧啶类化合物也可以作为聚合物稳定剂或配体用于金属催化的反应。此外,经过一步水解法消除缩胺基团可以将六氢嘧啶转化为一类合成及生物重要性的化合物1,3-二胺。然而在传统的合成中,六氢嘧啶一般是由化学合成的1,3-二胺经缩合反应制备的,因此这条潜在的合成路径并没有实际意义。近日,美国密西西比州立大学化学系的崔歆教授(点击查看介绍)课题组报道了一种简单高效的方法实现了从烯烃到六氢嘧啶和1,3-二胺的快速构建。研究人员使用氯化铟作为催化剂活化甲醛亚胺,与烯烃进行[2+2+2]环化反应,高选择性地得到了六氢嘧啶化合物,经过进一步的原位水解即可实现由烯烃到1,3-二胺的转化。相关工作发表在Chemical Science 上。图1. 传统的方法和本文策略的对比。图片来源:Chem. Sci.近年来,[2+2+2]环化反应广泛用于多种全碳或杂环芳香体系的合成,反应一般使用低价金属铑、镍、钴与烯烃进行氧化环化加成得到高价环金属中间体,该物种进一步与双键进行插入反应得到六氢嘧啶。Murakami课题组曾在2010年和2013年报道了使用异氰酸酯分别与烯烃和联烯构建二氢嘧啶二酮类化合物。然而,使用亲电性较弱的亚胺作为反应底物与烯烃进行环化反应直接生成饱和的含氮杂环化合物鲜有报道。反应本身主要存在两方面局限:(1)催化的分子间aza-Prins反应在反应活性上存在很大的难度;(2)通过路易斯酸或布朗斯特酸活化形成的亚铵正离子中间体可能被烯烃或亚胺的双键捕获,因此存在亲核试剂的竞争行为,可能有亚胺低聚化的产物形成。图2. 反应可能的路线和存在的挑战。图片来源:Chem. Sci.作者首先使用苯乙烯和对甲苯磺酰基甲醛亚胺作为模板底物,在未添加任何催化剂的条件下对反应进行初步的探索,没有任何热反应发生。随后,作者对两类代表性的布朗斯特酸三氟乙酸和BINOL衍生的磷酸进行考察,发现对该反应都没有催化活性。接下来,研究人员利用一系列主族金属和多种过渡金属对该反应进行尝试,最终发现主族元素铟对该反应具有良好的催化作用。当使用In(OTf)3时,由于酸性过强,体系中有副反应发生,主产物的产率较低;当InCl3作为催化剂时,反应以98%的分离收率得到了目标产物六氢嘧啶。图3. 反应的优化以及催化剂的筛选。图片来源:Chem. Sci.在最优的反应条件下,作者对InCl3催化的[2+2+2]环化反应中烯烃的适用范围进行了考察,对位或间位取代基修饰的苯乙烯及其衍生物都能够顺利进行反应并得到相应的产物,富电子烯烃由于具有更强的亲核性,反应的选择性下降,因此需要缓慢发生反应从而使反应向主反应的方向进行。值得注意的是,非芳香体系的共轭二烯(3l)也可以顺利地发生反应,并得到双环产物。内烯烃(3m-3o)对该反应也具有良好的适用性,当使用茚作为烯烃底物时,反应生成单一的顺式三环产物。此外,他们还通过X射线单晶衍射表征获得了产物3c的结构。图4. 不同类型烯烃底物的考察。图片来源:Chem. Sci.随后作者对一系列联烯进行了考察,成功得到sp2杂化碳原子的亚甲基六氢吡啶化合物。有趣的是,联烯选择性专一地在端位双键或取代基少的双键发生反应。标准反应条件下,邻、间、对位甲基取代基修饰的苯基联烯及其衍生物都能顺利参与反应,得到相应的产物(7a-7d)。不同卤代芳基联烯也适用于该[2+2+2]环化反应,并以62-96%的分离收率得到相应的产物。同时,产物7e的结构通过X射线单晶衍射表征得到确证。图5. 不同类型联烯底物的考察。图片来源:Chem. Sci.作者还对产物做进一步衍生化,使用烯烃和联烯分别得到两种不同类型的产物,在催化量盐酸的作用下,可以一步水解,从而以88%和92%的分离收率得到1,3-二胺,为从烯烃制备1,3-二胺提供了一种简单有效的新方法。图6. 六氢嘧啶水解得到1,3-二胺。图片来源:Chem. Sci.通过一系列的对比实验,作者推测反应可能经历分步反应过程:首先In3+与亚胺2a络合产生高亲电性的亚铵盐物种A,随后A与烯烃通过分子间aza-Prins反应产生碳正离子B,选择性地被另一分子亚胺捕捉得到一种新的亚铵盐B,B通过消去反应,随后质子化得到C,最后得到产物8,从而验证了几种底物参与反应的顺序:亚铵盐-烯烃-亚胺。同时,可分离的产物8以可逆的方式返回中间体B重新参与反应。最后,中间体D发生环化并再生催化剂。而在联烯参与的选择性环化反应中,作者推测反应机理如下:首先,生成的亚铵盐被联烯捕获,生成中间体E并形成共振式E',接下来另一分子的亚胺进攻位阻小的E',从而区域专一性地得到碳正离子中间体F,经过环化反应得到目标产物7。图7. 