Science:O2氧化甲烷制甲醇,Au-Pd胶体催化剂有绝招

随着煤和石油等化石燃料的日益消耗,储量丰富的天然气成为理想的替代能源之一。甲烷(CH4)作为天然气的主要成分,具有热值高、成本低、安全无毒等特点,但常温常压下甲烷是易燃气体,运输成本较高。将甲烷进一步转化为甲醇(CH3OH)等液体燃料虽经历二次化学转化,但可以极大地降低运输成本。除此之外,CH3OH作为基本的化工原料还可用于制备其他农药、医药以及精细化学品。CH4的化学性质相对稳定,目前工业生产中主要采用耗能巨大且生产成本较高的间接氧化法。CH4首先在高温和高压条件下转化为合成气(CO与H2),随后在铜催化剂的作用下制备甲醇。正因为如此,借助不同的均相或非均相催化剂实现CH4分子的活化,将其直接氧化为CH3OH的方法学研究受到越来越多的重视。但大多数催化剂参与反应时CH4起始发生C-H键的断裂为决速步骤,后续的氧化过程往往进展迅速、难以控制。如何将CH4选择性转化为CH3OH、避免过度氧化便成为研究工作者关注的问题。美国催化先进技术有限公司的Roy Periana等人相继报道了Hg(II)及Pt(II)均相催化体系,反应在发烟硫酸的强酸性介质中加热至180-220 ℃可将CH4转化为相应的CH3OSO3H,从而避免其进一步氧化,随后CH3OSO3H水解得到CH3OH产物。2009年,德国马克思•普朗克煤炭研究所的Ferdi Schüth教授设计了一种三嗪类大分子结构,该分子具有多组联吡啶单元作为金属中心的配位位点,与Pt(II)催化剂结合后形成高活性的非均相催化体系。这种改良手段不仅可以降低反应的温度,而且在反应后易于回收分离,多次循环使用后催化活性不会发生明显的改变。除此之外,俄罗斯博列斯科夫催化研究所的Gennady Panov研究团队利用离子交换法制备出一种Fe2O3掺杂的ZSM-5分子筛催化剂(FeZSM-5),反应通过N2O在160 ℃以上的加热条件下分解并在FeZSM-5沉积形成活性(O)α,可将CH4有效转化为CH3OH。不同研究团队还开展了铜掺杂分子筛催化剂的研究(点击阅读相关),该类催化剂在空气或O2氛围下高温处理,同样可以促进CH4的选择性氧化。图1. 三嗪类大分子结构负载Pt(II)催化剂催化CH4氧化为CH3OH。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 6909以上过程均需借助高温或高压条件实现催化剂及CH4的活化。最近,英国卡迪夫大学的Graham Hutchings教授(点击查看介绍)报道了一种Au-Pd纳米粒子胶体催化剂用于CH4在温和条件下的选择性氧化,Au-Pd纳米粒子催化剂无需载体,以聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作为稳定剂形成相应的胶体便可以保持良好的催化活性。该反应以H2O2与O2共同作为氧化剂,在50 ℃水溶液的温和条件下能以92%的高选择性将CH4氧化为CH3OH。相关工作发表在近期的Science 上。Graham Hutchings教授。图片来源:Cardiff University关于Au(III)催化CH4活化的工作早在2004年已有报道,美国南加州大学的Roy Periana教授研究团队将Au粉末溶于96%的浓硫酸中,以H2SeO4作为氧化剂,在180 ℃加热条件下能以90%以上的选择性将CH4氧化为CH3OH,反应中Au(I)及Au(III)中间体均为活性物种参与催化过程。2007年,厦门大学的王野教授发现,使用相对温和的H2O2作为氧化剂同样可以实现Au(III)催化体系下CH4的氧化,但HAuCl4在反应过程容易聚集沉淀失去催化活性。美国宾夕法尼亚州立大学的Ayusman Sen教授在早期的研究中还提出CH4可在Pd(OOCC2H5)2催化剂的作用下,以H2O2作为氧化剂,反应加热至90 ℃可将CH4转化为CH3COOCF3,进一步水解便得到CH3OH产物。H2O2作为一种温和的氧化剂具有适中的氧化能力,反应后仅得到副产物水,用于CH4选择性转化为CH3OH,避免发生过度氧化时可以达到更为理想的效果。Graham Hutchings教授等人在前期的研究中提出,将Au-Pd纳米粒子负载于TiO2表面,以H2O2作为氧化剂,反应在50 ℃水溶液的条件下便可以氧化CH4,并通过电子顺磁共振(EPR)波谱分析观察到体系中存在•CH3与•OH,反应经历了自由基途径,但该过程需要消耗大量的H2O2。作者发现高比表面积的TiO2可以有效淬灭体系中产生的自由基,从而对H2O2的分解速率具有重要的影响。当他们转而制备相应PVP稳定的Au-Pd纳米粒子(AuPd-PVP)胶体时,氧化剂H2O2的有效利用率得到了显著提升,相比于TiO2负载的Au-Pd纳米粒子,H2O2的降解得到了极大的抑制,由此提高了Au-Pd纳米粒子催化剂的活性,CH3OH产物的选择性可以达到90%以上。而聚乙烯吡咯烷酮(PVP)稳定的单一金属Au或Pd纳米粒子(Au-PVP或Pd-PVP)胶体均不具有催化活性。图2. 不同纳米粒子催化活性的比较。图片来源:Science他们还对催化剂AuPd-PVP胶体进行了一系列的表征测试,通过扫描透射电子显微镜-高角度环形暗场成像(STEM-HAADF)技术观察到AuPd-PVP胶体主要呈现多重成对的二十面体结构,胶体的尺寸范围在~2至12 nm,平均直径为3.7 nm。扫描透射电子显微镜结合能量色散X射线光谱(STEM-XEDS)分析表明,这种纳米粒子胶体中Au与Pd的比例接近1 : 1,且不受胶体尺寸的影响。透射电子显微镜(TEM)与X射线光电子能谱(XPS)分析揭示了TiO2负载的Au-Pd纳米粒子与AuPd-PVP具有相似的尺寸、形态与组成,两种催化剂中Au与Pd均呈金属游离态。图3. AuPd-PVP胶体催化剂的表征测试。图片来源:Science作者在以往的研究中发现,CH4在氧化过程中首先产生CH3OOH,这种起始氧化产物可能源于体系中•CH3与•OOH物种或H2O2分解产生的O2发生自由基终止的过程。于是他们在体系中同时加入O2作为氧化剂,CH3OH的产率得到进一步提升,与此同时反应的选择性不会受到任何影响,外界O2对起始氧化产物的生成起到了重要的促进作用。他们还设计了一系列的控制实验说明,H2O2与O2共同作为氧化剂将CH4转化为CH3OOH,CH3OOH中的氧70%来源于外界O2,而在体系中不存在H2O2时氧化过程不能发生。基于以上研究结果,他们对H2O2的使用量做进一步调整,最终以加入50 μmol的H2O2、5 bar压力下鼓入O2作为反应的最优条件。作者还将催化反应前后AuPd-PVP胶体的XPS表征结果进行对比,Au与Pd的含量并没有发生明显变化。反应的在线分析表明反应过程中不存在诱导期,即便在体系温度未达到50 ℃时同样会有少量产物生成。初步动力学分析结果显示反应速率对催化剂、CH4以及H2O2的浓度均呈现一级相关,活化能为39 kJ/mol。图4. AuPd-PVP胶体催化的反应条件优化与动力学分析。图片来源:ScienceCH4催化氧化的可能机理如下,H2O2在AuPd-PVP的作用下分解生成•OH,该物种攫取CH4的氢形成•CH3,•CH3可能与H2O2分解产生或外界的O2发生自由基链增长反应得到CH3OO•,随后攫取体系中的氢淬灭自由基生成起始氧化产物CH3OOH。H2O2在反应过程中具有氧化剂与自由基引发剂的双重作用。图5. CH4催化氧化的可能机理。图片来源:Science——总结——Graham Hutchings教授团队对胶体Au-Pd纳米粒子的负载形式进行改进,以聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作为稳定剂代替TiO2负载材料制备相应的Au-Pd纳米粒子(AuPd-PVP)胶体用于催化CH4转化为CH3OH,Au-Pd纳米粒子催化剂的催化活性得到显著的提高。与以往报道的工作相比,CH4发生选择性氧化的条件更为温和,反应主要以O2作为氧化剂,H2O2作为共同氧化剂还参与自由基引发形成•CH3,仅需要在50 ℃水溶液的加热条件下便可以顺利进行,为实现CH4高效直接地转化为CH3OH的大规模工业生产奠定了基础。与此同时,作者还进一步设想将催化过程与光化学或电化学手段结合起来,反应中规避使用H2O2,通过其他产生•CH3的途径促进这一转化的发生。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Aqueous Au-Pd colloids catalyze selective CH4 oxidation to CH3OH with O2 under mild conditionsScience, 2017, DOI: 10.1126/science.aan6515导师介绍Graham Hutchingshttp://www.x-mol.com/university/faculty/41584参考资料:https://phys.org/news/2017-09-scientists-methanol-air.html(本文由夜若岚尘供稿)

