Science：轻松构建季碳中心

副标题：通过氧化还原活性酯和烯烃的脱羧偶联构建季碳中心 

构建季碳中心是合成化学家正面临的一项挑战。要想在必要的狭窄空间之中聚集多个取代基，反应路线通常涉及多个步骤、复杂条件或苛性试剂。大多数季碳化方法需要极性转化（如：共轭加成、烯醇化学和周环反应），并且此类过程往往会产生区域异构体混合物，例如：共轭加成通常会产生不期望的1,2-加成产物、烯醇化物C-烷基化通常与O-烷基化竞争、周环反应可能会因反应物的固有空间和电子效应而产生区域异构体混合物。起源于19世纪的氮季铵化反应不仅是一种极性成键反应，而且还是有机合成中C-N键形成的最早例子之一（图1A），该反应简单易行，底物适用性广泛，这与季碳化合物的构建之难形成了鲜明对比。近年来，化学家利用自由基策略将烯烃与其它烯烃或烷基/芳基卤化物进行交叉偶联来构建季碳中心，不过底物范围十分局限。此外，两种不同氧化还原活性酯之间的交叉偶联也已被报道，但通常不适用于季碳的合成。

近日，美国斯克利普斯研究所（Scripps Research）的Ryan Shenvi（点击查看介绍）、Phil S. Baran（点击查看介绍）和Yu Kawamata（点击查看介绍）等研究者合作，利用铁卟啉催化剂和硅烷的组合，成功地实现了廉价易得原料羧酸和烯烃的区域选择性季碳化反应（图1B）。该反应的关键在于铁卟啉催化剂通过电子转移或氢原子转移活化氧化还原活性酯（RAEs）和烯烃，然后利用双分子均裂取代（S_H2）反应将片段结合并获得所需产物。如图1C所示，复杂季碳化合物4先前需要10步才能合成，而利用该方法仅需1步就能分别以47%（由RAE 1合成）和42%（由烯烃2合成）的产率获得。相关成果发表在Science 上。

图1. 背景介绍。图片来源：Science

此前，化学家们已经进行了不少相关研究，比如：1）Hirobe等人的开创性研究表明铁卟啉可以实现Drago-Mukaiyama水合反应；2）Setsune等人发现将1-烯烃置于Fe(TPP)Cl和NaBH₄中可以形成仲烷基铁卟啉，其中Fe-H键形成和金属氢化物氢原子转移（MHAT）解释了支链选择性加氢金属化反应；3）Brault和Neta将烷基-Fe³⁺(TPP)络合物描述为单电子密度聚集在C原子上的中间体，进而解释了其亚铁卟啉类性质；4）Shenvi等人使用Fe(TPP)Cl和硅烷来催化苄溴和烯烃之间的C-C键偶联反应，其通过双分子均裂取代（S_H2）反应形成季碳中心；5）Baran课题组证明了铁催化氧化活性酯（RAEs）和各种芳基-有机金属试剂的脱羧Negishi偶联反应。在此基础上，作者提出了可能的反应机理（图2A）：RAEs可能通过催化循环实现自由基季碳化，其中Fe(II)卟啉形成并捕获由烯烃或其它RAEs生成的开壳C中间体。这两个相关的催化循环会在还原条件下产生Fe(II)，后者与N-羟基邻苯二甲酰亚胺进行反应并形成相应的一级/三级自由基。由于三级烷基配合物在0 °C以上不稳定，因此优先捕获一级烷基自由基，使其在S_H2反应中被三级自由基拦截。另外，三级自由基还可以由烯烃和铁氢化物形成，而铁氢化物可以通过MHAT或析氢反应（HER）再生Fe(II)。与许多MHAT反应不同，这种催化循环不需要外源氧化剂；RAEs可以将Fe(II)再氧化为Fe(III)，¹H NMR研究表明在正戊基-Fe(TPP)形成前，Fe(TPP)会与正戊基-CO(NHPI)络合。

