上海药物所合作JMC | 发展多维蛋白质组学分析技术，研究PROTAC化合物的药效和敏感性

英文原题：Uncovering PROTAC Sensitivity and Efficacy by Multidimensional Proteome Profiling: A Case for STAT3

通讯作者：周虎、罗成、周兵（中国科学院上海药物研究所）

作者：Yuying Suo, Daohai Du, Chao Chen, Hongwen Zhu, Xiongjun Wang, Nixue Song, Dayun Lu, Yaxi Yang, Jiacheng Li, Jun Wang, Zhongyuan Luo, Bing Zhou*, Cheng Luo*, and Hu Zhou*

蛋白水解靶向嵌合体（Proteolysis targeting chimeras, PROTAC）通过对目标蛋白质进行靶向降解，实现抗肿瘤作用。然而，肿瘤的异质性导致其对药物的响应产生差别，不同肿瘤细胞对PROTAC显示出不同的敏感程度，对深入理解PROTAC作用机制带来了重大挑战。最近，中国科学院上海药物研究所的周虎研究员（点击查看介绍）联合罗成研究员（点击查看介绍）与周兵研究员（点击查看介绍）团队，发展了基于数据非依赖性采集（Data-independent acquisition, DIA）的多维蛋白质组学分析技术 (DIA-MPP)，可用于PROTAC化合物的药效和敏感性研究（图1）。

图1. 采用DIA-MPP揭示PROTAC药效和敏感性生物标志物

DIA-MPP是指在多种条件下用PROTAC化合物处理细胞，采用基于数据非依赖性采集（DIA）的多维蛋白质组学技术进行分析，对获得的组学数据开展生物信息学分析，以揭示PROTAC有效性和敏感性的分子机制。作者以Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) PROTAC, SD-36^[1]为例进行研究。根据IC₅₀可将细胞系划分为敏感和不敏感细胞系，选取六株白血病及淋巴瘤细胞（敏感细胞系：Karpas-299、MOLM-16、SUP-M2；不敏感细胞系：DB、SU-DHL-4、Pfeiffer），进行三种浓度（0、5、10 μM）四个时间点（3、6、12、24 h）的SD-36处理。首先，作者从靶蛋白降解、生物学通路变化、全蛋白质组水平动态扰动三个方面进行PROTAC药效分析。结果表明，SD-36在全蛋白质组水平内具有快速的显著的降解；敏感细胞系中的下调蛋白都显著富集在JAK-STAT通路中；PCLAF和NOP53是敏感细胞系中潜在的重要的效应蛋白。

随后，作者对敏感细胞系和不敏感细胞系进行对比（图2）。采用加权相关网络分析（WGCNA）分析，将基因划分为与敏感性表型相关的模块（图2A），选取相关性最高的模块（MEred），提取其中排名靠前的基因，作为敏感性相关的蛋白网络。进而通过转录因子预测，作者发现STAT1的蛋白丰度在敏感细胞系中显著更高。STAT1是抑癌因子，与STAT3信号相互调控 ^[2]。作者据此推断STAT1可以作为STAT3 PROTAC敏感性的生物标志物。通过上调不敏感细胞系的STAT1，细胞对SD-36的敏感性增强；SD-36对STAT1高表达的病人来源类器官，小鼠肿瘤均具有更好的肿瘤抑制作用。

图2. WGCNA分析揭示STAT3 PROTAC敏感性生物标志物

这一工作近期发表在药物研究领域知名期刊Journal of Medicinal Chemistry 上。中国科学院上海药物研究所博士生索玉颖、高级实验师杜道海、博士后陈超、副研究员朱洪文为共同第一作者。中国科学院上海药物研究所周虎研究员、罗成研究员和周兵研究员为共同通讯作者。该研究得到了中科院上海药物研究所谢华研究员、中科院分子细胞科学卓越创新中心高栋研究员的大力支持。

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Uncovering PROTAC Sensitivity and Efficacy by Multidimensional Proteome Profiling: A Case for STAT3

Yuying Suo, Daohai Du, Chao Chen, Hongwen Zhu, Xiongjun Wang, Nixue Song, Dayun Lu, Yaxi Yang, Jiacheng Li, Jun Wang, Zhongyuan Luo, Bing Zhou*, Cheng Luo*, and Hu Zhou*

J. Med. Chem., 2024, 67, 6, 4804–4818

Publication Date: March 11, 2024

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02371 

© 2024 American Chemical Society

导师介绍

周虎

https://www.x-mol.com/university/faculty/22884 

罗成

https://www.x-mol.com/university/faculty/36587 

周兵

https://www.x-mol.com/university/faculty/23510 

参考文献：

1. Bai, L., et al., A Potent and Selective Small-Molecule Degrader of STAT3 Achieves Complete Tumor Regression In Vivo. Cancer Cell, 2019. 36(5): p. 498-511 e17.

2. Regis, G., et al., Ups and downs: The STAT1:STAT3 seesaw of Interferon and gp130 receptor signalling. Seminars in Cell & Developmental Biology, 2008. 19(4): p. 351-359.

（本稿件来自ACS Publications）