来源: X-MOL 2017-09-25

可见光引发无金属参与的自由基氧化加成反应——由烯烃和芳基肼合成酮

醛、酮作为一类重要的有机化合物广泛应用于许多领域,是常见的有机合成中间体和目标分子。烯烃是石油化工产业的主要产品,来源丰富,成为很多化学品的合成原料。因此,目前醛、酮的主要合成途径之一就是烯烃的氧化。Wacker反应利用铜和钯催化氧化乙烯得到乙醛,在工业上得到广泛的应用,是烯烃转化的里程碑反应。这一催化体系经过改进,还被扩展到其他烯烃,包括内烯烃和含有不同官能团的烯烃。但这一体系需要贵金属钯作为催化剂,而且有些情况下用量较高,例如一些内烯烃的氧化需要几乎当量的钯才能取得较好的产率。因此发展一类无需金属参与、条件温和的烯烃氧化反应具有重要的意义。Wacker反应通常依赖于二价钯盐与烯烃π轨道的相互作用,从而实现烯烃的活化。另一方面,可见光参与的催化过程可通过单电子转移(SET)机理构建烯烃与自由基的反应,形成醛、酮。江苏大学朱纯银(点击查看介绍)小组一直致力于光参与的有机分子绿色催化转化反应的研究,特别是可见光参与下肼被空气氧化产生自由基的反应及其应用(Org. Lett., 2016, 18, 4206; Chem. Commun., 2017, 53, 6848)。最近他们又报道了烯烃和肼氧化产生的自由基作用转化为酮的反应。他们发现在7 W蓝色LED灯的照射下,以乙腈作为溶剂,反应使用1 mol%的光敏剂亚甲基蓝(MB)和1当量的有机碱1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO),室温条件下敞口反应即可以良好到优秀的产率得到取代的酮。反应的底物普适性广,具有良好官能团兼容性。这一成果近期发表在Green Chemistry 上,文章的第一作者是江苏大学的硕士研究生丁亚。该论文作者为:Ya Ding, Wenkai Zhang, Hao Li, Yunge Meng, Te Zhang, Qiu-Yun Chen and Chunyin Zhu原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Metal-free synthesis of ketones by visible-light induced aerobic oxidative radical addition of aryl hydrazines to alkenesGreen Chem., 2017, 19, 2941, DOI: 10.1039/C7GC01083D朱纯银博士简介朱纯银,江苏大学化学化工学院教授,2004年本科毕业于南京大学,2009博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所(SIOC),导师唐勇院士;2009年-2012年在美国印第安纳大学布鲁明顿分校(IUB)从事博士后研究,2013年起就职于江苏大学。研究领域是绿色有机合成方法学及其在有机合成中的应用,在相关领域发表SCI论文20余篇,包括以第一作者或通讯作者发表的Journal of the American Chemical Society、Green Chemistry、Organic Letters 等;研究成果曾被C&E News、JACS Spotlights、Nature Chemical Biology、Synfacts、Nature Chemistry、Nature、Organic Chemisty Highlights 等专题报道;2016年入选江苏省“青蓝工程”中青年学术带头人培养对象。http://www.x-mol.com/university/faculty/20399

来源: X-MOL 2017-09-25

Gregory Fu报道Curtius重排的改良反应:NHP酯的脱羧偶联

许多脂肪胺具有显著的生物活性,发展高效的方法构建C(alkyl)-N键成为有机合成方法学研究中重要的内容。还原胺化作为一种经典方法在药物合成中具有广泛的应用。此外,以廉价易得的羧酸作为起始原料,通过酰基叠氮化物Curtius重排也不失为一种合成脂肪胺的有效途径。但考虑到叠氮化合物的安全性,使用其他更为安全的试剂替代该类化合物实现Curtius重排十分具有重要意义。另一方面,羧酸可以通过简单的转化得到相应的N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHP)酯,该物种可以作为自由基反应的前体很好地应用于多种偶联反应中,在这一过程中,邻苯二甲酰亚胺基团在反应后往往作为副产物部分被丢弃。如果可以将这一部分有效利用,则可以大大提高反应的原子经济性。最近,来自美国加州理工学院的Gregory C. Fu教授(点击查看介绍)课题组报道了以NHP酯作为底物,在可见光诱导与Cu催化剂的作用下脱羧形成烷基自由基中间体,进而与邻苯二甲酰亚胺负离子偶联形成脂肪胺产物。该反应以NHP作为叠氮化物的替代品很好地实现了Curtius重排过程。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上,第一作者为Wei Zhao博士。图1. NHP酯参与的Curtius重排。图片来源:J. Am. Chem. Soc.作者之前报道了一系列可见光诱导下Cu催化的偶联反应,通过单电子转移途径引发亲电物种形成自由基,随后在Cu催化剂的作用下与亲核试剂发生偶联。他们设想使用NHP酯作为底物可通过Curtius重排的途径实现以上过程,反应中不仅避免了叠氮化合物的使用,而且邻苯二甲酰部分也可作为胺的保护基进行修饰。于是他们使用LED蓝光作为可见光源,NHP酯溶于二氯乙烷中,反应以负载量10 mol%的CuCN作为催化剂,在5 mol% 2,9-二甲基-1,10-菲啰啉(dmp)和15 mol% xantphos的共同作用下,能以77%收率得到N-烷基化邻苯二甲酰亚胺产物(Table 1, entry 1);控制实验表明蓝光光源、CuCN催化剂、dmp和xantphos配体缺一不可(entries 2-6);该反应对水敏感,但是对空气具有良好的兼容性(entries 7-8)。NHP酯在加热、单一光照激发以及常用的Ru、Ir等光催化剂参与的条件下均无法得到脱羧的产物。图2. 反应条件的优化。图片来源:J. Am. Chem. Soc.得到最优条件之后,他们对底物的普适性进行了考察。当R基团是一级烷基时(图3),反应的收率与取代基的位阻大小有一定的关系,位阻较小的产物具有较高的收率(entries 1−4);烯烃、酯基、芳基溴/碘代物、烷基氯/溴代物、醚、酮、氨基甲酸酯、噻吩等基团都可以很好地兼容(entries 5−14);该方法也适用于具有多个手性中心的复杂萜类化合物的合成(entry 15)。图3. 含有一级烷基取代基底物的普适性考察。图片来源:J. Am. Chem. Soc.该反应对于二级烷基取代基的底物也具有良好的收率(图4),总的来说,环状取代基的底物比非环状取代基得到产物的收率略高(entries 1-7),含有烯烃、氟代烷基和醚基团的底物都能够顺利得到目标产物。环己基取代的底物可以进行克级规模的反应,并以60%的分离收率得到最终产物。图4. 含有二级烷基取代基底物的普适性考察。图片来源:J. Am. Chem. Soc.接下来,他们在标准反应条件下于体系中添加其他添加剂来测定反应对于不同官能团的兼容性(图5)。反应中加入烯烃、炔烃、硼酸酯、吲哚、腈、醛、苯并呋喃、环氧化合物、硝基化合物、伯醇、三取代酰胺、对甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、硫醚等化合物仍然得到70%以上的收率,并能以90%的回收率分别得到添加剂,当反应中添加一级胺和硫醇时,C-N键的偶联过程受到很大的影响。图5. 不同官能团兼容性的考察。图片来源:J. Am. Chem. Soc.他们还提出了如下反应机理,光激发Cu(I)得到激发态的Cu*(I),该物种与NHP酯发生电子转移反应,经脱羧得到R•和Cu(II)-邻苯二甲酰亚胺复合物,随后发生配体交换、还原消除得到目标产物和Cu(I)活性物种(图6,左)。这也是目前为止首次报道的可见光诱导下Cu催化NHP酯分解的反应。作者还设计了荧光光谱实验,蓝色LED灯的激发波长小于380 nm,然而CuCN、dmp、xantphos、NHP酯每种试剂单独在380 nm以上都没有明显的荧光吸收,但CuCN、dmp、xantphos混合物的吸收波长在380-460 nm,产生的荧光发射在体系中加入NHP酯后发生猝灭(图6, 右)。图6. 反应的催化循环机理和荧光光谱实验。图片来源:J. Am. Chem. Soc.他们还通过设计交叉实验得到交叉反应的产物(图7, a & b);反应体系中加入自由基捕获剂可以得到TEMPO捕获的产物,由此证明整个过程不受扩散控制。最后,他们通过自由基钟实验发现,烷基自由基一旦形成,其发生偶联反应的速率要低于自由基环化和开环反应的速率(图7, d & e)。图7. 反应机理的深入研究。图片来源:J. Am. Chem. Soc.——小结——Gregory Fu教授报道了一种可见光诱导下Cu催化剂参与C-N键的脱羧偶联反应。该反应可以从廉价易得的羧酸出发制备成相应的NHP酯,有效地避免了Curtius重排反应中叠氮化合物的使用。反应的条件温和,具有良好的底物普适性。Cu催化剂不仅涉及光反应阶段,与此同时也在C-N键的偶联过程中发挥重要的作用。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Photoinduced, Copper-Catalyzed Decarboxylative C−N Coupling to Generate Protected Amines: An Alternative to the Curtius RearrangementJ. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 12153, DOI: 10.1021/jacs.7b07546导师介绍Gregory C. Fuhttp://www.x-mol.com/university/faculty/448

