Angew. Chem.：硫鎓离子作为新型药物化学修饰策略，改变糖肽抗生素对抗多重耐药细菌的有效性和抗菌谱

近年来全世界每年有70万人死于耐药性细菌感染，根据WHO数据预测，如果不采取措施来遏制耐药性的进一步恶化或研发新的抗生素药物，到2050年，这一数字可能会升至1000万人。万古霉素类糖肽抗生素作为抗生素药物库中的“杀手锏”，被誉为人类抵御顽固耐药的革兰氏阳性菌的最后一道防线，在临床上作为致命性感染最后的治疗手段。但是万古霉素已经被广泛使用60多年，细菌逐渐进化出耐药性，特别是对万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌和肠球菌（VISA、VRSA、VRE）极大的威胁着人类的生命健康，也被列为WHO发布的12种重点耐药菌中亟需新型抗生素的种类。

图1、硫鎓修饰的糖肽抗生素对抗耐药菌的作用机制

中国科学院上海药物研究所由黄蔚研究员、蓝乐夫研究员、宫丽崑研究员组成的科研团队，针对耐药菌感染的临床问题，积极研发新型糖肽抗生素，前期研究中采用糖脂修饰策略 ^[1]、焦磷酸靶向策略 ^[2] 等，发展了更有效更安全的抗多重耐药菌候选新药SM-V-61。最近，该团队首次将硫鎓离子修饰策略应用于新型糖肽抗生素的设计与研发，取得了重要进展。图1展示了该工作的主要设计思路，万古霉素作用于细菌细胞壁的肽聚糖结构，带有脂肪链的硫鎓修饰结构则插入细菌细胞膜双分子层，通过硫鎓正离子与细胞膜磷酸根负电离子的相互作用，破坏细菌细胞膜完整性，发挥抗耐药菌效果。

图2、在万古霉素结构上引入硫鎓修饰的位点设计

首先，研究团队针对万古霉素的结构骨架，分别在万古糖胺、间二苯酚、C-端和N-端等4个修饰位点，引入硫鎓分子片段（图2），设计合成了一系列新型糖肽抗生素类似物。体外的药效学研究，这一策略被证明能有效地提高万古霉素的抗耐药菌活性，最高达到万古霉素的2048倍以上（Table 1）。

该策略不仅对与万古霉素高度耐药的革兰氏阳性菌VRE有效，而且对某些革兰氏阴性菌也具有一定的效果（Table 2）。万古霉素通常不能作用于革兰氏阴性菌，而硫鎓修饰改变了万古霉素的内在属性，拓展了抗菌谱，使其能同时对抗革兰氏阳性耐药菌和阴性耐药菌，这对于发展广谱对抗多药耐药性细菌感染的糖肽抗生素具有重要的意义。

进一步的体内抗耐药菌感染实验表明（图3），单次给药条件下，硫鎓糖肽抗生素（5d）能够有效提高耐药菌感染的小鼠存活率（80-87.5%），远高于万古霉素组的存活率（20%）。

图3、硫鎓糖肽抗生素5d的体内抗耐药菌活性。（A）MRSA感染小鼠（B）VISA感染小鼠。

作用机制方面的研究证明（图4），硫鎓修饰的糖肽抗生素能有效的增加对细胞膜通透性，造成去极化，破坏细胞膜的完整性，从而有效提高抗耐药菌活性。

图4、硫鎓糖肽抗生素的抗耐药菌作用机制：增加细菌细胞膜通透性和去极化。

硫鎓修饰策略在药物化学中鲜见应用，主要是因为其稳定性、药代特性、安全性等成药性参数缺乏研究。针对这些问题，研究团队进行了深入探索，发现硫鎓糖肽抗生素具有较好的体外体内稳定性，而且其抗菌活性不受血浆蛋白结合的干扰。体内药代动力学研究表明，硫鎓糖肽抗生素能有效提高药物曝露量（AUC），同时保持适中的体内清除率，避免积蓄毒性。在肾细胞毒性实验中，硫鎓衍生物对比硫醚修饰或季铵盐正离子修饰的化合物具有更高的安全性。整体上，基于硫鎓离子修饰的结构优化策略是有效的、安全的，具有良好的成药性特点，是药物化学中被低估的重要策略之一。

该工作不仅为对抗多重耐药菌感染提供了新的糖肽抗生素结构，而且为药物化学结构改造策略提供了新颖的硫鎓修饰应用。相关结果发表Angewandte Chemie International Edition 上，文章的第一作者是中国科学院上海药物研究所的博士研究生管栋梁。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Sulfonium, an Underestimated Moiety for Structural Modification, Alters the Antibacterial Profile of Vancomycin Against Multidrug-Resistant Bacteria

Dongliang Guan, Feifei Chen, Yunguang Qiu, Bofeng Jiang, Likun Gong, Lefu Lan, Wei Huang

Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201902210

导师介绍

黄蔚

https://www.x-mol.com/university/faculty/36597

蓝乐夫

https://www.x-mol.com/university/faculty/22903

参考文献：

1. Guan, D.; Chen, F.; Xiong, L.; Tang, F.; Faridoon; Qiu, Y.; Zhang, N.; Gong, L.; Li, J.; Lan, L.*; Huang, W.* (2018) “Extra sugar on vancomycin: new analogues for combating multidrug-resistant Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant Enterococci.” J. Med. Chem. 61(1), 286-304.

2. Guan, D.; Chen, F.; Faridoon; Liu, J.; Li, J.; Lan, L.*; Huang, W.* (2018) “Design and synthesis of pyrophosphate-targeting vancomycin derivatives for combating vancomycin-resistant Enterococci.” ChemMedChem, 13(16), 1644-1657.

（本稿件来自Wiley）