V. K. Aggarwal教授和他的有机硼化学

本文主角英国布里斯托大学的Varinder Kumar Aggarwal教授(点击查看介绍),可能不少人并不太了解,与其他大牛比起来,Aggarwal教授可能相对比较“低调”。人虽低调,但是他的工作却并不“低调”。迄今为止,Aggarwal教授已经发表论文296篇,其中四分之一发表于JACS 及Angew 上,此外还有3篇Nature 及1篇Nature Chemistry 。V. K. Aggarwal教授。图片来源:University of BristolAggarwal教授本科及博士毕业于剑桥大学,从1980年开始念本科到1986年拿到博士学位花了六年时间,本科三年,博士也是三年(直博六年及以上的有机汪们,让我看到你们的双手,囧~~~)。拿到博士学位之后,Aggarwal在哥伦比亚大学跟随大名鼎鼎的Gilbert Stork教授进行了两年的博士后研究。随后他辗转于英国巴斯大学(1988-1991)和谢菲尔德大学(1991-2000)担任教职,并于2000年加入布里斯托大学担任化学教授至今。独立工作以来,Aggarwal教授主要从事不对称合成研究。早期在氧杂环丙烷、氮杂环丙烷的不对称合成中做了大量的工作。近十年来,他主要从事硼酸酯的不对称合成及其在方法学及全合成中的应用。下面笔者将从六个方面简介Aggarwal教授近十几年来的工作:1. 锂化-硼基化;2. 硼酸盐参与的无金属交叉偶联反应;3. 硼酸盐作为亲核试剂参与的反应;4. 烯化-炔化反应;5. 前列腺素的合成;6. 未来全合成目标。1. 锂化-硼基化锂化-硼基化策略是Aggarwal课题组所发展的方法(图1),通过底物的锂化形成锂卡宾、随后与硼酸酯反应发生迁移重排,得到新型的硼酸酯,通过手性试剂诱导可得到手性新型硼酸酯产物,从而可用于后续的不对称合成应用。通过后续的芳基化、炔基化、氧化、氟化等转化,新型硼酸酯得到了广泛的应用。比较突出的是,锂化-硼基化策略可被用于多米诺式合成,实现自组装长链的不对称合成,链长可随意调控,且操作及后续处理简便,3-4步后处理一次。图1. 锂化-硼基化策略及应用。图片来自Aggarwal教授课题组网页锂化-硼基化策略已被Aggarwal教授大量用于全合成中,如图2所示。特别是一些分子通过自组装策略可简便得到,让人叹为观止!这些工作也展现了Aggarwal教授在全合成领域的深厚造诣,总体风格设计巧妙,合成简便、步骤较少。图2. 锂化-硼基化策略在全合成中的应用。图片来自Aggarwal教授课题组网页2. 硼酸盐参与的无金属交叉偶联反应医药合成领域中,超过60%的C-C键是通过交叉偶联方式形成的。然而传统的偶联反应需要用到昂贵及有毒的金属催化剂。Aggarwal教授所开发的锂化-硼基化策略能够用于无金属交叉偶联反应,可用于富电子基团取代的芳基锂与仲或叔烷基硼酸酯的不对称交叉偶联反应,具有比较突出的优点。常见的反应机理及应用实例如图3所示。图3. 无金属交叉偶联反应机理。图片来自Aggarwal教授课题组网页3. 硼酸盐作为亲核试剂参与的反应Aggarwal教授发现锂化-硼基化策略所形成的硼酸酯是非常好的亲核试剂(图4),可与一系列贫电子底物反应,用于手性C-C、C-N、C-O、C-F等键的构建。图4. 硼酸盐作为亲核试剂参与的反应。图片来自Aggarwal教授课题组网页4. 烯化和炔化反应Aggarwal教授发现硼酸酯可与烯基锂发生反应,用于三取代烯烃的合成,通过产生不同的鎓盐中间体,产物与Zweifei烯烃具有相反的顺反异构选择性(图5)。图5. 烯基化反应。图片来自Aggarwal教授课题组网页基于Zweifel烯化策略,通过采用带有离去基团的底物,Aggarwal教授课题组非常巧妙的开发了炔烃的不对称合成方法(图6)。图6. 炔烃的合成。图片来自Aggarwal教授课题组网页5. 前列腺素类化合物的合成前列腺素是一类具有重要生理活性的天然产物,在炎症中起着至关重要的作用,可控制血压和血小板的形成。前列腺素合成自上世纪70年代以来已经成为一个活跃的研究领域,化学家们开发了一些令人印象深刻的合成路线,然而总的来说,合成路线均较繁琐。Aggarwal教授课题组所采用的策略成功合成了一种关键的烯醛中间体,从而合成出一系列前列腺素类化合物,反应步骤少、产率高、产量可至克级(图7)。其中前列腺素PGF2α的7步克级合成发表在了Nature 上(Nature, 2012, 489, 278-281)。下一步Aggarwal教授课题组将研究Prostacyclin、Δ12-Prostglandin J3、Thromboxane B2的合成。图7. 前列腺素类化合物的合成。图片来自Aggarwal教授课题组网页6. 未来全合成目标Aggarwal教授课题组下一步将使用自己所开发的策略实现一些相关分子的全合成,目标分子有α-Cyclopiazonic Acid, 6-Deoxyerythronolide B 以及 Bahamaolides A, B(图8)。期待不久的将来一睹这些分子的合成风采。图8. 全合成目标。图片来自Aggarwal教授课题组网页Aggarwal教授数十年来长期从事不对称合成研究,开发了锂化-硼基化新策略并把该策略应用到了一系列方法学及全合成之中,值得后来者细细学习。最后,列出Aggarwal教授接受Angew专访时(Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 2-3)所选择的Top 5论文:1. Practical and Highly Selective Sulfur Ylide Mediated Asymmetric Epoxidations and Aziridinations Using an Inexpensive, Readily Available Chiral Sulfide. Application to the Total Synthesis of Quinine and QuinidineJ. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 1828-28302. Enantiodivergent conversion of chiral secondary alcohols into tertiary alcoholsNature, 2008, 456, 778-7823. Stereocontrolled organocatalytic synthesis of prostaglandin PGF2α in seven stepsNature, 2012, 489, 278-2814. Assembly-line synthesis of organic molecules with tailored shapesNature, 2014, 513, 183-1885. On the Importance of Leaving Group Ability in Reactions of Ammonium, Oxonium, Phosphonium, and Sulfonium YlidesAngew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 5468-5471Aggarwal教授http://www.x-mol.com/university/faculty/3205课题组网页http://www.chm.bris.ac.uk/org/aggarwal/index.php(本文由Chem-Stone供稿)

金催化剂参与的光氧化还原反应实现烯烃的砜化-硫官能团化

可见光参与的原子转移自由基加成反应是实现烯烃双官能团化的重要手段。这类反应由于反应条件温和,具有高度的原子经济性,是当前有机化学的研究热点。传统的原子转移自由基加成反应只能实现卤素原子的转移,含硫官能团的转移尚未实现。近日,山东大学佟振合院士金属有机与光催化团队的徐政虎(点击查看介绍)课题组通过金催化剂与光氧化还原催化剂的协同策略实现了包括硫三氟甲基、硫烷基、硫芳基在内的多种含硫官能团高度区域选择性和立体选择性对烯烃转移加成。研究人员对反应的普适性进行了探索,反应不仅可以有效作用于芳基端烯,对非端烯、环状烯烃也能以较高的收率得到目标产物,且反应的非对映选择性非常好,这在传统的自由基反应中是很难做到的。研究发现顺式和反式β-甲基苯乙烯可得到相同的产物,说明两个反应可能经历了相同的苄基自由基中间体。为了对反应机理进行更深入的研究,作者进行了一系列控制实验和自由基捕获实验:反应体系中加入二苯乙烯,以较高的收率得到了二苯乙烯砜产物,证明反应体系中生成了苯磺酰基自由基;他们还利用当量的金催化剂参与反应,能够分离得到IPrAuSCF3物种,该物种可以由独立合成反应确认,并且在标准反应体系中可以使用核磁共振氟谱检测到该物种;采用当量的IPrAuSCF3试剂与能提供砜自由基的前体PhSO2Cl在光催化的条件下几乎以定量的产率得到目标产物。这些实验证明了IPrAuSCF3可能是反应的中间体,结合进一步的荧光淬灭实验和瞬态吸收光谱等研究,作者推测是[IPrAu(I)]+淬灭了激发态的Ru(bpy)32+*,生成高活性的IPrAu(0)中间体与苯磺酰硫酯进行反应,并生成了中间体IPrAuSCF3,同时释放出PhSO2•与烯烃加成,生成的苄基自由基氧化IPrAuSCF3得到Au(II)中间体A,并进一步被Ru(bpy)33+氧化得到Au(III)中间体B,还原消除得到目标产物同时实现Au催化剂的再生。该论文发表在Chemical Science 上,第一作者是山东大学的博士生李昊昱。该论文作者为:Haoyu Li, Cuicui Shan, Chen-Ho Tung and Zhenghu Xu原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Dual Gold and Photoredox Catalysis: Visible Light-mediated Intermolecular Atom Transfer Thiosulfonylation of AlkenesChem. Sci., 2017, 8, 2610 –2615, DOI: 10.1039/C6SC05093J导师介绍徐政虎http://www.x-mol.com/university/faculty/12144 课题组主页http://opcl.sdu.edu.cn/Teacher.aspx?tid=4 X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

