攻击肝实体瘤的“利剑”——核酸适体装配的自然杀伤性细胞

据国家癌症中心2019年发布的最新癌症报告披露，癌症已然成为严重危害我国人民生命健康、制约经济发展的主要疾病类型。其中，肝癌是最为常见的恶性肿瘤之一，每10万人中约32人死于肝癌。尽管目前中晚期肝癌治疗仍以动脉栓塞化疗与索拉菲尼治疗为主，辅以手术与放疗等组合治疗，并获得了一定的治疗效果，但多种实体瘤预后仍差。近年来，基于自然杀伤性（NK）细胞的过继性细胞免疫治疗，能够有效的抑制术后残余肿瘤的转移及复发，并已作为一种新兴的辅助癌症治疗方式用于临床。然而，由于NK细胞无肿瘤靶向性，仅对血液肿瘤细胞有良好的抑制作用，不能特异性的杀伤其他类型的肿瘤细胞，特别是对肝癌等实体肿瘤的靶向浸润性不高，严重影响其治疗效果，进而阻碍过继性免疫治疗在实体肿瘤中的推广应用。

为解决上述临床医学难题，福州大学的李娟教授（点击查看介绍）、杨黄浩教授（点击查看介绍）团队开发了一种核酸适体装配的NK细胞，赋予NK细胞对肝癌的主动靶向作用，同时可抵抗肿瘤免疫微环境对NK细胞的抑制作用，可高效富集并浸润NK细胞于肝癌实体瘤内部，有效抑制肿瘤生长，延长肝癌模型小鼠的生存期，为攻克肝癌实体肿瘤提供了新的途径。该策略利用TLS11a肝癌靶向核酸适体与PDL1高亲和性的核酸适体，通过简单而高效的生物正交反应与点击化学方法，无创、非基因工程改造的方式修饰NK细胞，赋予NK细胞对肝癌的主动靶向作用与对PDL1的免疫检查点抑制作用。更为显著的是，由于核酸适体增强并延长了NK细胞与肝癌细胞的作用时间，进而高效诱导NK细胞产生大量细胞因子（IFNγ、TNFα、穿孔素与颗粒酶素）用于增强机体免疫及杀伤肝癌细胞；其中释放的IFNγ可显著诱导肝癌细胞表面PDL1蛋白高表达，进而选择性增强PDL1核酸适体修饰的NK细胞对PDL1高表达的肝癌细胞的靶向富集与攻击效率，起到级联放大的过继性细胞免疫治疗作用。通过小动物活体成像与荧光定量分析显示，核酸适体装配的NK细胞对肝癌实体肿瘤富集作用显著高于未做修饰的NK细胞（达163倍），并高效抑制肝癌实体肿瘤生长，延长小鼠生存期。

该核酸适体装配NK细胞策略，制备工艺简单，重复率高，批次差异小，制备成本显著低于国际通用的基因工程改造方式制备的CAR-NK策略。与此同时，由于核酸适体具备易工业化合成、低免疫源性、生物安全性等优势，并可通过指数富集的配体系统进化技术（SELEX）便捷的筛选，更换不同类型核酸适体装配到NK细胞上，个性化的用于不同实体肿瘤的过继性细胞免疫治疗。该方法已达到国际领先水平，并极具临床转化应用价值与商业潜力。

这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上，文章的第一作者是福州大学化学学院博士研究生张达和福建医科大学孟超肝胆医院郑友世共同完成。

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Equipping Natural Killer Cells with Specific Targeting and Checkpoint Blocking for Enhanced Adoptive Immunotherapy in Solid Tumors

Da Zhang#, Youshi Zheng#, Ziguo Lin, Xiaolong Liu, Juan Li*, Huanghao Yang*, Weihong Tan

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202002145

李娟教授简介

李娟，福州大学教授，2013年毕业于福州大学，2013-2014在美国佛罗里达大学从事博士后研究。2016年获国家优秀青年科学基金资助。

主要从事生化分析和生物成像的研究工作，通过构建生物相容性好的功能生物探针，发展活细胞高灵敏、高特异性成像方法和膜蛋白功能调控策略，期望为化学、生命、医学等学科提供先进的研究工具。近年来，以通讯作者在国际高水平刊物上发表SCI论文50余篇，包括Science、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Soc. Rev.、Adv. Funct. Mater.、Anal. Chem等。主持国家重大研究计划培育项目、优秀青年科学基金、福建省杰出青年科学基金等项目，2016年入选福建省引进高层次人才（境外B类），2017年入选福建省青年拔尖创新人才。2019年获中国化学会青年化学奖，担任《高等学校化学学报》、《Chemical Research in Chinese Universities》青年执行编委。

https://www.x-mol.com/university/faculty/67620

杨黄浩教授简介

杨黄浩，福州大学教授。2011年获国家杰出青年科学基金，2013年入选教育部长江学者特聘教授，2014年入选国家万人计划，2014年入选英国皇家化学会会士，2015年入选全国先进工作者，2015年入选全国青联委员。曾任福州大学化学学院副院长、福州大学生物科学与工程学院院长，现任福州大学副校长、教育部重点实验室主任、福建省工程研究中心主任。在科学研究方面，围绕分析化学、纳米医学、生物医学工程等领域进行了较为深入的研究，在方法学和实际应用方面取得了系统性的创新研究成果。已主持国家973计划课题1项、国家863计划课题2项、国家重大科学仪器设备开发专项课题1项、国家自然科学基金重点项目2项。已发表学术论文150余篇，其中发表在Nature、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Advanced Materials等影响因子大于10刊物的论文30余篇。发表论文总引用次数超过14000次（H因子=65），单篇论文最高被引用1600多次。

https://www.x-mol.com/groups/yang_huanghao