合理的反应机理。图片来源:Chem. Sci.总结崔歆教授团队报道了一种有效且实用的方法实现了烯烃/联烯与亚胺参与的[2+2+2]环化反应,得到一系列的六氢嘧啶及烯基化六氢嘧啶衍生物。该体系利用商业可用且环境友好的InCl3作为催化剂,将各种不同取代基修饰的亚胺、烯烃以及联烯等含C=C双键的化合物转化为饱和的含氮杂环化合物。该反应经过催化的分子间aza-Prins过程,展示了一种全新的反应路径,使用多种烯烃和联烯为六氢嘧啶类化合物和1,3-二胺的合成打开了一扇新窗户。这一成果近期发表在Chemical Science 上,论文的第一作者是崔教授团队的博士后周慧博士。该论文作者为:Hui Zhou, Hetti Handi Chaminda Lakmal, Jonathan M. Baine, Henry U. Valle, Xue Xu, Xin Cui原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Catalytic [2 + 2 + 2] cycloaddition with indium(III)-activated formaldimines: a practical and selective access to hexahydropyrimidines and 1,3-diamines from alkenesChem. Sci., 2017, 8, 6520, DOI: 10.1039/C7SC02576A崔歆教授简介崔歆,博士,密西西比州立大学(MSU)助理教授,在Journal of American Chemical Society、Angewandt Chemie International Edition、Chemical Science 等主流化学期刊发表SCI学术论文25篇,总引用量1176,h-index=18、i10 index=19,曾于中国科学技术大学本硕博连读,随后在南佛罗里达大学(USF)和纽约城市大学(CUNY)任研究助理教授和助理教授。2016年崔教授课题组从CUNY迁往MSU化学系,课题组现有一位客座教授、一位博士后研究员和四位研究生。http://www.x-mol.com/university/faculty/46681

来源: X-MOL 2017-11-12

Pd/Cu双金属协同催化用于氨基酸和寡肽的不对称烯丙基化修饰

注:文末有研究团队简介 及本文作者科研思路分析光学纯α,α-二烷基取代的α-氨基酸具有独特的稳定性和三维空间结构,因此在多肽结构中能够产生重要的构象限制。药物学家在多肽药物的开发设计过程中往往通过多肽结构中引入α,α-二烷基取代的α-氨基酸,用于澄清酶催化机理、有效筛选和优化多肽药物的先导化合物。因此有效合成光学纯α,α-二烷基取代的α-氨基酸或者在多肽中立体选择性地构建非编码的α,α-二烷基取代的α-氨基酸得到化学家和药物学家的广泛关注。在α,α-二烷基取代的α-氨基酸的合成方法中,钯催化醛亚胺希夫碱的不对称烯丙基化反应是一种非常有趣且高效的方法。尽管该方法原料易得、操作简单、易于衍生化,但立体空间位阻较大、前手性亲核试剂的立体选择性难以控制等因素限制了该反应的发展。尽管过渡金属催化的不对称反应已经取得了重要进展,但利用过渡金属对小分子肽的立体选择性修饰尚无报道,这可能是由于:(1)反应条件比较苛刻;(2)肽空间位阻的影响;(3)肽中含有多个反应位点。因此,人们需要发展一种从简单易得的起始原料出发,高效、高化学和立体选择性合成α,α-二烷基取代的α-氨基酸以及对多肽结构进行立体选择性修饰的不对称合成的新方法。这种直接对氨基酸和小分子多肽进行修饰的方法充分利用了自然界已存在的结构,提供了一种直接和方便的方法制备用于生物医药研究的多种光学纯氨基酸和多肽,具有重要的科学意义和应用价值。上海交通大学化学化工学院的张万斌(点击查看介绍)课题组长期以来一直致力于协同催化体系的开发,特别是金属钯与有机分子的协同催化,并将其应用于烯丙基取代反应中,取得了一系列原创性的研究成果(点击阅读详细)。但有机分子活化的底物主要集中于含有特定官能团(醛、酮、亚胺和酯等)的前亲核试剂,限制了该反应在构建具有重要生物活性手性骨架的范围。该课题组设想通过钯催化烯丙基的取代反应在体系中引入第二组分的金属催化剂来完成一系列的转化,从而实现α-氨基酸和多肽的不对称烯丙基化反应。此外,在金属催化领域,手性铜络合物广泛用于制备铜亚甲胺叶立德并用于不对称环加成反应中。