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PNAS:基于Nck通路多肽抑制剂的细菌感染防治新策略

长期大量抗生素的使用,导致了部分细菌出现了严重的耐药性,使人类再次处于面对细菌感染无药可用的危险境地。那么对于抗生素抑制细菌细胞壁和核酸生成等易于产生耐药性的机制,人类需要更加巧妙和有效的抗菌策略。而对于EPEC (enteropathogenic Escherichia coli)这种破坏性大,并且在全球都有发现的病原菌感染所引起的腹泻和发烧等症状的治疗,除了多种抗生素的联合应用,目前并无特效药可供临床使用。最近,香港中文大学夏江教授、山东大学李永强教授与常州大学王建浩教授课题组深度合作,报道了一种抗菌新机制——Nck蛋白多肽抑制剂对EPEC引起的肠道细胞损伤的有效防治作用,相关成果于2月24日在线发表于PNAS王建浩李永强夏江为论文共同通讯作者。


众所周知,EPEC在感染肠道细胞时,是通过Tir蛋白诱导被侵染细胞通过Nck接头蛋白的信号传导,引起细胞骨架蛋白发生重组形成底座,从而造成细胞损伤,引起腹泻等的严重的病理变化。通过多年的蛋白间相互作用以及多肽抑制剂的研究积累,课题组大胆推测如果可以找到理想蛋白结合位点,设计多肽与接头蛋白Nck结合,阻断细胞内信号传递,从而抑制EPEC对肠道细胞的黏附和损伤作用,将会成为一种崭新的抗菌策略,能有效的抑制细菌引起的感染,并且使细菌无法产生耐药性(图1)。

图1. 通过特异性阻断NCK-SH3.2结构域抑制EPEC感染。


经过大量的实验筛选,发现Nck-SH3.2片段中的第48位上的半胱氨酸的硫醇基团可以和来源于Sos1蛋白的带有亲电性的α-氯乙酰基团的多肽发生稳定不可逆的共价结合,形成硫醚键,此结合将有效的抑制细菌蛋白Tir所介导的机体肠道细胞骨架蛋白重组所造成的肠道细胞的损伤和肠道的病理变化(图2)。

图2. Nck-SH3.2特异性反应性肽与体外和Caco-2细胞中的蛋白质-肽反应。


研究结果表明,不管是在体外研究还是体内研究,合成的多肽抑制剂都表现出了强有效的保护作用。首先从细胞实验中可以看到共价多肽抑制剂显著的抑制了细菌对Caco-2细胞的侵染作用,其胞内细菌数明显的少于未被多肽预处理的细胞,而非共价多肽只表现出了微弱的效果(图3)。

图3. EPEC感染Caco-2细胞。


而小鼠实验进一步验证了多肽抑制剂的体内保护作用,通过提前预防性给药的小鼠,其粪便成固体状,和未感染EPEC的小鼠粪便一样,而没给药的小鼠出现了明显的腹泻现象(图4)。病理学分析发现细菌感染导致肠道不同部位出现了炎症反应、细胞凋亡、坏死、细胞增生等病理变化,而多肽抑制剂预处理下的小鼠,其肠道却并没有出现以上变化,这些现象都说明了Nck多肽抑制剂可以有效的预防EPEC对小鼠的侵染作用,为进一步的临床实验提供充足依据。

图4. 多肽抑制剂治疗保护小鼠免受EPEC感染。


经过不断的研究发现,通过蛋白之间的相互作用而达到抑制相关信号通路的传导,最终抑制细菌感染的抗菌新策略能够进一步的发展,对细菌感染的预防和治疗具有重要意义。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Safeguarding intestine cells against enteropathogenic Escherichia coli by intracellular protein reaction, a preventive antibacterial mechanism

Jiaming Qiu, Yunyu Nie, Yuan Zhao, Yu Zhang, Linting Li, Rui Wang, Miaomiao Wang, Sheng Chen, Jianhao Wang, Yong-Qiang Li, Jiang Xia

PNAS, 2020, DOI: 10.1073/pnas.1914567117


导师介绍

夏江

https://www.x-mol.com/university/faculty/53892



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