金(III)氢化物抗癌试剂：可见光激活硫基反应活性和抗癌活性

铂类金属抗癌药物是临床应用最广泛的化疗药物之一，使用率高达50%以上，但是也存在较为严重的抗药性和毒副作用的问题。因此，迫切需要开发具有新型作用机制且毒副作用小的抗癌药物。已有研究报道金(III)和金(I)配合物对包括顺铂耐药癌细胞在内的多种癌细胞具有非常好的抗癌活性，其作用机制主要为选择性地靶向含有硫醇（半胱氨酸）或硒醇（硒代半胱氨酸）结构的蛋白质或者酶。但是生物体内存在许多含活性巯基蛋白（例如血液中高浓度血清蛋白和正常细胞中的巯基蛋白），这些非靶点蛋白也能与活泼金配合物结合，导致金配合物的抗癌活性大大降低，同时还产生较强的毒副作用。因此，调控金配合物对巯基的反应活性，使其选择性地抑制肿瘤部位的含硫醇/硒醇的靶标蛋白显得尤为重要。

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

近日，中山大学邹滔滔教授（点击查看介绍）课题组发展了一类通过光照调控金配合物巯基反应活性的方法，利用氢负离子是强σ电子给体且具有光反应活性的特点，制备出光激活型金(III)氢化物前药，该配合物具有如下特征：（1）在黑暗条件下，该化合物对巯基化合物稳定，72 h内与过量N-乙酰半胱氨酸（NAC）无明显反应。（2）在365nm或420nm光照条件下，配合物中氢负离子高效离去，激活配合物的巯基反应活性，在15-20 min光照后几乎定量形成[Au(III)-S]加合物。

以上特征使得化合物具有如下的生物活性：（1）在黑暗条件下不具备抑制硫氧还蛋白还原酶（TrxR）的活性，但在光照条件下的抑制活性大大增强，对细胞巯基蛋白的抑制活性与经典TrxR抑制剂金诺芬相当。（2）该配合物几乎没有暗毒性（IC₅₀ > 100 μM），但其光毒性极强（达到亚微摩尔），相对黑暗条件提高达400倍以上。（3）高浓度血清白蛋白对配合物的光细胞毒性影响很小。（4）与许多活性金配合物一样，光激活的金(III)氢化物可以抑制斑马鱼血管生长。（5）该类配合也可以被700 nm的双光子激光激活并产生毒性。

相关结果发表Angewandte Chemie International Edition 上，文章的第一作者是中山大学药学院二年级博士研究生罗和江。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Cyclometalated Gold(III)-Hydride Complexes Exhibit Visible Light-Induced Thiol Reactivity and Act as Potent Photo-Activated Anti-Cancer Agents

Hejiang Luo, Bei Cao, Albert S. C. Chan, Raymond Wai-Yin Sun, Taotao Zou*

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202000528

导师介绍

邹滔滔课题组成立于2018年7月（陈新滋院士团队），研究方向为无机药物化学生物学和生物无机化学，课题组致力于含金属抗癌药物的开发，近期研究方向集中在设计新型抗癌前体药物的和发展具有抗癌免疫活性的小分子药物等领域。

课题组网页

http://sps.sysu.edu.cn/teacher/9188

https://www.x-mol.com/university/faculty/65036