镍催化的卤代芳香烃与烯基溴的还原偶联反应

近十年来,由于金属催化剂特别是廉价易得的镍催化剂的引入,两个“亲电试剂”的交叉还原偶联化学(cross-electrophile coupling)取得了快速的发展,引起学术界的广泛关注。这一偶联策略的优点在于避免了预先制备有机金属“亲核试剂”,而是直接采用易于获取的亲电试剂参与反应,提高了合成效率及反应底物选择的多样性;由于反应机理中不涉及转金属过程,可以获得一些传统偶联反应无法实现的结果。另一方面,卤代烷烃和芳香烃等“亲电试剂”的直接还原偶联化学可以追溯到1855年的Wurtz反应及1901年的Ullmann反应,但该领域长期局限于自偶联(homocoupling)反应体系的研究,这主要是因为结构相似的不同“亲电试剂”具有相近的反应活性,控制反应体系的化学选择性极具挑战。最近上海大学龚和贵(点击查看介绍)课题组在前期发展的镍催化的两个亲电试剂还原偶联研究工作的基础上(Org. Chem. Front., 2015, 2, 1411–1421),设计了镍催化条件下卤代芳香烃与烯基溴的还原偶联策略,高效生成了Ar-Vinyl化合物,较大程度地克服了两个化学活性相似的C(sp2)-亲电试剂之间化学选择性较差的难题。 该反应具有条件温和、官能团兼容性较好等特点。对贫电子及富电子的卤代芳香烃、杂芳香烃均有较好的适用性。此外,该方法具有较高的立体选择性,尤其在卤代杂芳香烃与烯基溴(顺式构型或顺反构型混合)的反应中,得到的烯烃产物全部为反式构型。在对反应机理进行初步研究后,作者提出了如下反应机理:零价镍首先与烯基溴(Path A)或卤代芳香烃(Path B)氧化加成生成二价镍中间体(I或II)。二价镍中间体再被锌粉还原为一价镍中间体(III或IV),并与卤代芳香烃或者烯基溴氧化加成得到三价镍中间体(V),还原消除后得到目标产物和一价镍中间体Ln-NiI,后者经锌粉还原为零价镍,重新进入催化循环过程。这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上,由上海应用技术大学与上海大学联合培养的硕士研究生刘建东完成。该论文作者为:Jiandong Liu, Qinghua Ren,* Xinghua Zhang,* and Hegui Gong*原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Preparation of Vinyl Arenes by Nickel-Catalyzed Reductive Coupling of Aryl Halides with Vinyl BromidesAngew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 15544 –15548, DOI: 10.1002/anie.201607959导师介绍龚和贵http://www.x-mol.com/university/faculty/12427X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

轴手性烯烃衍生物的不对称催化合成

轴手性化合物在生物活性分子中十分常见,在手性催化反应中作为手性配体得到了越来越多的使用,受到化学家们广泛的关注。在大家熟知的轴手性化合物中,绝大多数具有联芳基骨架,基于这类重要的骨架结构,目前已有许多构建手性联芳基化合物的方法相继报道。构筑方法包括对两部分芳香环片段的不对称氧化/交叉偶联、手性构建芳香环以及联芳基化合物的动力学拆分/去对称化等等。苯乙烯作为一类重要的化合物在化学合成和不对称催化中有着广泛的应用,但是轴手性苯乙烯衍生物作为一类新型的手性化合物很少有研究报道。虽然这种轴手性的概念在Kawabata等人研究手性记忆时有所提及,但是关于轴手性苯乙烯的合成和应用的后续报道还非常少见,主要原因可能是苯乙烯中C-C键轴的旋转能垒相对较低,且很难控制反应的立体选择性。最近,南方科技大学谭斌(点击查看介绍)课题组在对此类轴手性化合物进行初步研究时,发现位阻基团对旋转能垒有较大的影响。实验和计算结果表明,某些含有大位阻基团的苯乙烯化合物具有较长的半衰期(见上图)。在确定了此类化合物存在轴手性以后,他们选择2-位取代的苯乙炔醛作为底物,在手性二级胺的催化下与1,3-二酮、丙二腈类亲核试剂发生反应构建轴手性的苯乙烯醛,高收率、高顺反选择性及高对映选择性地合成了具苯乙烯骨架的轴手性化合物,反应能够扩大至克级规模,成功地实现了对此类轴手性化合物的首次不对称控制。随后作者对底物适用性进行了研究,证明了该反应具有良好的底物普适性。最后他们对底物进行了一系列转化,成功拓展了轴手性苯乙烯醛的合成应用(见下图)。该研究成果发表在Nature Communications 上。简单的苯乙烯结构是化学合成的重要原料,由于双键的存在可以进行很多后续的化学转化,获得关键的中间体,并且能够作为手性配体催化不对称反应。因而,开展不对称催化反应合成结构多样的轴手性苯乙烯衍生物是十分必要的。鉴于苯乙烯骨架的轴手性化合物的重要性,可以预见这类策略的发展可以带动更多相关轴手性反应的设计。该论文作者为:Sheng-Cai Zheng, San Wu, Qinghai Zhou, Lung Wa Chung, Liu Ye & Bin Tan原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Organocatalytic atroposelective synthesis of axially chiral styrenesNat. Commun., 2017, 8, 15238, DOI: 10.1038/ncomms15238导师介绍谭斌http://www.x-mol.com/university/faculty/16800 X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

