过敏性鼻炎(Allergic rhinitis, AR)是一种主要由IgE介导的慢性非感染性炎性疾病，临床症状体现为鼻痒、鼻塞、打喷嚏、流涕。鼻黏膜构成了机体与外界环境的第一道屏障，损伤的鼻黏膜上皮屏障与紧密连接功能或表达紊乱有关，导致过敏原更多地渗透至屏障，并伴随细胞因子的释放，最终发展为过敏性鼻炎。近年来过敏性鼻炎患病率逐渐升高，影响着全球20-30%人口，已经成为严重影响全社会人群健康和生活质量的公共健康问题。但是随着过敏性鼻炎发病率的不断增加，当前的标准疗法不能满足所有患者的治疗需求，仍有许多未被满足的医疗需求需要开发新的治疗方法。在过敏性鼻炎中，鼻腔上皮细胞和肥大细胞会分泌大量的TNF-α，并进一步激活上皮细胞和炎症反应，导致炎性因子的增加，促进病情的进一步发展。因此，针对TNF-α的靶向治疗可能为过敏性鼻炎治疗提供新的思路。

该论文设计了一种抗TNF-α纳米抗体（V）与单宁酸（TA）组装成的纳米颗粒（V/TA）。通过优化TA与纳米抗体V的比例，可获得稳定的纳米颗粒V/TA。单次静脉注射纯抗体V或V/TA后，t_1/2分别为201.4 min和271.2 min；V和V/TA的AUC0 -∞暴露水平分别为1020.7 µg/L*h、1960.7 µg/L*h，V/TA是V的1.9倍。小鼠过敏性鼻炎模型研究表明，纳米颗粒V/TA显著降低了小鼠挠鼻次数、临床评分、血清中IgE和组胺水平，其效果优于纯抗体和英夫利昔；对鼻粘膜分析发现，V/TA处理后鼻黏膜中炎症细胞的浸润水平、粘液分泌细胞和肥大细胞数量减少，同时下调了鼻黏膜中TNF-α、IL-4、IL-5和IL-13 mRNA水平。

过敏性鼻炎的发生，与黏膜上皮细胞紧密连接蛋白表达的改变、上皮屏障功能破坏息息相关，患者对标准疗法缺乏反应的原因是多方面的，屏障功能障碍可能是其中原因之一。该研究发现纳米颗粒V/TA治疗后，增加了鼻黏膜中上皮粘膜屏障相关的紧密连接蛋白ZO-1, occludin, claudin 1 和claudin 5的水平，有效恢复了上皮屏障功能；初步药物安全研究证明了鼻炎小鼠在接受纳米颗粒治疗后的安全性。本研究为有效治疗复杂的过敏性鼻炎提供了一种有潜力的TNF-α抑制剂递送策略，揭示了TNF-α可能是治疗过敏性鼻炎的潜在靶点。

图1：抗TNF-α纳米抗体（V）与单宁酸（TA）组装成的纳米颗粒（V/TA）用于治疗过敏性鼻炎

图2：纳米颗粒V/TA治疗过敏性鼻炎的作用机制示意图

南京大学生命科学学院傅水莲博士与中国药科大学生物药物学院曹志婷（特聘副研究员）、中国药科大学药物科学研究院黄宝连博士为论文的共同第一作者，南京大学华子春教授，庄红芹副教授为论文的共同通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金重点项目，南京市生命健康科技专项计划和常州市科技局等经费资助。

Fu S, Cao Z, Huang B, et al. Tannic acid assisted anti-TNF-α nanobody assembly modulating the epithelial barrier dysregulation of allergic rhinitis. Nano Research, 2023, https://doi.org/10.1007/s12274-023-5646-6.

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