因此,该课题组基于金属钯与有机分子协同催化的前期研究积累以及对手性铜与钯络合物的了解,兼顾两类催化剂的兼容性和协同性,设计开发了Pd/Cu双金属协同的催化反应,并将其直接用于氨基酸和寡肽的不对称烯丙基化修饰。该反应以醛亚胺希夫碱和烯丙基醋酸酯作为原料,通过铜催化醛亚胺希夫碱生成具有亲核性的铜甲亚胺叶立德I,同时钯催化烯丙基醋酸酯发生氧化加成生成亲电的烯丙基钯中间体II,接下来亲核试剂I进攻亲电试剂II,从而高立体选择性合成α,α-双烷基取代的α-氨基酸酯。该方法在较温和的条件下高收率地合成了一系列非天然的α,α-二取代α-氨基酸,对映选择性高达> 99%。该方法也可以在二肽、三肽和四肽等N-末端进行立体选择性的烯丙基化修饰,是首次通过金属不对称催化反应实现多肽的立体选择性修饰。这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上,文章的第一作者是上海交通大学的博士后霍小红。该论文作者为:Xiaohong Huo, Rui He, Jingke Fu, Jiacheng Zhang, Guoqiang Yang, and Wanbin Zhang原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Stereoselective and Site-Specific Allylic Alkylation of Amino Acids and Small Peptides via a Pd/Cu Dual CatalysisJ. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 9819, DOI: 10.1021/jacs.7b05460张万斌教授简介张万斌,上海交通大学化学化工学院特聘教授,1997年在日本大阪大学取得博士学位;1997年至2001年在日本大阪大学工学部应用化学系任助理教授;2001年至2003年在日本三菱化学株式会社横滨综合研究所任主任研究员;2003年就职于上海交通大学,被聘为教授;2013年被聘为校特聘教授。研究领域:(1)有机合成及不对称催化;(2)药物及其关键中间体的高效合成。张万斌在相关领域发表SCI论文190余篇,包括J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Rev.、Chem. Soc. Rev. 等,获授权发明专利20余项,参与撰写三本英文书籍,研究成果曾被Chin. J. Chem.、C&EN、Synfacts、Organic Chemistry Portal 等专题报道;主持和参加国家自然科学基金重点、重点国际合作和面上项目、国家“重大新药创制”科技重大专项、教育部优秀青年教师资助计划项目、上海市科委、经信委、教委重大和重点科技攻关项目以及与国内外多家企业的产学研合作项目等多项课题研究;多项成果获得工业化应用,“青蒿素的高效合成”入选2012年国内十大科技新闻和2012年上海市十大科技成果。http://www.x-mol.com/university/faculty/12592 科研思路分析Q:这项研究最初是什么目的?或者说想法是怎么产生的?A:如上所述,非编码光学活性的α,α-二取代α-氨基酸是有机合成和药物研发中一类非常重要的有机合成中间体,同时对多肽结构的后期修饰成为一种必要且灵活的方法,可用于开发和研究新型的多肽药物。我们课题组长期从事钯催化烯丙基烷基化反应的研究,因此想开发一种钯催化醛亚胺希夫碱的不对称烯丙基化反应。该方法不仅原料易得、操作简单,而且易于衍生化。Q:研究过程中遇到哪些挑战?A:该课题研究过程中最大的挑战是:(1)如何提高该反应的活性以及控制前手性亲核试剂的立体选择性;(2)如何找到最佳的双金属催化剂组合;(3)尽管过渡金属催化的不对称反应已经取得了重要进展,但利用过渡金属对小分子肽的立体选择性修饰依然没有报道,主要是由于我们对多肽的性质还不够了解,比如(a)反应条件比较苛刻、(b)肽空间位阻的影响、(c)肽中含有多个反应位点。Q:该研究成果可能有哪些重要应用?哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助?A:药物学家或者生物学家可以通过该方法快速构建一系列光学纯的非天然氨基酸,也可以对多肽结构进行选择性修饰,加速药物研发的进程。

来源: X-MOL 2017-11-11
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