哥大Leighton组JACS:9步高效全合成Zincophorin甲酯

在许多情况下,化学合成是大量获得天然产物及其类似物的唯一途径。这种时候,对合成效率的追求就不再是抽象的概念,而是不可回避的奋斗目标。单纯的步数计量(最长线性步骤,longest linear sequence,LLS)已不足以作为衡量合成效率的唯一标准,应该把步骤经济性和产率综合在一起考虑,可以概括为“实用性”。非芳香族聚酮类天然产物(Nonaromatic polyketide natural products)在大半个世纪以来对现代不对称合成的发展起到了重要的推进作用,Zincophorin及其甲酯便是代表性的例子。Zincophorin及其甲酯自从30年前被Danishefsky教授成功合成以来便成为明星分子,许多课题组都报道了相关的方法学研究及片段合成,代表性的工作包括哥伦比亚大学James L. Leighton课题组2011年的21步全合成合成(J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 7308),以及德州大学奥斯汀分校Michael J. Krische课题组2015年的13步全合成合成(J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 8900)等等(图1)。虽然Leighton的步骤比Krische的长,但产率却更高(4.3% vs. 1.4%),毋庸置疑,这两条合成路线都是高效的。为了追求更简洁高效的合成路线,Leighton课题组近期报道了9步合成Zincophorin甲酯,总产率达到10%。这一成果发表在JACS上,第一作者为该组博士后陈良安(Liang-An Chen,2014年博士毕业于厦门大学,导师Eric Meggers教授)。图1. Zincophorin及其甲酯的结构及全合成概述。图片来源:JACS先来比较一下本工作发表之前Leighton课题组和Krische课题组的合成路线(图2)。Leighton课题组分别用5步和17步合成了两个片段5和6,然后通过改良的Julia反应将两个片段偶联,接着发生三步消除保护基。虽然步数较长,但整体产率较高。而Krische课题组分别用8步和10步合成了片段7和8,但两个片段的偶联和后面的官能团转化产率较低,使得整条路线产率降低。图2. 本工作发表前Leighton课题组和Krische课题组的合成路线比较。图片来源:JACSZincophorin甲酯合成的挑战就在于右侧片段中连续反式构型手性中心的构建和四氢吡喃环的构建。Leighton课题组基于前期的研究和对分子结构的解析,又提出了新的合成策略。如图3所示,从C10和C11处切开,他们希望通过反式的Aldol反应将两个片段偶联,而关于反式的Aldol反应Evans课题组曾经有过报道,这也为该合成策略提供了坚实的理论支持(J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 9073)。这种汇聚式的合成策略不仅可能减少保护基的使用,也将大大提高合成效率。图3. Leighton课题组的新合成策略。图片来源:JACS合成路线如图4所示。首先,按照第一代合成路线中已知的方法,作者从简单的底物出发,4步以53%的总收率得到化合物12(J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 7308),再和烯基硼酸酯发生烯烃交叉复分解反应得到化合物13。另一方面,他们从丙烯醛的缩醛化合物出发,先发生氢甲酰化反应,再发生烯丙基化反应,以良好的产率和选择性得到化合物15,配体14的使用则很好地控制了C12和C13位的手性中心。对羟基进行甲氧基苄基PMB保护后得到16,OsO4、NaIO4条件下将端烯转化为醛得到17,硼氢化钠还原得到18,Appel反应将羟基转化为溴代产物得到19,产率良好,所有的反应都可能以克级规模制备。13和19发生Suzuki偶联反应得到化合物20,TMSOTf条件下消除缩醛保护基,以81%的产率得到醛化合物10。图4. 化合物10的制备。图片来源:JACS从乙基乙烯基酮的缩酮化合物出发,以中等到良好的产率及ee 值得到氢甲酰化反应的产物21,发生巴豆基化反应并在2 N盐酸条件下消除缩酮保护基得到化合物22,手性控制良好,非对映选择性大于20:1,接着再次发生氢甲酰化反应并原位形成缩醛得到23,乙酰基保护半缩醛羟基得到24,SnCl4条件下和化合物25发生Aldol反应得到26,DMAP、CH3OH条件下消除手性辅基并进行甲酯化,以优秀的产率得到化合物11。这些反应也都能克级规模制备(图5)。图5. 化合物11的制备。图片来源:JACS从化合物10和11出发,如图6所示,在Evans发展的条件下发生Aldol反应实现两个片段的偶联,产率53%,但非对映选择性较低。为此,作者选择了两个模板底物30以及32和化合物11进行Aldol反应,但产物31中非对映选择性为4:1,和Evans报道的结果相近,产物33中的选择性仍不理想,为1.6:1,作者认为这可能是由于化合物10和32中远端烯烃的影响,使得反应的选择性降低。图6. 化合物9的制备。图片来源:JACS从化合物9出发,作者先尝试了分步还原酮羰基和消除PMB的途径,如图7所示,在儿茶酚硼烷catecholborane的条件下,还原酮羰基,以良好的产率和立体选择性得到化合物34,但随后以DDQ消除PMB保护基,却得到了对甲氧基苯甲醛的缩醛产物和相关副产物。因此,作者尝试了一锅法还原酮羰基和消除PMB,从化合物9出发,以78%的产率得到目标产物Zincophorin甲酯。图7. Zincophorin甲酯的全合成。图片来源:JACS——总结——Leighton课题组发展了一种简洁高效的合成策略,从2-乙烯基-1,3-二氧戊环出发,以最长线性步骤9步和10%的总收率实现了复杂天然产物Zincophorin甲酯的全合成。关键步骤包括氢甲酰化反应、反式Aldol反应等。这是目前Zincophorin甲酯最短的合成路线,也是总产率最高的合成路线。虽然反应中也存在不足之处,比如反式Aldol反应的选择性较低等,但仍然具有步骤经济性,算得上是非芳香聚酮类天然产物的理想全合成,且可操作性强,很多步骤都可能以克级规模大量制备,这对zincophorin类天然产物的生物活性研究及药学研究都具有重要意义。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Evolution of an Efficient and Scalable Nine-Step (Longest Linear Sequence) Synthesis of Zincophorin Methyl EsterJ. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 4568-4573, DOI: 10.1021/jacs.7b01590X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

氮杂环卡宾催化的不对称[4+2]环化反应

手性环己烯酮在天然产物合成中具有广泛的应用,因而受到广大有机合成化学家的高度关注。目前为止多种方法可用于该类化合物的合成,如胺和磷酸催化的分子内Aldol反应,铜催化的消旋环己烯酮化合物的动力学拆分反应。尽管这一领域已经取得了较大的发展,但3,5-二芳基环己烯酮化合物的合成仍然是一个巨大的挑战(图1)。图1. 环己烯酮的合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.氮杂环卡宾(N-heterocyclic carbene,NHC)催化反应广泛用于烯醛的[3+n]和[2+n]环化过程,然而NHC催化的通过二烯醇的[4+n]环化反应的报道却很少。Ye于2011年报道了不饱和酰氯与酮通过1,2-加成的[4+2]环化反应,Chi等人相继报道了烯醛的[4+3]环化反应。Ye后来又报道了烯醛与不饱和羰基化合物通过1,4-加成的[4+2]环化反应。远程立体控制在不对称催化领域长期以来一直都是挑战,该策略应用于NHC的催化反应到目前为止还很少。在这样一个背景下,考虑到[4+2]环加成反应是构建碳环类化合物的强大工具,来自德国亚琛工业大学的Dieter Enders教授成功实现了NHC催化的通过插烯Michael加成的[4+2]环化反应,高效实现了手性环己烯酮化合物的合成(图2)。图2. NHC催化的[4+n]环化反应。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.作者首先选择不饱和烯烃1a和烯醛1b作为模板底物对条件进行筛选。当使用NHC A1作为催化剂时,能以32%的产率和71/29的对映选择性得到目标产物3a。随后作者对更多的NHC催化剂、溶剂、温度和添加剂等进行了考察,权衡产率和对映选择性,最终得到最佳的反应条件是:A4作为催化剂,3,3',5,5'-四叔丁基-4,4'-联苯醌作为氧化剂,甲苯作为溶剂,碳酸铯作为碱,4 Å分子筛作为添加剂于30 ℃下反应,以71%的产率和95/5的对映选择性得到产物3a(图3)。图3. 条件筛选。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.在最佳条件下,作者对底物的普适性进行了考察。首先固定烯醛2a,考察底物1中的R取代基。从结果可以看出,当R为苯基取代基时,苯基取代基的位置和电性对反应的影响很小,都能以良好的产率(84-95%)与优秀的对映选择性(86.5/13.5-95/5)和非对映选择性得到产物3b-3i。此外,R为杂环取代基或烷基取代基时反应同样适用,以理想的结果得到目标产物。为了确定产物的相对和绝对构型,作者对3j进行了单晶培养并进行相关表征(图4)。图4. 底物拓展。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.随后作者重点考察了烯醛取代基R对反应的影响。从结果可以看出,当R为苯基或萘基取代基时,苯环上取代基的位置和电性对反应的影响较小,以良好的产率(61-89%)和对映选择性(88/12-95/5)得到目标产物3o-3s。当R为烷基取代基时,虽然反应也能顺利发生,但是产物3t的产率和非对映选择性都出现了较大幅度的下降(图5)。图5. 底物拓展。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.作者随后将目光转向其他的环状不饱和双烯类化合物如5,也能以优秀的结果得到目标产物(图6)。图6. 底物拓展。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.此外,作者还考察了链状的不饱和双烯类化合物7,以中等的产率(41-47%)和良好的对映选择性(81/19-96/4)得到产物8a-8c(图7)。图7. 底物拓展。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.为了证明该反应的实用性,作者进行了衍生实验。如产物3f可简单地通过水解和酯化反应,高效地构建手性保持的二酯类化合物4f(图8)。图8. 衍生实验。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.作者随后提出了如图9的反应机理。首先是氮杂环卡宾对烯醛的加成反应得到Breslow中间体I,随后发生氧化反应得到不饱和中间体II,中间体II在碱的参与下得到二烯醇中间体III,与底物1发生插烯Michael加成反应得到中间体IV,中间体IV再发生分子内环化反应得到产物并释放催化剂(图9)。图9. 反应机理。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.——总结——Dieter Enders教授课题组报道了NHC催化的烯醛与不饱和二烯类化合物的不对称[4+2]环化反应,以高产率和对映选择性高效构建了手性环己烯酮类化合物,该产物经过简单的修饰还可以合成手性二酯类化合物。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):N-Heterocyclic Carbene Catalyzed [4+2] Annulation of Enals via a Double Vinylogous Michael Addition: Asymmetric Synthesis of 3,5-Diaryl CyclohexenonesAngew. Chem. Int. Ed., 2017, DOI: 10.1002/anie.201702881X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