来源: X-MOL 2017-09-24

催化不对称2,2′-双酯基吖啶与烯醚的[3+2]环加成反应:多取代手性吡咯烷的合成

2,2′-双酯基吖啶是一种具有高度环张力的含氮三元环化合物,在Lewis酸的存在下发生C-C键断裂,形成亚甲氨基叶立德中间体。该中间体能够与不同的亲偶极体进行[3+2]环加成反应,从而有效地构建多种含氮杂环化合物。但是,大多数转化仅限于合成消旋体,有关不对称催化的报道选择性仍不够理想,限制了此类反应的进一步发展和应用。手性吡咯烷是许多药物与天然产物的结构单元,高效地构建这类分子骨架具有重要的意义。其中,利用2,2′-双酯基吖啶与烯醚的不对称[3+2]环加成反应是一类简便直接合成手性吡咯烷的方法,特别是使用3,4-二氢吡喃衍生物作为烯醚能够有效地构建具有潜在生物活性的手性八氢吡喃并吡咯化合物。虽然该类反应的[4+2]或[3+2]过程已有报道(图1a、1b),但存在以下缺点:(1)对映选择性较低,最高仅为59%的ee 值;(2)普适性较差,环状烯醚仅适用于3,4-二氢吡喃。同时,该类反应具有较大的挑战性,这主要是由于反应过程需要构建三个连续的手性中心。近日,四川大学的冯小明教授(点击查看介绍)、刘小华教授(点击查看介绍)及其合作者发展了手性双氮氧化合物/Dy(OTf)3/LiNTf2催化体系,成功地实现了2,2′-双酯基吖啶与各种烯醚的不对称[3+2]环加成反应(图1c)。有趣的是,在烯醚3,4-二氢吡喃的6位引入不同取代基可以得到不同非对映选择性的产物。另外,他们还将催化体系扩展到半乳糖烯的不对称[3+2]环加成反应中,获得了很好的结果。图1. 2,2′-双酯基吖啶与3,4-二氢吡喃的[3+2]环加成反应作者以消旋2,2′-双酯基吖啶1a和3,4-二氢吡喃2a作为起始原料,经过一系列的条件筛选,最优条件确定为:Dy(OTf)3/L1/LiNTf2作为催化体系,含1.25% 1,4-二氧六环的Cl3CMe溶液作为溶剂,3 Å分子筛作为添加剂,在35 ℃下反应17 h,以94%的收率,>19:1的dr值,93:7的er值得到环加成产物(图2)。图2. 最优条件的确立在最优条件下,作者对底物的普适性进行了考察(图3)。相比于3,4-二氢吡喃,6位取代的3,4-二氢吡喃得到较低的收率,这主要是由于反应过程需要构建一个季碳手性中心。作者通过X射线单晶衍射分析确定3,4-二氢吡喃与6-甲基-3,4-二氢吡喃分别得到不同非对映选择性的产物,随后在6位引入不同的取代基对反应结果没有太大的影响,而在3,4-二氢吡喃的烯丙基位引入苄氧基时,反应可同时分离得到环加成反应和Mannich反应的产物。另外,该催化体系适用于异色满烯和2,3-二氢呋喃,对于非环状烯醚,目前仅有一例工作报道,并且只能得到78.5:21.5 er的对映选择性。作者将该催化体系引入此类反应中,能将反应结果提升至85:15的er值。同时,该反应体系对芳基取代的非环状烯醚也可以很好地兼容。随后作者将底物扩展到手性烯醚三苄基取代的D-半乳糖烯,反应只得到17%的收率和1.3:1的dr值。当作者使用张俊良课题组制备消旋体的反应条件时,能取得43%的收率和4:1的dr值。作者推测三苄基取代的D-半乳糖烯可能与手性催化剂之间存在手性匹配效应,于是作者使用绝对构型相反的手性氮氧化合物作为配体能将结果提高至66%的收率和14:1的dr值。当作者使用TIPS取代的半乳糖烯作为底物时,能得到63%的收率和>19:1的dr值。他们随后考察2,2′-双酯基吖啶R2的取代基发现,R2取代基的电子效应和3、4位的取代基对反应结果几乎没有影响,底物存在邻位取代基时会使反应结果变差,可能是由于邻位取代基存在位阻效应。另外,烷基取代的吖啶对该反应体系也可以兼容。图3. 底物普适性的考察为了证明该反应的机理,作者考察了反应底物构型的比例对产物ee 值的影响(图4)。结果发现两者的关系不明显,且回收原料吖啶的ee 值很低。以上结论表明该反应没有经历动力学拆分的过程。图4. 底物构型比例对产物ee 值的影响结合以上结论和以往报道的2,2′-双酯基吖啶与芳香醛的不对称反应(Chem. Sci., 2016, 7, 3775),作者提出了可能的反应机理(图5)。首先,吖啶在LiNTf2的作用下发生开环形成亚甲氨基叶立德中间体,随后与手性双氮氧化合物/Dy(OTf)3络合物进行转金属化得到中间体A,再与烯醚经历协同的顺式不对称[3+2]环加成反应得到目标产物。对于3,4-二氢吡喃,作者提出了两种可能的途径。第一种途径是中间体A与烯醚经历一步协同的顺式加成得到中间体I,随后进行端基异构化得到催化产物II(path I);第二种途径是中间体A与烯醚经历分步的过程得到催化产物II(path II)。图5. 可能的反应机理作者成功地实现了2,2′-双酯基吖啶与烯醚高选择性的不对称[3+2]环加成反应,解决了该类反应存在的底物普适性差、对映选择性低的问题,为多取代手性吡咯烷的合成发展了一种高效的方法。进一步的机理研究表明该反应不涉及动力学拆分过程,而3,4-二氢吡喃衍生物6位的取代基会对反应途径造成影响。该论文作者为:Yuting Liao, Baixin Zhou, Yong Xia, Xiaohua Liu, Lili Lin and Xiaoming Feng原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Asymmetric [3 + 2] Cycloaddition of 2,2′-Diester Aziridines To Synthesize Pyrrolidine DerivativesACS Catal., 2017, 7, 3934, DOI: 10.1021/acscatal.7b00787导师介绍冯小明http://www.x-mol.com/university/faculty/12766刘小华http://www.x-mol.com/university/faculty/12781

