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德国马尔堡大学Eric Meggers课题组:铁催化的分子内不对称C(sp3)‒H胺化合成手性2-咪唑啉酮

不对称C(sp3)‒H键官能化反应为手性化合物的构建提供了灵活、高效的策略。其中,过渡金属催化的碳氢键氮宾不对称插入反应已被广泛应用于手性含氮分子的合成[1]。这类反应通常历经单线态或三线态的金属氮宾中间体,且多为分子内成环的形式,利用五元或六元环状过渡态实现良好的区域选择控制。迄今为止,已有一系列手性铱、铑、锇、钌、钴、锰、铜、银配合物被用于催化分子内的碳氢键氮宾不对称插入反应,但使用更为经济、低毒性的手性铁催化剂的反应却鲜有报道。

近年来,德国马尔堡大学的Eric Meggers课题组在手性过渡金属促进的基于氮宾中间体的不对称催化领域取得了一系列重要进展。2020年,该团队报道了首例N-芳甲酰氧基脲底物经手性钌配合物催化的分子内氮宾插入生成手性2-咪唑啉酮[2],并随即发展了氯化亚铁‒邻菲罗啉催化体系用于外消旋2-咪唑啉酮的合成[3]。近日,该团队进一步将手性铁配合物应用于该反应的不对称催化,如图一所示[4]。该反应使用手性N4配体铁配合物为催化剂,并使用当量的碳酸钾为碱。4Å分子筛的添加有利于提高反应的对映选择性。在最优条件下,非手性的N-芳甲酰氧基脲底物(R2 = H)可以高至99%的产率及95%的ee值得到4-芳基、炔基、烯基及烷基取代的手性2-咪唑啉酮。值得注意的是,该反应可用于将外消旋底物(R2 ≠ H)经对映汇聚的碳氢键胺化转化为具有季碳手性中心的4,4-双取代-2-咪唑啉酮产物。当R1为芳基,R2为烷基时,反应可以良好至优异的产率及立体选择性得到目标产物;当R1、R2均为烷基时,反应的立体选择性显著下降。

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图1. 铁催化的分子内不对称C(sp3)‒H胺化合成手性2-咪唑啉酮

 

在反应机理的探究过程中,一系列控制实验为图二所示的催化循环提供了支持。在碱的促进下,N-芳甲酰氧基脲底物与铁催化剂作用,并发生N‒O键断裂生成三线态铁氮宾中间体I。该中间体通过分子内的1,5-氢原子转移生成双自由基中间体II,并随后通过C–N成键形成中间体III。2-咪唑啉酮产物随即从铁催化剂上解离,完成催化循环。据作者推测,中间体II较长的寿命使得碳自由基发生差向异构化,并使得随之发生的C–N成键(IIIII)成为该反应的立体决定性步骤。这为外消旋脲底物对映汇聚的碳氢键胺化提供了合理的解释。

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图2. 反应可能历经的催化循环


作为迄今为止为数不多的手性铁配合物催化的碳氢键氮宾不对称插入反应,该研究成果被授予“新和成《中国化学》创新奖”(NHU-CJC Innovation Award), 以Breaking Report发表于Chinese Journal of Chemistry


#通讯作者简介#

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Eric Meggers教授

德国马尔堡大学 化学系

Eric Meggers:2002年他受聘于美国宾夕法尼亚大学助理教授,开始了他的独立职业生涯。自 2007 年以来,Eric Meggers 一直担任马尔堡大学(德国)化学系的正教授。目前他专注于开发用于不对称催化的手性金属络合物研究. 他已在Nature, Nat. Chem., Nat. Catal., Nat. Synth., Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等期刊上发表论文200余篇,被引超14000次,H-index: 67。


参考文献:

[1] Ju, M.; Schomaker, J. M. Nitrene transfer catalysts for enantioselective C–N bond formation. Nat. Rev. Chem. 2021, 5, 580‒594.

[2] Zhou, Z.; Tan, Y.; Yamahira, T.; Ivlev, S.; Xie, X.; Riedel, R.; Hemming, M.; Kimura, M.; Meggers, E. Enantioselective ring-closing C‒H amination of urea derivatives. Chem 2020, 6, 2024‒2034.

[3] Jarrige, L.; Zhou, Z.; Hemming, M.; Meggers, E. Efficient amination of activated and non-activated C(sp3)‒H bonds with a simple iron‒phenanthroline catalyst. Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 6314‒6319.

[4] Cui, T.; Ye, C.-X.; Thelemann, J.; Jenisch, D.; Meggers, E. Enantioselective and enantioconvergent iron-catalyzed C(sp3)‒H aminations to chiral 2-imidazolidinones. Chin. J. Chem. 2023, 41, DOI: 10.1002/cjoc.202300162.

 

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https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cjoc.202300162?utm_medium=display&utm_source=xmol&utm_campaign=R243R5C&utm_content=DA35_Xmol_Journal_article_campaign_RM-CHINA_AGT_R243R5C_display_cjoc.202300162

Enantioselective and Enantioconvergent Iron-Catalyzed C(sp3)-H Aminations to Chiral 2-Imidazolidinones

Tianjiao Cui, Chen-Xi Ye, Jordan Thelemann, Daniel Jenisch, Eric Meggers*

Chin. J. Chem. 2023, 41, 2065—2070, DOI: 10.1002/cjoc.202300162


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《中国化学(英文)》(Chinese Journal of Chemistry)是月刊,创刊于1983年,由中国化学会、上海有机化学研究所联合Wiley共同主办。期刊聚焦物理化学、无机化学、有机化学和分析化学各学科领域基础研究和应用基础研究的原始性、首创性成果,期刊历史悠久、审稿流程严格。2022年度影响因子为5.4,JCI指数0.92,5年影响因子4.4,2022年度CiteScore为7.5,SNIP指标为 0. 859。其中科院分区为化学综合2区。期刊先后收录于DOAJ、ESCI、SCIE等数据库。


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