钯催化的含季碳中心的多取代四元环合成

四元环化合物拥有展翅蝴蝶一样的构象,该构象可以将不同的官能团定位到特殊的空间结构中。含有这种特殊空间构象的取代四元环结构具有多种多样的生物学活性。例如,它们可以作为抗菌剂和与艾尔兹海默症相关的γ-分泌酶复合物调节剂。因此,构建含有不同官能团取代基的多取代四元环化合物,并对其进行活性筛选对早期药物开发具有重要的意义。图1. 含季碳中心的多取代四元环由于四元环化合物的重要性,以往开展了多种不同的方法开发并应用到多取代四元环的合成中,例如多取代四元环可以通过光催化或者加热条件下的[2+2]环加成反应得到,但是该方法面临着立体选择性的问题,并且需要仔细地设计反应种的两个反应合成子。另外采用[3+1]的策略,以苯乙腈为一碳单元,以1,3-二溴丙烷为三碳单元,在碱性条件下,含有季碳中心的四元环也可以有效地合成出来,但是该方法不易构建具有多样性取代的四元环化合物。近十年来C(sp3)-H键活化的方法学发展迅速,清华大学和第二军医大学的研究人员希望通过C-H键活化的策略快速构建不同官能团取代的四元环。设计思想如下图所示,他们采用8-氨基喹啉作为定位基团,通过Pd催化的C-H键活化反应将不同的取代基R1、R2和R3基团引入到四元环中,四元环本身可以通过Pd催化的分子内的C-C键形成反应来构建。图2. 通过C-H键活化合成多取代四元环的合成分析通过条件筛选,他们发现含有季碳中心的芳基化四元环可以通过一锅法从链状羧酸快速合成。如图3所示,通过分子内的C-C键形成首先构建四元环,然后通过β-次甲基C-H键芳基化,可以快速构建一系列含有不同芳基的取代四元环,该结构通过单晶衍射技术得到确认。图3. 芳基化四元环合成的底物范围如图4所示,他们采用同样的策略,通过羰基β-位的烯烃化、炔烃化、烷基化甚至是烷氧基化快速合成了一系列不同类型官能团取代的含有季碳中心的四元环。图4. 含不同取代基的四元环的合成为了合成多取代的四元环,他们首先合成了取代的链状羧酸。如图5所示,该底物在不同的反应体系中同样具有很高反应效率,通过该方法1,3-多取代的四元环也可以快速合成。图5. 1,3-多取代四元环的合成最后,通过8-氨基喹啉导向的γ-位C-H键官能团环化,三取代或者四取代的四元环化合物可以快速有效地得以合成。如图6所示,该反应具有很好的立体选择性,通过C-H键活化策略,仅与定位基团同侧的C-H键可以发生官能团化。图6. 1,2,4-多取代四元环的合成采用该C-H键活化的策略合成多取代的四元环可以不经过纯化直接进行下一步的定位基团消除反应,如图7所示,Guanylate cyclase activator的前体可以通过该方法快速合成。图7. 定位基团的消除综上所述,作者开发了一种采用C-H键活化的策略合成具有不同取代基的多取代四元环的新方法,该方法可以从链状羧酸出发,快速合成具有多样性取代基的多取代四元环化合物。这些化合物可以用于早期的药物开发。这一成果近期发表在Chemical Communications 上,文章的第一作者是清华大学博士研究生杨兴林和德国马普研究所(Herbert Waldmann实验室)从事博士后研究的单刚博士。该论文作者为:Yang, X., Shan, G., Yang, Z., Huang, G., Dong, G., Sheng, C., and Rao, Y原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):One-pot synthesis of quaternary carbon centered cyclobutanes via Pd(II)-catalyzed cascade C(sp3)-H activationsChem. Commun., 2017, 53, 1534-1537, DOI: 10.1039/C6CC06897A饶燏教授简介1999年本科毕业于山东医科大学药学院,2002年硕士毕业于沈阳药科大学(导师陈吉祥教授),2007年于美国佐治亚大学化学系获博士学位(导师 Geert-Jan Boons 教授),2007年-2010年在纽约Memorial Sloan-Kettering Cancer Center任博士后研究员(导师 Samuel J. Danishefsky 教授)。2010年入职清华大学医学院,任特聘副研究员、博士生导师,并于2012年晋升为研究员。2013年,入选清华大学“221”基础研究青年人才,并获2013年“教育部新世纪优秀人才”计划支持。2014年2月起任美国化学学会杂志ACS Medicinal Chemistry Letter 编委,并于2014年起至今任中国化学快报Chinese Chemical Letters 青年编委。饶燏教授课题组主要研究方向为基于药物发现的化学生物学,通过跨学科交叉,综合运用包括有机合成化学、化学生物学、结构生物学、高通量筛选等多种技术手段,来寻找新型、安全、高效的小分子化合物应用于临床转化医学研究。截止至目前,该课题组已在国际权威期刊,如Angew. Chem. Int. Ed.、J. Am. Chem. Soc.、Chemical Science、Nature、Org. Lett.、Chem. Commun.、Chem. Eur. J. 等发表SCI论文40余篇。http://www.x-mol.com/university/faculty/17924X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

Gregory Fu新作:Ni催化的不对称烷基-烷基交叉偶联

过渡金属催化的烷基亲核试剂和非活化的烷基亲电试剂的交叉偶联反应是构建有机化合物的重要方法。但该类反应存在两方面的挑战:(1)能否成功构建所需的C-C键;(2)化合物立体化学能否得到有效控制。由易得的消旋化合物在催化剂的作用下转化为单一构型的手性化合物日渐引起人们的关注,而由于成键困难,到目前为止使用非活化的二级亲电试剂来合成含相邻两个手性中心的不对称烷基-烷基交叉偶联反应的报道十分少见(图1)。图1. 烷基-烷基交叉偶联。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.吡咯烷骨架广泛存在于药物分子和天然产物中,成为有机合成化学家们高度关注的焦点。来自美国加州理工学院的Gregory C. Fu教授报道的镍催化的N-Boc-吡咯-α-锌试剂与非手性烷基亲电试剂的交叉偶联反应是很有效的方法之一,最终构建含一个手性中心的手性吡咯烷化合物(图2)。最近,Gregory C. Fu教授将其拓展到合成含两个相邻立体中心的化合物。图2. 手性吡咯烷的合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.作者对反应条件没有过多的筛选,使用2013年JACS 报道的条件(J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 10946-10949),能以92%的对映选择性和91/9的非对映选择性得到产物。当使用Ni(acac)2作为镍源时,对映选择性略有提升(93% ee,92/8 d.r.),同时锌试剂的量可降到0.6当量。作者随后对更多的亲电试剂进行考察,不管是环己烷衍生物还是吡喃衍生物,不管亲电试剂的顺反比例如何,都能以优秀的产率(75-94%)、良好的对映选择性(91-93%)和非对映选择性(85/15>99/1)得到产物(图3)。图3. 底物拓展。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.作者不仅考察了非手性的亲电试剂,还考察了手性的亲电试剂。从结果可以看出,不管是简单还是复杂的手性亲电试剂,该反应都能顺利发生,以良好的产率(60-90%)和非对映选择性(86/14-97/3)得到目标产物。当使用(R, R)-1作为配体时,也能得到类似的催化结果,不同的是与氮相连的碳手性中心的构型不同(图4)。图4. 底物拓展。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.作者发现不管是使用顺式的亲电试剂还是反式的亲电试剂,得到的目标产物最终都是反式的。当作者在反应部分转化后淬灭该反应时,未反应的亲电试剂的构型发生了异构化。为此,作者给出了两个可能的原因:(1)反应过程中产生的碘化锌与亲电试剂发生了SN2反应;(2)烷基碘向Ni催化剂发生可逆碘转移反应。作者随后进行了验证试验,发现两个亲电异构体(顺式和反式)在碘化锌的存在下于THF/Et2O中室温反应48小时,不会发生任何的相互转化。最终作者倾向于反应过程中发生了烷基自由基与Ni之间的可逆的碘转移(图5)。图5. 亲电试剂构型的研究。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.——总结——Gregory C. Fu课题组报道了Ni催化的烷基-烷基交叉偶联反应,高效构建了含两个相邻立体中心的手性吡咯烷化合物。由于相邻立体中心的手性化合物广泛存在于重要的有机分子中,该类方法在接下来必将得到广泛的关注和研究。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Control of Vicinal Stereocenters through Nickel-Catalyzed Alkyl–Alkyl Cross-Coupling Angew. Chem. Int. Ed., 2017, DOI: 10.1002/anie.201702402X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