来源: X-MOL 2017-09-24

阳离子驱动自组装的“金”镊子

自然界中的功能结构通常由特定的几何单元结构精确组装而成,设计和构建目标超分子结构很大程度上也取决于如何合理安排单元结构中官能团的空间位置。利用金属离子结合多齿鳌合的有机配体进行超分子组装受到越来越多科学家的重视,基于基本结构单元自组装、自互补、自排序等技术,通过调控不同配体的立体电子效应,人们可以设计出一系列高度对称的功能结构。获得2016年诺贝尔化学奖的“分子机器”是指由分子尺度的物质构成、在外界的刺激下能行使某种特殊功能的器件,“分子镊子(molecular tweezer)”是其中有趣的一种结构。作为一种分子受体,分子镊子含有两个呈顺式构象连接的相同“平臂”。“平臂”通常由含有芳香烃的分子组成,并通过中间的刚性连接体控制两“平臂”的相对空间取向。通常情况下,两“平臂”相互作用位点的距离大约为7 Å,通过不同芳香烃底物与镊子“平臂”的π堆积作用实现两者的结合。在分子镊子中引入金属离子则可以为发展此类超分子结构提供更多的思路,相比于有机分子间的相互作用,金属离子结合有机配体可以形成取向更为明确的结构,从而大大简化合成的方法。近日,西班牙海梅一世大学的Eduardo Peris教授课题组设计了一种引入Au(I)金属离子的分子镊子,这种结构可在多种不同金属阳离子的驱动下,结合π-π堆积作用发生自组装,形成具有特殊空腔的二聚体,由此实现分子镊子的功能。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。Eduardo Peris教授。图片来源:Universitat Jaume IAu(I)络合物可以和芳香炔类化合物形成稳定的线型分子,广泛应用于寡聚物、高分子材料的合成中。此外,炔基-金片段还可通过亲金相互作用自组装形成线型的超分子结构。作者设想将这种线型结构运用到设计分子镊子的“平臂”中,合成路线如下图1所示,1,8-二乙炔基蒽和芘稠合的氮杂环卡宾金络合物NHC-Au(I) 1在甲醇的碱性溶液中能以75%的收率得到分子镊子2。核磁共振波谱表征显示,2在CDCl3中以单体的形式存在,而在C6D6中,2会通过π-π堆积作用自组装形成二聚物(2)2。作者还从双炔A与Au(I)络合物2出发,反应中同时加入AgBF4作为氯离子束缚剂,也可以直接形成二聚物3,其中阳离子Ag+与Au(I)金属中心的相互作用促进这一过程的发生。图1. 分子镊子的合成路线以及自组装过程。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.除此之外,他们发现Tl+、Cu+离子都可以驱动自组装过程形成二聚物4、5,X射线单晶衍射表征分别证实了(2)2、3、4的晶体结构,在(2)2中,四个Au原子构成长方形取向,Au-Au的距离分别是3.32 Å、4.9 Å,蒽和芘的平均距离为3.68 Å。3中Ag和Au的距离为2.86-2.92 Å,4中Tl和Au的距离为3.10-3.15 Å。这些数据证实了Au(I)与不同金属阳离子间存在强相互作用。图2. 分子镊子二聚物(2)2、3、4的X射线单晶衍射结构。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.作者还分别以二氯甲烷作为溶剂,通过2与AgBF4、TlBF6混合定量得到二聚物3和4,从而证实这两种二聚体需要在2的生成反应进行完全后进而发生自组装来实现,并非同时发生。他们还通过核磁共振波谱手段对二聚物的形成过程进行监测,同样证实了以上分步反应的存在。图3. 二聚物3形成过程的核磁共振波谱表征。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.随后,作者借助紫外-可见和荧光光谱进行滴定实验,进一步证实了二聚物的形成。与此同时他们也测出Ag+、Tl+、Cu+三种阳离子驱动分子镊子2发生自组装的结合常数分别为2.7 x 109, 4.2 x 108, 7.9 x105 M-2,这一结果与ESI-TOF-MS质谱竞争实验的测试结果相吻合(Ag+ > Tl+ > Cu+)。图4. 2与Tl+混合形成二聚物4的荧光光谱滴定实验。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.——总结——Eduardo Peris教授报道了一种含有Au(I)金属离子的分子镊子,这种结构可在多种不同金属阳离子的驱动下发生自组装,形成具有特殊空腔的二聚体,二聚体的结构通过X射线单晶衍射、核磁共振波谱以及质谱等表征手段进行了佐证。 π-π堆积和金属间相互作用在自组装过程中至关重要。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Cation-Driven Self-Assembly of a Gold(I)-Based Metallo-TweezerAngew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 9786, DOI: 10.1002/anie.201704359(本文由PhillyEM供稿)

来源: X-MOL 2017-09-22

不对称吲哚2,3-双官能化:去芳构化的Heck/Sonogashira串联反应

吲哚啉是众多具有生物活性的天然产物及药物分子的核心结构。该类化合物的高效合成,尤其是手性骨架的催化不对称构建一直是有机化学的研究热点之一。以往文献已报道了大量关于吲哚啉类化合物合成的工作,然而不对称催化合成手性2,3-双取代吲哚啉类化合物仍具有一定的挑战,发展高效、高选择性合成的新方法具有重要的意义。2015年,浙江工业大学的贾义霞(点击查看介绍)小组基于C-H键直接芳基化的Heck反应机理,通过在反应位点上引入取代基,将C-H键直接芳基化反应中断,并利用甲酸钠作为负氢试剂捕获Heck反应中间体——烷基钯物种,实现了钯催化吲哚的不对称去芳构化还原Heck反应,获得一系列C2位具有季碳手性中心的吲哚啉类化合物(J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 4936)。在此基础上,他们在钯催化剂的作用下,以CuI为共催化剂,利用末端炔烃作为亲核试剂对反应中间体进行捕获,通过Heck/Sonogashira串联反应实现了非对映选择性吲哚2,3位的芳基化/炔基化反应(Chem. Commun., 2016, 52, 13664)。随后,他们进一步以钯/手性亚磷酰胺络合物作为催化剂,在无需CuI参与的条件下实现了高对映选择性和高非对映选择性吲哚2,3位的去芳构化Heck/Sonogashira串联反应,一步构建了邻位叔碳及季碳手性中心,获得了一系列手性2,3-二取代吲哚啉类化合物,为该类化合物的手性合成提供了新方法,并为芳香化合物环内双键的不对称Heck反应及其串联转化实现去芳构化官能化的反应提供了新的思路。该研究受到国家自然科学基金的资助,相关工作发表于Angewandte Chemie International Edition 上。该论文作者为:Dr. Ren-Rong Liu, Yong-Gang Wang, Ying-Long Li, Bing-Bing Huang, Dr. Ren-Xiao Liang, Prof. Dr. Yi-Xia Jia原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Enantioselective Dearomative Difunctionalization of Indoles by Palladium-Catalyzed Heck/Sonogashira SequenceAngew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 7475, DOI: 10.1002/anie.201703833导师介绍贾义霞http://www.x-mol.com/university/faculty/18778

来源: X-MOL 2017-09-21

亲电的高烯醇锌:从环丙基醇合成环丙基胺

高烯醇有机金属试剂作为亲核试剂可与多种亲电试剂发生反应,还可以在过渡金属催化剂的作用下转化为β-官能化的醛和酮(图1, path a)。高烯醇锌试剂可参与一系列的转化,如对羰基化合物的加成反应、铜催化剂参与的共轭加成以及烯丙基化反应。其他高烯醇金属试剂也可结合过渡金属催化剂发生C-C键或C-X键的偶联反应。以往的工作中高烯醇锌试剂的亲核反应位点通常在C3位,理论上该类试剂同样可以在C1位发生亲电反应,但目前鲜有文献报道此类反应发生。(图1, path b)。最近,加拿大多伦多大学的Sophie A. L. Rousseaux(点击查看介绍)课题组报道了胺作为亲核试剂对高烯醇锌C1位的亲核取代反应,以高产率及非对映选择性得到反式构型的环丙基胺产物,相关工作发表在Journal of the American Chemical Society 上。图1. 高烯醇锌试剂参与的反应。图片来源:J. Am. Chem. Soc.作者设想在碱和锌盐的作用下,环丙醇开环得到高烯醇中间体A,随后可与胺反应得到中间体B,高烯醇锌试剂同时具有亲电和亲核位点,因而可以继续发生环丙烷化反应,最终发生亲核环化,得到反式的环丙基胺产物(图2a)。环丙基胺化合物是多种商品化药物分子的核心结构骨架,在药物合成中具有重要的应用价值(图2b)。图2. 环丙基胺的合成及其应用。图片来源:J. Am. Chem. Soc.作者首先以环丙醇1a与吗啡啉作为模板底物进行条件筛选(图3)。使用Et2Zn与1a反应得到高烯醇中间体,在1,4-二氧六环中110 ℃条件下反应18 h,能够以64%的收率得到目标产物2a,d.r.值大于20:1(图3, entry 1)。1a的用量提高至1.5当量,反应的收率可以达到83%(entry 2)。考虑到Et2Zn具有高反应活性,可能无法很好地兼容多种底物官能团,他们尝试其他不同的锌盐与无机碱组合,最终发现使用Zn(CN)2具有最好的反应活性,产率可以达到99%,且1a的用量降低至1.2当量时,反应的对映选择性也没有明显降低(entries 4-7)。反应在不加入锌盐的情况下无法得到目标产物,其他金属盐如NaH和MgCl2对该反应没有明显的促进作用(entries 8-9)。图3. 反应条件的优化。图片来源:J. Am. Chem. Soc.得到最优条件之后,他们对底物的普适性进行了考察(图4)。不同环大小的氮杂环作为亲核试剂都能以中等到良好的收率得到目标产物,含有缩酮、氨基甲酸酯、硝基芳香烃以及不饱和氮杂环修饰的底物都可以很好地兼容,并以理想的非对映选择性得到目标产物(2a-2h)。非环状的二级胺在Et2Zn的作用下具有更好的反应活性(2i-2k)。生成双环丙基胺产物2l需要加入2.2当量的1a。一级胺参与反应时需要将反应的温度降低至60 ℃,否则会有其他副产物生成(2m)。以上反应中的苄基可以通过Pd/C催化氢化消除。作者还对环丙醇的底物普适性进行了考察,反应均可以中等至良好的收率得到环丙基胺(2n-2p),其中2p是药物Ticagrelor的核心组成砌块,2u结构中二甲胺基来源于DMF。图4. 底物普适性的考察。图片来源:J. Am. Chem. Soc.他们还将该反应用于赖氨酸去甲基酶抑制剂GSK2879552的合成中,该药物分子在临床中可用于小细胞肺癌的治疗(图5)。作者以胺类化合物3作为亲核试剂与环丙醇1b反应,以两步50%的收率得到GSK2879552。此外,他们也发现反应体系中加入(IZn)2CH2,可以将α-氯代醛通过一锅反应直接得到环丙基胺产物。图5. 环丙基胺化反应的应用。图片来源:J. Am. Chem. Soc.为了验证反应过程中可以形成高烯醇锌中间体,他们还进行了对照实验(图6)。trans-1a 和cis-1a 都在标准条件下进行反应,分别以大于20:1和18:1的d.r.值得到产物trans-2a,这说明了两种底物都经历了同一个反应中间体(A/B,图2a),从而破坏了环丙基C1位的立体化学。然而cis-2a在标准条件下依然得到cis-2a,并没有发生构型变化得到更为稳定的产物,由此说明环化过程是不可逆的。图6. 反应机理的研究。图片来源:J. Am. Chem. Soc.——小结——Sophie A. L. Rousseaux课题组发展了锌盐作用下环丙醇发生原位开环形成高烯醇锌中间体,并在胺亲核试剂的存在下得到高附加值的反式环丙基胺产物。这种高烯醇锌试剂对设计新型的有机反应的以及药物合成都具有重要的意义。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Electrophilic Zinc Homoenolates: Synthesis of Cyclopropylamines from Cyclopropanols and AminesJ. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 11357, DOI: 10.1021/jacs.7b07104导师介绍Sophie A. L. Rousseauxhttp://www.x-mol.com/university/faculty/4818