随后，作者选择烯烃7与RAE 5为模板底物对反应条件进行优化（图2B），并得到最佳条件：即烯烃7与RAE 5在Fe(TPP)Cl络合物（10 mol%）为催化剂、PhSiH₂(OⁱPr)（3 equiv）为还原剂、CsOAc（2 equiv）为碱、DCE/丙酮（3:2）为混合溶剂的氩气气氛下反应24 h，能以58%的分离产率获得所需产物6。然而，RAE 8与RAE 5在该条件下进行反应时产率仅为9%，为此作者对反应条件进行筛选并获得最佳条件：即RAE 8与RAE 5在Fe(TPP)Cl络合物（20 mol%）为催化剂、Et₃N•HCl（20 mol%）为弱酸、Zn（3 equiv）为还原剂、KOAc（2 equiv）为碱、DCE/丙酮（7:4）为混合溶剂的氩气气氛下反应24 h，能以61%的分离产率获得所需产物6。

图2. 反应条件优化。图片来源：Science

在最优条件下，作者对底物范围进行了考察（图3），结果显示一系列不同基团取代的三级RAEs（9-16）、烯烃（17-25）和一级RAEs（26-40）均能兼容该反应，并以中等至良好的产率获得相应产物，特别是复杂药物相关结构也能有效地转化为相应的季碳类似物（36-40）。此外，该反应还能耐受多种官能团，包括：氨基甲酸酯、酰胺、烷基卤化物、环氧化物、芳基卤化物、酯基、醇、氰基、叔胺、酮羰基、脲以及富电子或缺电子杂环，特别是烷基溴化物、末端炔烃、烷基硼酸酯在反应过程中保持不变，而在过渡金属催化偶联反应和自由基化学中却无法兼容这些官能团。值得一提的是，产物41还能实现克级规模制备（产率：52%）。

图3. 底物拓展。图片来源：Science

通常情况下，先前的方法依赖于氧化还原反应、官能团相互转化以及用于羰基还原的各种易燃试剂来构建季碳中心，而本文的自由基策略能够极大地简化合成步骤（图4），具体而言：1）市售烯烃54与含炔酸衍生物55进行自由基偶联后，仅需两步便可以48%的分离产率获得炔烃53，而先前的方法需要8步；2）酮醛56（类固醇类似物的合成砌块）可由烯烃57和RAE 58的自由基季碳化制备而成，而传统的方法则是通过经典的羰基化学、C-C键同系化以及各种不需要的试剂（如：Br₂、Mg和OsO₄）进行；3）二烯61与丙烯酸甲酯经Fe催化的MHAT交叉偶联反应获得烯烃62（产率：72%），后者与RAE 63进行自由基季碳化以58%的分离产率得到含有两个季碳中心的产物60，而先前的方法则需要从戊二酸酐59出发经11步转化制备；4）从市售酸66出发，经Ag/Ni促进的脱羧烯基化反应、自由基季碳化反应等5步转化便可获得烯炔65并且无需氧化还原操作，而传统合成（15步）则依赖于炔烃加氢金属化、Wittig反应、羰基化学和乙炔加成来构建C-C键，而且需要使用保护基和广泛的氧化还原操作（三次LiAlH₄还原）；5）商品酸71经简单的烷基化、自由基季碳化三步合成哌啶70（madangamine生物碱的核心骨架），而先前则由2-哌啶酮经7步转化制备（包括两步C-C键构建、氧化还原、FGIs和PG操作）；6）市售Trolox 75经三步转化即可获得α-生育酚类似物74（可用于调节小胶质细胞活化），先前则依赖于经典极性键分析的10步路线。 

图4. 合成应用。图片来源：Science

总结

本文研究团队利用铁卟啉催化剂和硅烷的组合，成功地实现了廉价易得原料羧酸和烯烃的区域选择性季碳化反应，以良好的产率构建了一系列含有季碳中心的复杂化合物，从而极大地简化了合成步骤。这为季碳化合物在多个领域的广泛应用打开了空间，并且也为相关合成方法学提供了不错的启发。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Carbon quaternization of redox active esters and olefins by decarboxylative coupling

Xu-cheng Gan, Benxiang Zhang, Nathan Dao, Cheng Bi, Maithili Pokle1, Liyan Kan, Michael R. Collins, Chet C. Tyrol, Philippe N. Bolduc, Michael Nicastri, Yu Kawamata, Phil S. Baran, Ryan Shenvi

Science, 2024, 384, 113–118. DOI: 10.1126/science.adn5619

导师介绍

Ryan Shenvi

https://www.x-mol.com/university/faculty/691 

Phil S. Baran

https://www.x-mol.com/university/faculty/668 

Yu Kawamata

https://www.x-mol.com/university/faculty/375949 

（本文由吡哆醛供稿）