利用Mott-Schottky效应活化金属Co纳米粒子实现由醇到酯的高效转化

醇的选择性氧化反应可以用来生产醛、酸、缩醛和酯类物质。其中,酯作为大宗化学品应用于精细化学品、商业产品及聚合物工业等多个领域。近年来,含有贵金属的均相催化剂作为研究对象大幅度提高了醇催化生成酯的反应活性。但是,贵金属均相催化剂合成成本高,难以循环使用,不适合应用于大规模工业生产中。虽然负载贵金属纳米粒子的异相催化剂也被用于醇催化酯化反应,但是设计合成廉价的过渡金属异质催化剂才是解决这一难题的根本方法。然而过渡金属相对较低的催化活性严重制约了其在催化醇氧化反应中的应用。为了进一步提高此类催化剂反应的活性,各种碱被引入反应体系来活化底物和金属纳米粒子,降低了反应的活化能,进而提高最终的产品转化率。与此同时,可持续环境友好反应体系的提出要求反应过程中无任何添加剂和副产物,因此通过提高过渡金属材料的催化活性,构建无碱参与的催化氧化过程无疑是推动可持续发展催化反应过程中最直接有效的措施之一。图1. 不同氮掺杂量的钴/氮碳复合催化材料在苯甲醇催化氧化酯化中的反应活性和钴/氮碳的莫特-肖特基接触示意图。上海交通大学化学化工学院李新昊(点击查看介绍)团队利用莫特-肖特基异质结电子转移原理设计合成的钴@氮碳复合催化剂大幅度提高了过渡金属钴纳米粒子的催化活性。该研究通过氮掺杂浓度的变化改变碳氮材料的电子结构来调控钴/碳氮材料界面的肖特基能垒,从而降低了金属钴纳米粒子的电荷密度,明显提高了其催化脱氢的能力及最终的催化活性(图1)。这种高效催化剂成功用于醇的氧化酯化反应中,实现了在无碱参与的条件下由醇到酯的高产率转化,TOF值是目前文献报道的活性最好的过渡金属催化剂的30倍,并且该催化剂在一系列烷基酯和二酯的合成中具有良好的收率。该研究成果拓展了过渡金属/碳氮材料在催化有机合成领域中的应用,莫特-肖特基电子转移效应为高效异相催化剂的设计与合成提供了更为普适的思路和方法。这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上,文章的第一作者是上海交通大学博士研究生苏慧。该论文作者为:Hui Su, Ke-Xin Zhang, Bing Zhang, Hong-Hui Wang, Qiu-Ying Yu, Xin-Hao Li, Markus Antonietti and Jie-Sheng Chen原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Activating Cobalt Nanoparticles via the Mott−Schottky Effect in Nitrogen-Rich Carbon Shells for Base-Free Aerobic Oxidation of Alcohols to EstersJ. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 811−818, DOI: 10.1021/jacs.6b10710导师简介李新昊 特别研究员李新昊博士,2009年于吉林大学获得博士学位,2009年-2012年在德国马普研究所胶体界面所从事博士后研究工作(洪堡学者),2013年加盟上海交通大学任特别研究员、博士生导师、上海交大-德国马普协会国际伙伴小组组长,入选上海市青年科技启明星计划和上海高校“东方学者”特聘教授。近年来致力于二维碳氮材料及金属/碳氮莫特-肖特基催化材料在有机催化(Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 9178; Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 4572; J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 8074)、光催化(Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 11822)、电催化(Adv. Energy Mater., 2017, 7, 1602355; Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 6905)等催化领域中的应用,研究界面电子布局对提高金属粒子催化活性的作用机理(Chem. Soc. Rev., 2013, 42, 6593)。http://www.x-mol.com/university/faculty/12558 X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

浙江大学:沸石分子筛助力锰基催化材料实现绿色合成腈类化合物

近日,浙江大学肖丰收研究团队在长期深入研究多相催化材料的基础上,成功合成沸石封装的过渡金属纳米催化材料,并实现了一步C-H键活化制备腈类化合物的过程。相关研究成果发表在Nature Communications 上,论文的通讯作者为肖丰收教授和王亮副研究员,王亮同时也是本文的第一作者。腈类化合物一直都是合成高性能橡胶、聚合物和医药中间体的重要原料。传统腈类化合物的合成需要使用氢氰酸或者金属氰化物,这些剧毒的氰化物已经引起人类历史上两次大范围中毒事故(1984年印度博帕尔氰化物泄漏事件和2000年罗马尼亚氰化物污染事件)。采用相对绿色的路径实现腈类化合物的合成仍然是一个巨大的挑战。基于此,肖丰收研究团队通过创新合成策略,在合成沸石分子筛的过程中原位将氧化锰颗粒封装于沸石晶体内部,得到具有封装结构的氧化锰@沸石催化材料。多种研究手段表明氧化锰颗粒完美封装于沸石晶体内部,这种封装结构实现了通过沸石孔道控制金属表面催化反应的微环境。在多种烷烃的C-H键直接氧化腈化反应中,该材料均给出了优异的产率,展示出巨大的潜力。该工作为腈类化合物的合成提供了新的思路,也为具有高选择性金属催化材料的设计和开发提供了借鉴。以上研究得到国家自然科学基金委重大研究计划等资助。该论文作者为:Liang Wang, Guoxiong Wang, Jian Zhang, Chaoqun Bian, Xiangju Meng & Feng-Shou Xiao原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Controllable cyanation of carbon-hydrogen bonds by zeolite crystals over manganese oxide catalystNat. Commun., 2017, 8, 15240, DOI: 10.1038/ncomms15240X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

RSC主编推荐:有机领域精彩文章快览(免费阅读原文)