来源: X-MOL 2017-09-20

光学纯β-烯基色胺合成子的设计、合成及其在构建优势吲哚骨架中的应用

取代的色胺、吡咯并二氢吲哚、吖庚因并吲哚和1,2,3,4-四氢咔唑等吲哚类生物碱骨架广泛存在于具有显著生物活性的天然产物和药物分子中(Figure 1)。因此,发展高效的方法实现该类骨架的构建,尤其是对映选择性的合成备受合成及药物化学家的关注。传统的合成思路是构建不同的手性合成子实现相应吲哚类生物碱分子的构筑。相比之下,如果可以设计合成一类新的手性合成子,进而多样性地构建一系列光学纯、骨架结构各异的吲哚生物碱则具有明显的优势。这类方法学的发展对实现吲哚类功能分子库快速、高效的建立具有重要意义。Figure 1. 具有生物活性的优势吲哚骨架。众所周知,色胺是一类重要的有机合成子。以色胺为前体可合成3000多种吲哚生物碱。因此,发展高效、高选择性的合成方法制备手性色胺合成子,将为从单一合成子出发实现光学纯的吲哚类生物碱分子的多样性合成提供基础。然而,人们对新型手性色胺类合成子的设计、合成研究却相对较少。最近,华东师范大学的张俊良教授研究团队通过对一价铑与烯基氮杂环丙烷氧化加成生成的铑-氮杂四元环中间体的证实,分别发展了立体专一性的烯基氮杂环丙烷与炔或烯的分子内杂[5+2]环加成反应,烯基氮杂环丙烷与炔、炔胺、联烯或联烯胺的分子间[3+2]环加成反应,烯基氮杂环丙烷与1,3-偶极子的分子间[3+3]环加成反应,烯基氮杂环丙烷与共轭双烯的分子间[3+4]环加成反应及其与炔的分子间杂[5+2]环加成反应(Scheme 1)。近日,该研究团队的冯见君博士(校晨晖学者)与林桃燕(博士研究生)等基于该小组前期的工作,通过“手性转移”策略,以铑催化的烯基氮杂环丙烷与吲哚的立体专一性开环反应合成了一类新型光学纯的手性β-烯基色胺合成子。该反应以商业易得的[Rh(NBD)2]+BF4-作为催化剂,对各种取代的烯基氮杂环丙烷、吲哚或吡咯底物表现出很好的底物兼容性,烯基氮杂环丙烷原料的手性可完全转移至产物中。此外,该反应还具有反应条件温和、速度快等优点(Scheme 2)。Scheme 1. 张俊良教授关于烯基氮杂环丙烷环加成反应的前期工作。Scheme 2. 烯基氮杂环丙烷与吲哚或吡咯的立体专一性开环反应。相比于普通的色胺,作者设计合成的手性β-烯基色胺合成子由于烯基的引入极大地提高了这类合成子转化为手性优势吲哚骨架的可能性。这一类合成子通过简单的转化可以构建多达11种优势吲哚骨架(Scheme 3和4)。Scheme 3. 3中烯基片段的衍生化。Scheme 4. 3中氨基片段的衍生化为了体现该类合成子在构建光学纯的优势吲哚生物碱骨架中的重要性,作者还利用发展的方法学成功实现了两种药物分子的合成:5-HT6受体抑制剂MS-245的类似物(-)-20cx和具有偏头痛治疗效果的分子(-)-24cy的不对称合成(Scheme 5)。值得一提的是,目前对24cy的高级中间体(+)-23cy的不对称合成只有一例报道,即2011年加拿大蒙特利尔大学Hanessian教授等报道的从5-溴吲哚出发以有机分子催化吲哚的不对称傅克烷基化反应为关键步骤,经10步以33%的总收率和92%的ee值制备(+)-23cy(Org. Lett., 2011, 13, 840)。而利用张俊良教授发展的方法则可以6步34%的总收率和96%的ee 值更高效地合成目标产物。Scheme 5. Asymmetric Formal Synthesis of a Potent Constrained Analogue of MS-245 and a nNOS and 5-HT1B/1D Receptor Inhibitor综上所述,张俊良教授研究团队基于“手性转移”策略,利用铑催化烯基氮杂环丙烷与吲哚的立体专一性开环反应实现了新型手性β-烯基色胺合成子的高效合成。他们从该合成子出发可构建多达11种光学纯的优势吲哚骨架。该方法在两种药物分子的不对称合成中得到成功的应用,体现了上述方法学在不对称合成吲哚类生物碱中的应用价值和高效性。相关工作发表在国际知名期刊ACS Catalysis 上,由第一作者林桃燕与通讯作者冯见君博士和张俊良教授共同完成。该研究工作得到国家自然科学基金委、上海市青年科技英才“扬帆计划”的大力支持。该论文作者为:Tao-Yan Lin, Hai-Hong Wu, Jian-Jun Feng and Junliang Zhang原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Design and Enantioselective Synthesis of β‑Vinyl Tryptamine Building Blocks for Construction of Privileged Chiral Indole ScaffoldsACS Catal., 2017, 7, 4047, DOI: 10.1021/acscatal.7b00870导师介绍张俊良http://www.x-mol.com/university/faculty/10529 冯见君http://www.x-mol.com/university/faculty/26777

来源: X-MOL 2017-09-20

Rh(III)催化的吲哚C2和C4位C-H键活化及环化反应

近十年来,过渡金属催化的C-H键官能化反应作为高效和步骤经济性的合成方法,广泛用于构建C–C和C–X(X = 杂原子)键。这些反应一般需要导向基团来选择性地活化特定位置的C-H键,但反应后往往又需要消除导向基团,由此降低了反应的步骤和原子经济性。如果导向基团既可以起到导向作用,又可以参与反应形成最终的产物,则既可以避免该基团的消除,又实现了串联反应一步合成结构更加复杂的环状分子。南开大学的王佰全教授(点击查看介绍)课题组近年来发展了腈乙酰基作为高效的反应性导向基团,可以促进Rh(III)催化的多重C-H键的活化及环化,实现从简单易得的原料出发高效地合成复杂稠合的碳环和杂环骨架化合物(J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 16163; Org. Lett., 2016, 18, 5066; Chem. Commun., 2016, 52, 14117)。吲哚结构单元广泛存在于天然产物和药物分子结构中,吲哚骨架不同位置含有不同的取代基往往表现出不同的生物活性。近年来,过渡金属催化的C-H键官能化反应已用于吲哚的C-H键官能化。但由于吲哚C2和C3位具有较高的电子密度,大多数过渡金属催化的C-H键官能化反应都发生在吲哚的C2和C3位,而对其他位置C-H键的官能团化反应的研究相对较少。最近,该课题组报道了将腈乙酰基引入吲哚的3位,得到的3-(1H-吲哚基)-3-氧代-丙腈底物在Rh(III)的催化下与内炔烃反应,可以通过形式上的[4+2]环加成与一分子炔烃反应生成取代的咔唑衍生物,也可以通过形式上串联的[4+2]和[5+2]环加成与两分子炔烃反应生成取代的氧杂卓并咔唑衍生物。该反应涉及连续的C(sp2)-H/C(sp3)-H键、C(sp2)-H/O-H键活化,实现了1H-吲哚的C2和C4位选择性的C-H键活化和环化反应,为合成吲哚骨架的稠环化合物提供了高效的方法。与此同时,该反应具有很好的底物普适性和官能团兼容性。研究成果发表于Chemical Communications 上。该论文作者为:Tao Zhou, Bin Li and Baiquan Wang原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Rhodium-catalyzed C2 and C4 C–H activation/annulation of 3-(1H-indol-3-yl)-3-oxopropanenitriles with internal alkynes: a facile access to substituted and fused carbazolesChem. Commun., 2017, 53, 6343, DOI: 10.1039/C7CC02808C导师介绍王佰全http://www.x-mol.com/university/faculty/11910