英国皇家化学会(RSC)是一个拥有175年历史的面向全球化学家的非营利会员制机构,旗下拥有43种期刊,其中很多在化学领域有很高影响力。为了进一步帮助广大读者追踪科技前沿热点,X-MOL团队与英国皇家化学会合作,推出英国皇家化学会期刊主编推荐的精彩文章快览,本期文章属“有机领域”,英文点评来自英国皇家化学会期刊的主编。如果大家对我们的解读有更多的补充和点评,欢迎在文末写评论发表您的高见!Organic Chemistry Frontiers (IF: 4.693)1. The effect of a highly twisted C=C double bond on the electronic structures of 9,9'-bifluorenylidene derivatives in the ground and excited statesOrg. Chem. Front., 2017, 4, 650-657 DOI: 10.1039/C7QO00125H, Research ArticleMethyl-substituted 9,9'-bifluorenylidene (9,9'-BF) derivatives in which two planar fluorene units are connected through a C=C double bond were synthesized. The C=C double bond is twisted owing to the steric crowding between the fluorene units, and by introducing substituents at 1,1'-positions (inner space of 9,9'-BF) it becomes more twisted. Indeed, single crystal X-ray structural analysis and theoretical calculation reveal that the dihedral angle between two fluorene π-planes of a 1,1'-dimethyl-substituted 9,9'-BF is 56°, which is clearly larger than those of pristine 9,9'-BF (42°) and 1-methyl-substituted 9,9'-BF (50°). The twisted conformation of 1,1'-dimethyl-substituted 9,9'-BF facilitates the cis–trans isomerization process which was quantitatively assessed by variable-temperature NMR measurements. The 9,9'-BF derivatives with different numbers of methyl groups also exhibit remarkable changes in optoelectronic properties, primarily because of the change in the twisting angle of the central C=C double bond. Theoretical calculation further indicates that the electronic structures of methyl-substituted 9,9'-BF derivatives in the excited states are considerably different from those of pristine 9,9'-BF.来自日本的科学家合成了以C=C双键连接两个平面芴单元的甲基取代的9,9'-二亚芴基(9,9'-BF)衍生物。由于芴单元之间的空间拥挤,C=C双键发生了扭曲,而在1,1'位置(9,9'-BF的内部空间)引入取代基后,C=C双键变得更加扭曲。通过X射线单晶结构分析和理论计算表明,1,1'-二甲基取代的9,9'-BF的两个芴π面之间的二面角为56°,明显大于原始的9,9'-BF(42°)和1-甲基取代的9,9'-BF(50°)。1,1'-二甲基取代的9,9'-BF的扭曲构象有助于顺式-反式异构化过程,并可通过变温NMR测量进行定量分析。具有不同甲基数的9,9'-BF衍生物在光电性能方面也呈现出显著的变化,主要是由于中心C=C双键扭转角度发生改变。理论计算进一步表明,激发态的甲基取代的9,9'-BF衍生物的电子结构与原始9,9'-BF的电子结构有很大不同。限时免费阅读原文,登陆后可下载扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文2. Synthesis of a figure-eight azahelicene dimer with high emission and CPL propertiesOrg. Chem. Front., 2017, 4, 664-667 DOI: 10.1039/C6QO00629A, Research Article Circular polarized luminescence (CPL) is useful for advanced optical devices. However, it is difficult to achieve strong emission and high CPL properties at the same time. A bisbutadiyne bridged azahelicene dimer with a figure-eight shape was synthesized through the Glaser–Hay homo-coupling reaction with diethynyl-azahelicene. The desired compound exhibited both high fluorescence quantum yield and the g value. The enhancement of both the CPL properties and emission efficiency is due to the rigid conformation of the dimer. These findings are promising to establish the design concept of small organic molecules with excellent CPL features.圆偏振发光(CPL)可以应用于高级光学器件的开发。然而,要同时实现强发射和高CPL性能却十分困难。来自日本的研究者通过使用二乙炔基-氮杂螺烯的Glaser–Hay偶联反应合成了“8”字形的双丁二炔基桥连的氮杂螺烯二聚体。目标化合物同时表现出高荧光量子产率和g值,而且由于二聚体的刚性构象,CPL性能和发射效率都得到了加强。这些发现有助于设计构建具有卓越CPL性能的有机小分子。限时免费阅读原文,登陆后可下载扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文3. A cross-coupling-annulation cascade from peri-dibromonaphthalimide to pseudo-rylene bisimidesOrg. Chem. Front., 2016, 3, 1435-1442 DOI: 10.1039/C6QO00421K, Research Article A synthetic method was reported to annulate naphthalimide moieties at different positions of a pyrenecore by a cascade reaction involving palladium-mediated Suzuki–Miyaura cross-coupling and direct C–H arylation. This reaction affords a new class of rylene bisimides termed as pseudo-rylene bisimides. The Pd-mediated reactions of peri-dibromonaphthalimide and pyrene boronic acid esters lead exclusively to six-membered ring annulation by a cascade C–C bond formation, for which a mechanistic rationale is proposed. Depending on the molecular geometry of the new pseudo-rylene bisimides, their optical properties resemble those of zethrene or terrylene bisimides, or polycyclic aromatic hydrocarbons like coronenes. The structural integrity of this new type of pseudo-rylene bisimides was confirmed by single crystal X-ray analysis.本文报道了一种新的合成方法,通过钯参与的Suzuki-Miyaura交叉偶联及直接C-H键芳基化的串联反应,可以在芘的不同位置构建环状萘酰亚胺结构。该反应能生成一类被称为拟苝双酰亚胺的新的苝双酰亚胺结构。这项工作通过钯参与的邻二溴萘酰亚胺和芘硼酸酯之间C-C键形成的串联过程高效得到六元环产物,并提出了该反应的机理依据。受几何构型的影响,拟苝双酰亚胺分子的光学性质类似于zethrene或三萘嵌二苯双酰亚胺,或诸如晕苯的多环芳香烃。单晶X射线分析证实了这种新型拟苝双酰亚胺的完整分子结构。限时免费阅读原文,登陆后可下载扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文Chemical Science (IF: 9.144)1. Probe for simultaneous membrane and nucleus labeling in living cells and in vivo bioimaging using a two-photon absorption water-soluble Zn(II) terpyridine complex with a reduced π-conjugation systemChem. Sci., 2017, 8, 142-149DOI: 10.1039/C6SC02342HScientists from Hefei, Nanjing and Sweden report several TPA active zinc-terpyridine complexes, which can be used as imaging probes in living cells and zebrafish. These complexes are shown to penetrate into the central nervous system through the blood-brain barrier.来自安徽大学、南京大学以及瑞典的科学家报道了几种TPA活性锌-三联吡啶络合物用作活细胞和斑马鱼的成像探针,这些络合物可通过血脑屏障渗入中枢神经系统。Open Access(可免费阅读原文)扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文2. Aminofluorination: transition-metal-free N-F bond insertion into diazocarbonyl compoundsChem. Sci., 2016, 7, 1786-1790DOI: 10.1039/c5sc04237b Researchers in the Fujian province have achieved geminal aminofluorination of diazocarbonyl compounds for the first time. The reaction is transition-metal-free and occurs under mild conditions. Kinetic studies and DFT calculations provide an insight into the potential mechanism.来自中科院福建物构所的研究人员首次实现了重氮羰基化合物的偕-胺氟化。该反应无过渡金属的参与,在温和条件下进行。通过动力学研究和DFT计算,深入了解该反应可能的机理。Open Access(可免费阅读原文)扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

光催化的烯烃反马氏水合反应

水对烯烃的加成反应,即烯烃的水合反应,是构建醇类物质最直接有效的方法之一,可以实现大宗化工原料烯烃向高价值的醇类化合物的高效转化。传统的水对烯烃的加成反应需要使用强酸作为催化剂,经历碳正离子中间体,得到马氏选择性的加成产物。硼氢化-氧化反应是一种常见的间接实现水对烯烃反马氏加成过程的重要方法,但是化学计量的硼烷和过氧化物的使用在工业生产中仍存在一定的危险性,在温和条件下实现烯烃催化的反马氏水合反应是学术界和工业界亟待解决的问题,这一科学问题在1993年被列入催化行业的十大挑战之一。武汉大学雷爱文教授(点击查看介绍)课题组近期报道了光催化的烯烃反马氏水合反应,高效高选择性地实现了水对烯烃的反马氏选择性加成过程。他们利用光引发的电荷转移策略,通过产生的烯烃自由基正离子中间体,以水作为亲核试剂,高效合成了多种反马氏选择性的一级醇及二级醇化合物。图1. 光诱导产生烯烃自由基正离子实现烯烃的反马氏水合反应该反应以Acr+-Mes ClO4-为光催化剂,Ph-S-S-Ph为质子转移催化剂,乙腈为溶剂,在蓝光的照射下常温条件就能发生烯烃的反马氏水合反应。实验结果表明,该体系的底物适用范围广,官能团兼容性好。苯乙烯类衍生物,包括1,1-二苯基乙烯类衍生物、α-烷基苯乙烯类衍生物等都能够高效高选择性地得到相应的一级醇,β-甲基苯乙烯类化合物、环状烯烃等内烯同样能够以较高的产率和较好的官能团兼容性得到相应的二级醇类物质。值得一提的是,去氢表雄酮这一甾环化合物作为烯烃在这一光催化体系下可以得到较好的产率。图2. 底物适用性考察为了深入探究反应的历程,作者以1,1-二苯乙烯的水合反应作为模板反应,利用原位红外光谱实验进行了反应动力学的研究。他们发现当使用(PhS)2作为质子转移催化剂时会出现明显的诱导,但如果换作苯硫酚为共催化剂时则不会出现反应诱导期。因此,作者推测在反应的开始阶段应该发生了二硫化物转化成PhSH的过程。图3. 原位红外光谱动力学研究此外,作者对体系中各个组分的动力学进行了研究。实验发现,二苯乙烯底物和光催化剂浓度的大小对反应速度没有影响,而质子转移催化剂的浓度对反应速率产生很大影响,且40%的PhSH和20%的PhSH作为质子转移催化剂的反应速率几乎为两倍关系。根据文献报道,PhSH与碳自由基之间的氢原子转移速率很快,他们推测PhS-接受质子生成PhSH是该反应的决速步骤。总结武汉大学雷爱文教授课题组发展了一种可见光催化的烯烃反马氏水合反应,通过使用光催化/质子转移催化这一双催化体系,高效高选择性地实现了相应的一级醇及二级醇类物质的合成,该反应为温和条件下实现烯烃的反马氏水合反应提供了一种新的策略。这一成果近期发表在ACS Catalysis 上,文章的第一作者是武汉大学博士研究生胡霞和张国亭。该论文作者为:Xia Hu, Guoting Zhang, Faxiang Bu, and Aiwen Lei原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Visible-Light-Mediated Anti-Markovnikov Hydration of OlefinsACS Catal., 2017, 7, 1432–1437, DOI: 10.1021/acscatal.6b03388雷爱文教授简介雷爱文,武汉大学高等研究院副院长,化学与分子科学学院教授;1995年于淮北煤师范学院取得学士学位,2000年于上海有机所取得博士学位,2000-2003年于宾夕法尼亚州立大学张绪穆教授课题组从事博士后研究;2003-2005年在斯坦福大学James P. Collman课题组担任助理研究员,2005年就职于武汉大学;2010年获国家杰出青年基金;2014年被评为教育部长江学者特聘教授;2015年成为英国皇家化学会会士。研究领域包括:1. 小分子(如O2, N2O, H2O2,NH3, ClO2等)的活化,旨在发展高效、绿色和环境友好的合成方法学;2. 发展过渡金属催化、光催化、电催化的高效高选择性构建碳-碳键、碳-杂键的方法学研究;3. 反应机理的研究,包括动力学及活性中间体的研究;至今在相关领域以通讯作者发表SCI论文220余篇,其中在Nat. Commun.、JACS、Angew. Chem. Int. Ed、Science Adv. 共发表论文近60篇。雷爱文http://www.x-mol.com/university/faculty/13557课题组主页http://aiwenlei.whu.edu.cn/Main_Website/X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

芳香杂环甲基化怎么做才出彩?看李朝军团队这篇Chem

甲基虽是自然界中最小的有机结构单元之一,在许多生物学过程中却具有重要的意义。DNA中的胸腺嘧啶和RNA中的尿嘧啶相差一个甲基,而尿嘧啶甲基化后可以调节许多生物过程(图1A)。另外,在20种天然的氨基酸中,有5种氨基酸的反应性可以由甲基的数量和位置不同进行调控,这些都显示了甲基在酶调节功能中的重要意义(图1B)。除了这些生物学功能,近年来药物开发中甲基化修饰的作用也得到了药物化学和制药工业界的认可,甲基化修饰在溶解度、构象和代谢等方面都会引起相应的变化(Chem. Rev., 2011, 111, 5215–5246),被称为“神奇的甲基效应(magic methyl effect)”。比如,p38α MAP3激酶抑制剂(8)甲基化以后,其活性可提高208倍(图1C)。图1. 甲基化效应的代表性例子。图片来源:Chem传统的芳香环甲基化的方法包括邻位金属化,但需要化学计量的强碱如丁基锂等,还需要杂原子取代基作为导向基团;另外一种突破就是C-H键活化,但同样需要在导向基团的作用下发生过渡金属催化,并以当量的氧化剂及高温条件,有时还要用到敏感的甲基化试剂,这些条件增加了反应成本,与此同时还会产生大量的废弃物。2015年,MacMillan课题组报道了光氧化还原催化和有机分子催化的协同催化体系(Nature, 2015, 525, 87–90,点击阅读相关),在室温下,利用甲醇作为甲基自由基的来源,实现了六元芳香杂环的甲基化。甲醇作为甲基化试剂具有原料来源广泛、成本低且避免使用氧化剂等优点,但早期报道中大多数底物的产率较低。基于前人的工作,来自加拿大麦吉尔大学的华人化学家李朝军(Chao-Jun Li)教授发展了一种高效的芳香杂环甲基化的方法,利用甲醇作为甲基化试剂和溶剂,二氯甲烷作为共溶剂,三氟乙酸作为添加剂,在室温、光照的条件下实现了五元和六元芳香杂环高效简洁的甲基化过程。整个反应无需使用外加光敏剂,也不使用金属催化剂或配体,避免了金属试剂带来的费时费力且高成本的后续分离步骤,更符合“绿色化学”的理念。文章近期发表在Cell Press旗下杂志Chem 上,第一作者是李朝军课题组博士生刘文博(Wenbo Liu)。刘文博(左)和李朝军教授(右)。图片来源:McGill University图2. 芳香杂环甲基化的方法。图片来源:Chem2016年,美国Merck公司的DiRocco团队报道了利用光氧化还原催化剂,在过氧化物和甲醇条件下的羟甲基化反应(J. Org. Chem., 2016, 81, 6980–6987),反应中同时发现了少量的甲基化产物16,但效率较低,并且没有对底物进行扩展。基于该研究,李朝军课题组希望发展高效的途径促进羟甲基自由基15产生,并通过酮或者醚的加入提高羟甲基自由基产生的速率,这是由于光照激发后,三线态的酮能够有效地攫取甲醇中的α-位氢,进而促进甲基化过程。图3. 本文的设想。图片来源:Chem首先,作者以2-甲基喹啉化合物13为模板底物,该底物仅有一个反应位点。他们以甲醇为溶剂,空气中在室温光照下反应6小时,并对反应条件进行了优化。作者发现,当加入二氯甲烷作为共溶剂,1.2当量的三氟乙酸时,反应产率达到85%(entry 10)。图4. 反应条件的筛选。图片来源:Chem有了最佳反应条件,作者对底物进行了普适性考察。首先,当喹啉底物中2-位或者4-位有取代基时,会以较好的产率得到4-位或者2-位单甲基化的产物;当底物为异喹啉时,主要得到1-位单甲基化的产物(33和34);当底物为2-位或者2,6-位取代的吡啶时,同样得到4-位单甲基化的产物。20个底物都取得了中等到良好的产率,底物中酮羰基、酯基、卤素、氰基等都可以兼容。当底物中2,4-位或者2,6-位未发生取代时,也能以中等的收率得到相应的二甲基化产物。值得一提的是,嘌呤、尼古丁等活性分子也可以实现甲基化。图5. 底物的扩展。图片来源:Chem为了研究酸添加剂的作用,作者还通过空白对照光谱学数据表明酸的加入可以增加从甲醇到杂环芳香烃的电子转移效率,进一步说明了三氟乙酸对于甲基化反应的促进作用。而从轨道能量的角度来说,杂环芳香烃发生质子化后LUMO轨道能量降低,促进了其作为电子受体接受光照激发条件下甲醇中电子的过程。图6. 酸效应的光谱学数据。图片来源:Chem为了更好地理解反应机理,作者进行了氘代实验,从化合物13出发,以全氘代甲醇、氘代二氯甲烷、三氘代甲醇等作为组合溶剂。可以看出,二氯甲烷中的氢不会转移到芳香杂环中(B),而引入的甲基中三个氢中有两个氢来自甲醇中的甲基,另一个来自甲醇中的羟基(A、C、D、E)。化合物57的氘代实验中,产物58中D只占31%,证实了引入的甲基中三个氢其中两个来自甲醇中的甲基,另一个来自甲醇中的羟基这一结论。图7. 氘代实验。图片来源:Chem根据以上实验结果,作者提出了反应可能的机理,首先在光照条件下产生羟甲基自由基15,底物13质子化后得到63,与羟甲基自由基15反应得到自由基正离子72,进而通过平衡过程得到73,73脱水得到74,再和甲醇发生反应。发生电子迁移并消除质子得到75,随后异构化得到甲基化产物16。化合物57的甲基化同样发生类似的过程,质子化产物76和甲醇在光照下反应得到两性离子中间体77,质子化后得到72。图8. 反应可能的机理。图片来源:Chem——总结——李朝军课题组在此前工作的基础上,发展了一种高效的芳香杂环甲基化的方法,利用甲醇作为甲基化试剂和溶剂,二氯甲烷作为共溶剂,三氟乙酸作为酸添加剂,在室温光照的条件下实现了五元和六元芳香杂环高效简洁的甲基化过程。该反应操作简便、条件温和,底物适用性广泛;无需金属试剂,无需外加光敏剂,更符合“绿色化学”理念。该反应对于生物活性分子及药物分子的合成改造都具有重要意义。作者还通过氘代实验研究了反应过程,并提出了可能的反应机理。有意思的是,反应产物上新生成的甲基中的三个氢原子并非全部来自甲醇的甲基,而是分别来自甲醇的羟基和甲基。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Simple and Clean Photo-induced Methylation of Heteroarenes with MeOHChem, 2017, 2, 688–702, DOI: 10.1016/j.chempr.2017.03.009X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