来源: X-MOL 2017-09-19

唐奕团队Nature:新型SAM依赖酶LepI,天然产物生物合成中催化周环反应

周环反应是一类在反应过程中能形成环状过渡态的协同反应,在有机合成中有着广泛的应用。尤其是其中的环加成反应,在天然产物的全合成中经常被用来构建复杂的多环骨架结构,并同时在产物结构中一次性引入多个手性中心。在天然产物的生物合成研究中,周环反应也经常被推测包含在许多化合物的生物合成途径中。然而到目前为止,被报道证实的可以催化此类反应的酶却只有屈指可数的几例。相比有机合成中的催化剂,生物合成中的酶往往具有更高的立体专一性和催化效率。未来,在天然产物和具有生理活性的小分子的合成中,生物催化将会发挥越来越重要的作用。因此,基于周环反应的重要性,在天然产物生物合成研究中发现并证实具有催化此类反应功能的新型酶催化剂将具有重大意义。最近,美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)的唐奕(Yi Tang)教授(点击查看介绍)课题组在研究真菌次级代谢产物Leporin B的生物合成过程中,发现并证实了一种S-腺苷甲硫氨酸(SAM)依赖的多功能酶LepI,既能催化杂Diels-Alder反应,又能催化retro-Claisen重排。唐奕教授。图片来源:UCLA该课题组在研究过程中发现,化合物4(图1)是Leporin B生物合成途径中的一个关键中间体。在没有LepI存在下,该化合物可以自发脱水形成(E )-5和(Z )-5,并进一步可以自发发生分子内Diels-Alder反应(IMDA)或杂Diels-Alder反应(HDA)从而生成一系列的环加成反应产物(图1)。例如,(E )-5在自发条件下,既可以发生Diels-Alder反应形成化合物6,也可以发生杂Diels-Alder反应形成Leporin C(2)。而在LepI的催化下,化合物4专一性的脱水形成(E )-5,并进一步发生杂Diels-Alder反应形成单一产物Leporin C,从而证实LepI是一种可以催化分子内杂Diels-Alder反应的酶。Leporin C可以进一步在单加氧酶LepD的催化下发生氧化而被转化成Leporin B(1),从而完成Leporin B的生物合成。图1. Leporin B生物合成的基因簇和生物合成途径(Spon.: 自发发生的)。图片来源:Nature进一步研究发现,LepI还可以将6转化成2,这是一个retro-Claisen重排反应(图2)。值得一提的是,LepI是第一个被报道的可以催化retro-Claisen重排反应的酶。图2. LepI催化的retro-Claisen重排。图片来源:Nature在确证LepI功能的基础上,该课题组对辅因子SAM在酶促反应中的作用机制也进行了相应探究。研究表明,SAM的结构类似物SAH和Sinefungin可以对LepI的功能进行竞争性抑制(图3),从而证实SAM所带的正电荷在LepI所催化的反应中起关键作用。图3. SAM在LepI酶促反应中的作用机制研究。图片来源:Nature为了深入理解LepI催化的机理,该课题组和专长于计算的Ken Houk教授课题组进行了合作,对反应历程进行了密度泛函理论(DFT)计算(图4)。理论计算结果表明:第一,(E )-5到2所需的活化能比(Z )-5的低,而且(E )-5发生分子内Diels-Alder和杂Diels-Alder反应的过渡态是一样的,这个过渡态TS-1表现在势能面中,就是一个分叉的鞍点;第二,在没有酶催化的情况下,TS-1中碳碳键的距离比碳氧键的近,这对分子内Diels-Alder反应来说是有利的,半经典分子动力学的模拟与之相符;第三,以三甲基锍离子代替带正电的SAM,通过静电作用,可以拉近TS-1中的碳与氧的距离,同时拉长碳碳键,从而使杂Diels-Alder反应发生的倾向更大。所以,在有LepI存在下的势能面,TS-1倾向于向杂Diels-Alder反应的方向发展。另外,使用锍鎓离子或铵根离子来模拟LepI对TS-2的作用,发现能垒降低了2.4或3.4 kcal·mol-1。图4. 运用计算化学的方法阐释LepI的催化机制。图片来源:Nature——小结——目前,科研工作者们只发现了少数可以催化周环反应的酶,而其中催化retro-Claisen重排的酶更是从来没有被报道过。令人意外的是,LepI作为氧甲基转移酶的同源蛋白,不仅可以催化杂Diels-Alder反应,还可以催化retro-Claisen重排反应。因此该工作不仅拓展了我们对SAM依赖酶的功能认知,也让我们对SAM的作用有了新的认识,同时也预示着SAM及依赖SAM的酶在生物新陈代谢中还有更多新的作用和功能等着科学家去发现和探索。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):SAM-dependent enzyme-catalysed pericyclic reactions in natural product biosynthesis. Nature, 2017, DOI: 10.1038/nature23882导师介绍唐奕http://www.x-mol.com/university/faculty/873