Science:选择性厌氧氧化,甲烷直接制甲醇

甲烷作为天然气的主要成分,可用作燃料和化工原料,在大自然中具有庞大的储存量。不过,甲烷也是一种温室效应气体,还同时存在运输困难等问题,因此油气田对于过剩的天然气往往都是一烧了事。如何将甲烷直接转化为附加值更高且便于运输的液态燃料——甲醇,成为化学化工催化领域的重要研究方向之一。目前工业上将甲烷转化为甲醇往往采取间接的方法,例如先经过蒸汽重整(steam reforming),再将所得到的一氧化碳和氢气转化为液态的甲醇和烷烃。虽然此类方法在经济上是可行的,但是反应过程中耗能较高。图1. 将甲烷转化为甲醇的各种工艺对比。图片来源:Science在生物体系中存在将甲烷直接转化为甲醇的酶类,例如甲烷单加氧酶(methane monooxygenase, MMO)。研究人员发现在此类酶中起到催化活性的位点是双铁和双铜中心,该双核中心所形成的桥联氧化物能够活化甲烷的C-H键。基于此类生物酶,研究人员发现Pentasil类沸石(如ZSM-5)能够形成稳定的类似酶中的双核中心,从而将甲烷部分氧化为甲醇。但此类催化反应往往需要成本相对较高的氧化剂,例如N2O、H2O2,并且存在过度氧化形成一氧化碳等副产物的可能。因此,寻求一种高效廉价并且具有高选择性的催化体系成为重中之重。最近,瑞士苏黎世联邦理工学院(ETH Zurich)的Jeroen A. van Bokhoven教授和保罗谢尔研究所(PSI)的Vitaly L. Sushkevich教授将铜型丝光沸石(CuMOR)作为催化剂,并且利用水作为氧源将甲烷以97%的高选择性部分氧化为便于储存运输的甲醇。该研究成果发表在Science 上。图2. 天然丝光沸石(左);Jeroen A. van Bokhoven教授(右)。图片来源:Wikipedia / ETH Zurich该团队相关工作的源头可以追溯到2012年(Chem. Commun., 2012, 48, 404-406),他们基于铜型丝光沸石(CuMOR)初步研发了一种将甲烷直接转化为甲醇的催化体系。他们先将CuMOR经过氧气煅烧活化,再通入CH4/He与该催化剂反应,随后利用水蒸气将键合在催化剂上的甲氧基水解,最终得到甲醇。该体系避免了甲烷与氧化剂直接接触后发生爆炸,但同时也存在产率低的缺点(13 μmol/g CuMOR)。之后,该课题组在2016年发现(Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 5467-5471),通过提升体系中甲烷的压强(1 bar增加到36 bar),可以明显地提升甲醇的产率(103 μmol/g CuMOR)。但此类催化方法相对较高的压强,使得其在工业领域的应用还需从长计议。在此前研究的基础上,Van Bokhoven课题组继续优化工艺。他们首先将铜型丝光沸石(CuMOR)在773 K的空气中进行干燥煅烧,再将其放置在673 K的氦气中活化,将活化后的催化剂冷却到473 K后,再将其暴露在甲烷氛围中(7 bar)持续30分钟。在反应器温度逐渐升高到673 K的同时,将含有水蒸气和氦气的混合气流持续通过反应器,释放出甲醇(0.204 mol/mol CuMOR)和氢气。图3. 作者2012年报道的反应体系(左);本文的反应体系及机理研究(右)。图片来源:Chem. Comm. / Science为了比较不同氧化剂对反应的影响,作者首先选用氧气作为氧化剂。通过红外光谱分析,作者发现在CuMOR的表面不仅仅存在甲醇和甲氧基,还存在过度氧化的产物,例如一氧化碳等。在该条件下,反应对于甲醇的选择性为85%。因此,作者尝试使用更为温和的水作为氧化剂。在第一轮反应中,作者观察到只有87%的选择性和较低的产率(0.142 mol/mol CuMOR),但在接下来的几轮反应中,反应对于甲醇的选择性和产量分别稳定地提高到了97%和0.202 mol/mol CuMOR。作者通过同位素标记实验,发现水在反应中不仅作为氧化剂来源,还起到再生CuMOR活性中心的作用,同时也促进了甲醇的脱附过程。图4. 多轮反应的选择性及产量(左);同位素标记后的质谱信号强度(右)。图片来源:Science随后作者对该反应进行了机理研究,通过原位X射线吸收光谱(XAS)和傅立叶变换红外光谱(FTIR),作者观察到在反应过程中同时存在铜氧化态的变化。基于上述现象以及DFT理论计算,作者推测反应过程中可能包括Cu-O-Cu对甲烷的氧化反应,二价铜还原为一价铜,随后一价铜被水氧化为二价铜,与此同时产生氢气(图3右)。——总结——Jeroen A. van Bokhoven教授和Vitaly L. Sushkevich教授报道的甲烷厌氧氧化直接制备甲醇的方法,使用温和的水作为氧化剂,选择性高达97%。这为高效且廉价的工业化制备甲醇提供了可能性,对于未来大规模实现甲烷向甲醇的转化具有借鉴意义。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Selective anaerobic oxidation of methane enables direct synthesis of methanolScience, 2017, 356, 523-527, DOI: 10.1126/science.aam9035(本文由Hakumamatata供稿)X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

钯催化的分子内烯烃还原氢化反应:苄基氢作为新的氢供体

虽然钯催化的非活化烷基卤代烃的反应近年来引起研究者的关注,但反应过程中难以氧化加成和容易发生β-H消除的特点,成为发展该类反应最大的阻碍,相关的研究报道十分少见。利用非活化烷基卤代烃与烯烃的还原偶联来构建C(sp3)-C(sp3)键的反应为构建新的C-C键提供了一条高效的途径,现有的几例报道都是以传统的硅氢类物质作为自由基还原剂和氢供体。在研究C-H键的解离能时,作者发现硅氢类物质的键解离能在83.7-94.6 kcal/mol之间,而甲苯苄位的C-H键解离能为88 kcal/mol,两者非常相近。因此,作者设想是否可以利用甲苯苄位的氢作为自由基还原剂,在自由基反应中充当氢供体。基于上述思路设计,山东理工大学刘会教授(点击查看介绍)课题组成功地使用甲苯作为氢供体,实现了钯催化的非活化烷基碘化物对分子内烯烃的还原加成反应。在过去的研究报道中,甲苯容易产生苄基自由基众所周知,然而大家都关注苄基自由基的后续转化,忽视了离去的氢自由基。在该研究中,刘会课题组成功地使用甲苯苄位的氢原子对环化后的一级和二级碳自由基进行加氢还原,从而避免使用昂贵、毒性较大的硅氢和锡氢类还原剂,为自由基还原反应提供了新的思路。该转化对不同取代基的兼容性非常好,尤其是当R4为脂肪链时,在该条件下并不会发生β-H消除而生成Heck产物,仍然可以专一地得到还原产物。此外,当使用三氟甲苯作为溶剂,仅使用3.0当量的甲苯作为氢供体时,也能以较低产率得到还原产物。进一步对氢供体的筛选表明,二甲苯、均三甲苯,甚至是乙苯均可在该转化中作为氢源。在使用氘代甲苯的控制实验中,所得产物的氘代效率达到了96%,可以确定该转化中的氢完全来自于甲苯;而通过甲苯与氘代甲苯的竞争实验计算得到动力学同位素效应为3.5,表明从甲苯攫氢这一步应该为此反应的决速步。基于初步的机理探究实验,作者认为钯催化剂在该转化中的角色类似于自由基引发剂,而甲苯不仅可以作为氢源物质,同时还协助催化剂再生,剩余的苄基则发生自偶联生成1,2-二苯基乙烷。该研究工作得到了国家自然科学基金委、山东省优秀青年人才联合基金、山东省博士后创新项目专项资金和淄博正华助剂股份有限公司的大力支持。这一研究成果作为封面文章发表于Chem. Commun. 上。该论文作者为:Xu Dong, Jie Cui, Jian Song, Ying Han, Qing Liu, Yunhui Dong and Hui Liu原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Palladium-Catalyzed Intramolecular Reductive Olefin Hydrocarbonation: Benzylic Hydrogen Serving as a New Hydrogen DonorChem. Commun., 2017, 53, 4903-4906, DOI: 10.1039/c7cc01423f导师介绍刘会http://www.x-mol.com/university/faculty/21196 X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

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