来源: X-MOL 2017-09-18

短暂的离去,是为了更好的相聚——α,β-不饱和酰铵催化新进展

到目前为止,人们已经发展了多种结构的Lewis碱有机分子催化剂用于设计高选择性的催化反应。其中三级胺作为Lewis碱可以与羧酸衍生物反应获得一系列不同活性的酰铵中间体,酰铵和烯醇铵中间体广泛用于不对称的酰基转移和形式上的环加成反应。相比之下,α,β-不饱和酰铵(α,β-unsaturated acyl ammonium)的研究却相对较少。该物种的C1和C3位具有亲电性,而C2位又具有潜在的亲核性,深入探究这种酰铵中间体的反应活性有望引导人们发现更多新颖的反应,从而进一步丰富有机合成方法学。其中代表性的工作包括美国麻省理工学院的Gregory Fu教授等人报道的α,β-不饱和酰氟作为酰铵前体参与的不对称[3+2]环加成反应、英国圣安德鲁斯大学的Andrew Smith教授、美国德克萨斯A&M大学的Daniel Romo教授以及日本京东大学的Seijiro Matsubara教授等人报道的不对称Michael加成/环化、形式上环加成以及复杂的串联过程。这些反应利用α,β-不饱和酰卤或酸酐作为酰铵前体参与催化过程,但与此同时要求反应物种必须包含两个化学环境迥异的亲核位点以实现选择性共轭加成,并释放催化剂构成催化循环,由此大大限制了底物的适用范围。最近,英国圣安德鲁斯大学Andrew Smith教授(点击查看介绍)团队在前期工作的基础上发展了手性异硫脲参与的硝基烷烃与α,β-不饱和芳基酯的不对称Michael加成反应。反应的催化循环过程通过体系中由α,β-不饱和芳基酯底物释放的芳基氧负离子“离去基团”来推动,而不是依靠反应物中的另一个亲核位点,因而使用含有单一亲核位点的亲核试剂便可以实现Michael加成过程,由此拓宽了底物的适用性(图1)。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。图1. 酰铵参与的催化反应。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.作者首先以HyperBTM 5作为催化剂,考察溶剂和α,β-不饱和芳基酯不同芳基取代基对反应的影响。其中4-硝基苯酯1和无溶剂参与的反应条件可以得到最好的反应结果(图2)。图2. 反应条件的优化。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.在最佳条件下,作者随后对底物的适用范围进行了研究,考虑到苯基酯的稳定性较差,分离产率较低,因此在反应结束后需要向体系中添加合适的亲核试剂将产物转化为相对稳定的酰胺化合物。作者首先固定底物1,反应结束后对多种不同的胺类亲核试剂进行考察,都能以良好的产率(53-73%)和对映选择性(93/7-96/4)得到目标产物10-14,甲醇作为亲核试剂参与反应同样可以得到中等的收率(15)。此外,作者还对不同取代基修饰α,β-不饱和酯进行考察,也能以满意的结果得到相应的产物。当羧酸酯取代基转变为烷基时,产物的产率和选择性都出现了较大程度的下降。底物22-24不能参与反应(图3)。图3. α,β-不饱和酯的底物拓展。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.他们随后研究了底物构型对反应的影响,结果表明顺式底物25与反式底物1参与反应时可以得到相似的结果。核磁共振波谱表征暗示顺式底物25会快速异构化为反式底物1,其异构速度要远快于产物的形成速度(图4)。图4. 底物构型对反应结果的影响。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.作者进一步研究了不同硝基烷烃对反应的影响,直链的硝基烷烃参与反应可以得到良好的产率和对映选择性,然而非对映选择性接近1/1。含支链或环状的硝基烷烃能以很好的对映选择性得到目标产物(图5)。图5. 硝基烷烃的底物拓展。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.为了证明该反应的实用性,作者进行了一系列的衍生化实验。产物可以顺利地通过硝基还原/环化反应构建手性的γ-氨基丁酸化合物(图6)。图6. 衍生化实验。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.他们还对反应的机理和动力学过程进行了研究,反应的定量跟踪实验通过氟标记的底物35和催化剂(2R,3S )-8F-HyperBTM的原位19F{1H} NMR实验来完成(图7),并最终确定异硫脲催化剂在反应过程中至少存在四种状态,体系对α,β-不饱和酯及催化剂均呈现一级反应,与此同时产物对反应的动力学过程也存在影响。图7. 反应机理的研究。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.作者进一步设计了交叉实验来探究反应的可逆性,底物40和41在标准条件下五分钟之内可快速得到40、41、42和43的混合物,随后形成相应的四种Michael加成产物44、45、46和47。他们还在标准条件下进行了产物44、45的交叉实验,同样可以得到四种交叉产物。这些实验表明异硫脲可以在α,β-不饱和酯与相应的产物之间进行快速可逆交换过程(图8)。图8. 交叉实验的研究。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.作者根据实验结果和一系列的机理研究提出了图9所示的反应机理。首先游离态的BTM 5与α,β-不饱和苯酯发生N-酰化反应得到中间体49,49随后发生Michael加成反应得到中间体50,50再发生质子化得到中间体51,接下来芳基氧负离子对51亲核加成-取代释放催化剂和产物,由此完成催化循环(图9)。图9. 反应可能的机理。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.——总结——Andrew Smith教授团队报道了手性异硫脲参与硝基烷烃与α,β-不饱和苯酯的不对称Michael加成反应,催化循环过程通过体系中原位生成的芳基氧负离子“离去基团”来推动,反应物无需修饰另一个亲核位点。该催化体系的底物适用范围广,产物可通过一步简单的反应转化为具有实用价值的手性γ-氨基丁酸化合物。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Aryloxide-Facilitated Catalyst Turnover in Enantioselective α,β-Unsaturated Acyl Ammonium CatalysisAngew. Chem. Int. Ed., 2017, DOI: 10.1002/anie.201706402导师信息Andrew Smithhttp://www.x-mol.com/university/faculty/3297

来源: X-MOL 2017-09-18

亲核取代反应实现碳硼烷的选择性B-H键官能化

碳硼烷是一类由碳、硼和氢原子组成的多面体簇合物,由于分子内存在σ键共轭作用,能够形成独特的三维立体结构。该类簇合物具有良好的热稳定性、化学稳定性及强缺电子性等,可用作癌症治疗时硼中子捕获化疗药物、金属及配位化学领域中的多功能配体,也可作为功能砌块应用于有机光电功能材料与超分子材料。传统方法中碳硼烷的B-H键官能化通过亲电取代反应来实现,远离笼碳原子的B-H键优先被亲电试剂取代并遵循如下规律:B (9,12) > B (8,10) > B (4,5,7,11) > B (3,6),但反应位点多、选择性较差,常产生多取代的混合物,难以分离。近年来,香港中文大学的谢作伟教授(点击查看介绍)课题组系统地发展了过渡金属催化碳硼烷的选择性B-H键官能化的合成方法学,包括氟化、烯基化、芳基化、炔基化、羟基化、卤化以及胺化,为选择性合成硼取代的碳硼烷衍生物提供了十分有效的途径(J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 12192; J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 15513; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 10623; Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 1295; Chem. Sci., 2016, 7, 5838; Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 11840; J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 12727; Nat. Commun., 2017, 8, 14827)。最近,该课题组发展了无过渡金属参与的碳硼烷直接亲核取代反应来实现B-H键的选择性官能化。反应中笼碳位点的芳基作为吸电子基团降低了碳硼烷的电子云密度,同时阻止亲核试剂进攻B (3,6)的氢,实现了反应选择性的调控,4位发生烷基化。机理研究表明该反应并非经历自由基过程,且伴随着镁的氢化物产生。作者认为格氏试剂参与笼硼位点氢的直接亲核取代反应。这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上,文章的第一作者是香港中文大学的博士研究生唐岑。该论文作者为:Cen Tang, Dr. Jiji Zhang, Prof. Dr. Zuowei Xie原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Direct Nucleophilic Substitution Reaction of Cage B−H Bonds by Grignard Reagents: A Route to Regioselective B4-Alkylation of o-CarboranesAngew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 8642, DOI: 10.1002/anie.201702347导师介绍谢作伟http://www.x-mol.com/university/faculty/26788课题组主页http://www.cuhk.edu.hk/research/xie_lab/

来源: X-MOL 2017-09-18

Ni催化端烯的1,1-双硼化

相比于格氏试剂、锂试剂等有机金属试剂,烷基硼酸酯对水、氧不敏感,易于操作,而且可以立体专一地转化为C-C键和C-X(X = 杂原子)键。因此,烷基硼酸酯作为有机合成中的重要中间体可用于构建多种不同的反应,而烷基硼试剂的制备方法一直以来都是有机化学家关心的问题。从廉价易得的烯烃出发,单硼化、1,2-双硼化、1,1,1-三硼化反应在过去均有所报道(图1a)。1,1-双硼化反应的产物同样具有非常重要的应用,该类化合物可通过特定的催化方式实现立体选择性的转化(图1b),还可用于同时构建两组C-C键(图1c)以及引入多种其他官能团(图1d)。在以往的工作中,从双卤代物、端炔、卡宾、C-H键活化和烯基硼烷出发制备1,1-双硼烷的途径均已实现(图1f),然而以烯烃为原料合成1,1-双硼烷一直以来都没有报道。最近,中国科学技术大学的傅尧教授(点击查看介绍)、肖斌副教授(点击查看介绍)在Nature Communications 上报道了Ni催化条件下末端烯烃的1,1-双硼化反应。该方法具有良好的化学选择性和区域选择性,并可用于大规模合成偕二硼化合物(图1e)。该论文第一作者为博士生李磊。图1. 末端烯烃硼化的方法及1,1-双硼烷在合成中的应用。图片来源:Nat. Commun.作者首先利用4-苯基丁烯(1)和B2pin2作为标准底物,对Ni催化剂、配体、碱和溶剂等反应条件进行筛选,发现使用Ni(COD)2作为催化剂、Cy-XantPhos作为配体、LiOMe/NEt3作为碱、PhMe/THF作为混合溶剂,反应能以78%的收率得到目标产物2(图2)。图2. 反应条件的筛选。图片来源:Nat. Commun.得到最优条件后,作者对末端烯烃的底物适用范围进行了考察。首先,作者尝试了不同烷基取代的末端烯烃(图3),醚(8-12)、芳香杂环(13-14)、氨基(15)、酰胺(16-17)、硼酸酯(18-19)、缩酮(20)等官能团都能得到很好地兼容。B2pai2(24)也可以作为硼化试剂应用到该反应中,α位甲基取代的末端烯烃25则不能参与反应。图3. 脂肪族烯烃的底物适用性考察。图片来源:Nat. Commun.随后,作者还对乙烯基芳烃作为底物的普适性进行了考察(图4)。使用PCy3作为配体时,反应可以顺利地进行,然而芳香环上取代基的适用范围十分有限。图4. 乙烯基芳烃的底物适用性考察。图片来源:Nat. Commun.为了证明该方法的实用性,作者考察了糖类衍生物(图5a、5b)、液晶材料(图5c)和低分子量末端烯烃(图5d)的1,1-双硼化反应,并取得了满意的结果,充分说明这种方法具有很好的实用价值。图5. 糖类衍生物、液晶材料和低分子量末端烯烃的1,1-双硼化。图片来源:Nat. Commun.最后,作者对该反应的机理进行了一系列的研究(图6)。首先对于底物1,作者加入等物质的量的B2pin2和B2pai2设计交叉竞争实验。2、47、24的生成则表明产物中的硼原子由两分子的硼酸酯试剂提供(图6a)。作者还从氘代的底物29a-d2 出发置于标准条件下反应,产物29-d2 中苄位的氘代效率为92%。氘代实验证明了产物中苄位的氢来自末端烯烃。反应在Ni催化的条件下发生烯烃硼化后再对其氢硼化来实现烯烃的1,1-双硼化(图6b)。图6. 反应机理的研究:a. 交叉实验;b. 氘代实验。图片来源:Nat. Commun.——总结——傅尧教授和肖斌副教授等研究者发展了Ni催化末端烯烃的1,1-双硼化反应,该反应具有良好的化学选择性和区域选择性,官能团兼容性好。作者还成功地将该方法应用于糖类化合物、液晶材料和低分子烯烃的双硼化反应中,证明了该反应的应用前景。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Nickel-catalyzed synthesis of 1,1-diborylalkanes from terminal alkenesNat. Commun., 2017, DOI: 10.1038/s41467-017-00363-4导师介绍傅尧http://www.x-mol.com/university/faculty/14770肖斌http://www.x-mol.com/university/faculty/45869(本文由ChemHP供稿)

来源: X-MOL 2017-09-17

无机硫盐引高硫,材料分子轻松得

芳香并杂环砜在有机光电材料中具有独特的性质和应用。相比于芳基硫醚骨架的有机光电材料,砜的引入不仅可以增强结构的共振能和电子传导能力,同时还可以极大地降低材料分子HOMO轨道的能量,使分子的电子亲和能和固态发光效率显著增强。基于诸多显著的优势,该类分子在有机光电材料化学中具有重要的用途。然而,传统合成芳并杂环砜结构的方法是通过芳基硫酚偶联,环化后形成硫醚,再使用强氧化剂氧化获得。强氧化条件下官能团的兼容性和硫酚的毒性及恶臭的气味等问题,使该类合成方法亟待改进。因此,发展高效便捷、绿色环保的方法构建该类结构分子具有重要的意义。有机功能分子中直接引入SO2的策略在最近备受关注,不仅因为它可以实现有毒气体再利用,而且还是避免硫氧化、直接引入高价硫的有效策略。该类策略较普遍的例子是采用价格较为昂贵、预制备的DABSO(DABCO+SO2)作为危险有害的SO2气体替代物。最近,华东师范大学的姜雪峰教授(点击查看介绍)团队发展了无机焦亚硫酸钠盐与碘鎓盐的原子交换法,通过后期直接引入SO2高效合成各类功能化的芳基杂环砜分子。他们采用该方法,可以合成一系列非对称大共轭的功能化有机光电材料分子。相关工作发表在Organic Letters 上。该论文作者为:Ming Wang, Shihao Chen, Xuefeng Jiang原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Construction of Functionalized Annulated Sulfone via SO2/I Exchange of Cyclic Diaryliodonium SaltsOrg. Lett., 2017, DOI: 10.1021/acs.orglett.7b02388导师介绍姜雪峰http://www.x-mol.com/university/faculty/10557

来源: X-MOL 2017-09-17

NHP酯与炔基溴的还原脱羧偶联

在过去几十年里,亲电试剂的交叉偶联反应得到了迅猛的发展,并广泛应用于C-C键的合成中。其中C(sp3)-C(sp2)键的偶联反应研究最为集中,C(sp2)-C(sp2)以及C(sp3)-C(sp3)键的构建也得到了很好的研究,但亲电试剂参与的C(sp)-C(spx)键偶联反应尚无文献报道(图1)。尽管炔基溴可以从相应的末端炔烃出发方便制备,但用于偶联反应中会存在诸多困难。炔基溴的活性较高,参与反应时选择性差,加上炔基的位阻较小,很容易快速转金属化并发生自偶联。除此之外,炔基也可以作为自由基受体和强配位作用的配体,从而抑制催化剂的活性或引发副反应。Corey–Fuchs反应或Seyferth–Gilbert增碳反应可以将醛转化为相应的炔烃,但反应底物需要以羧酸为原料,在强碱条件下发生重排来制备,而合成内炔往往还需要额外的反应步骤。如果可以通过羧酸直接合成相应的炔烃,则可以大大简化合成过程。最近,来自美国罗彻斯特大学的Daniel J. Weix教授(点击查看介绍)课题组报道了N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHP)酯与炔基溴的还原性脱羧偶联反应,实现了双取代内炔烃的高效合成。相关工作发表在Angewandte Chemie International Edition 上,第一作者是Liangbin Huang博士。图1. 亲电试剂的交叉偶联反应。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.NHP酯与炔基溴的偶联可以避免以往制备方法中醛中间体的合成(图2),并且炔烃部分可以修饰不同的取代基,从而直接得到官能团化的烷基内炔烃。尽管能否实现这一转化过程尚且未知,但最近有几个课题组报道了脂肪酸衍生物与炔基亲电试剂的氧化脱羧偶联反应,如清华大学的付华课题组报道了末端炔烃与α-氨基NHP酯的偶联反应,美国斯克利普斯研究所的Phil Baran教授课题组报道了炔基锌(镁)试剂与N-羟基四氯邻苯二甲酰亚胺(TCNHPI)酯的反应。而本文研究者报道的反应既避免了使用有机金属试剂与昂贵的TCNHPI酯,底物的适用范围也得到了大大的拓展。图2. 内炔烃的合成策略。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.研究者首先利用此前报道的碘代芳香烃与NHP酯偶联的反应条件用于合成内炔烃的反应,主要得到炔基自偶联的产物(图3, entry 1);而将还原剂Zn换作Mn,并加入1化学计量的LiBr作为添加剂,反应的收率有了明显提升(entries 1-3)。略微增加NHP酯的用量可以使反应收率得到进一步提高(entries 10-11)。在Ni催化剂或者配体不存在的情况下,反应无法进行;将NHP酯换作其他具有类似活性的酯,反应同样不能发生(entries 12-14)。图3. 反应条件的筛选。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.得到最优条件之后,研究者对底物的普适性进行了考察(图4),反应对多种官能团都具有良好的兼容性,烷基、羰基、酯基、卤素等官能团以及氨基甲酸酯和氨基酸类NHP酯修饰的底物参与反应时都具有良好的收率(3a-3i);油酸衍生物可以85%的高收率得到产物3i,且反应中双键的构型没有发生改变。当反应扩大至5 mmol规模时,反应不需要在无水无氧条件下操作;TIPS保护基可以通过nBu4NF消除硅基保护得到末端炔。使用α-支链取代的NHP酯也具有良好的收率(3j-3n),但双取代的底物无法参与反应。随后研究者尝试改变炔基溴的官能团,烷基、芳基、丙二酸酯、硅醚、氰基、烯基、邻苯二甲酰亚胺等基团修饰的底物参与反应都具有良好的收率(3o-3u)。图4. 底物的普适性考察。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.接下来,他们对反应的机理进行了研究(图5)。考虑到LiBr可以促进Mn对炔基溴的插入,他们推测炔基锰物种可能是反应的中间体,但是反应在Ni和配体不存在的条件下无法发生,原料仍大部分存在(图5a),由此可以推测,Mn在反应体系中仅作为还原剂,反应过程中可能产生炔基镍活性中间体,而LiBr可以有效抑制炔基的自偶联;随后他们尝试了环丙基取代的NHP酯参与反应,最终得到末端烯烃产物;反应体系中加入自由基捕获剂TEMPO可以得到烷基化的TEMPO物种,以上实验说明该反应经历了自由基机理(图5b、5c)。最终,他们推测活性催化剂(dtbbpy)Ni0(cod)可能与1a或2a反应得到相应的有机镍中间体,随后再与另一亲电组分进一步发生交叉偶联反应得到最终产物,具体的反应过程还在进一步的研究中。图5. 反应机理的研究。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.——小结——Daniel J. Weix教授课题组报道了一种通过炔基溴与烷基羧酸NHP酯的亲电交叉偶联合成内炔烃的方法,实现了C(sp)-C(sp3)键的构建。该反应条件温和、底物普适性好,可用于高效地制备多种官能团取代的内炔烃,具有广阔的应用前景。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Reductive Decarboxylative Alkynylation of N-Hydroxyphthalimide Esters with BromoalkynesAngew. Chem. Int. Ed., 2017, DOI: 10.1002/anie.201706781 导师介绍Daniel J. Weixhttp://www.x-mol.com/university/faculty/2023

来源: X-MOL 2017-09-16
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