华东师范大学特聘教授David Leigh课题组近年来工作概览

David A. Leigh，英国皇家科学院院士，苏格兰皇家科学院院士，欧洲科学院院士，英国皇家学会教授，上海华东师范大学特聘教授、博士生导师。1984年本科毕业于英国谢菲尔德大学；1987年在英国谢菲尔德大学获得博士学位，导师J. F. Stoddart教授（2016年诺贝尔化学奖得主）；1987–1989在加拿大国家研究委员会从事博士后工作。自1989年开始在曼彻斯特理工大学（MIST，现更名为曼彻斯特大学University of Manchester），展开独立的研究工作，后来历任英国华威大学（University of Warwick）讲座教授，英国爱丁堡大学（University of Edinburgh）福布斯讲座教授。在2012年，返回曼彻斯特大学任Samuel Hall爵士讲座教授；自2017年起，任华东师范大学特聘教授。

Leigh教授作为人工仿生分子机器（Molecular Machinery）、分子拓扑学（Chemical Topology）方向的奠基者，自2000年以来课题组在该方向共发表Nature、Science文章14篇，Nat. Chem.、Nat. Mater.、Nat. Nanotechnol.文章16篇以及 Angew. Chem. Int. Ed. 和 JACS 近一百篇。总引用数量超过23,000次，H因子89。此外，他还拥有一项吉尼斯世界纪录（详见后文）。同时，该团队在华东师范大学的课题组也一直都在招聘对该方向有兴趣且愿意投身科研事业的博士后、研究助理（点击阅读详细），欢迎各位英才加入。

David Leigh教授（左）与张亮博士（右，zhangliang@chem.ecnu.edu.cn）。图片来源：Leigh教授课题组

下面以最近的近年来工作为基础，简单介绍Leigh教授在分子机器和分子拓扑学方面取得的成果。

分子机器—合成子和机械臂 （Synthesizer & Robotics）

分子机器，类似于宏观概念上的机器，是指在分子级别可以通过能量转化实现某种特定功能的机器，也是构筑分子机器人（Molecular Robotics）的基础模块。分子机器的运转依赖于各组分之间的组装方式与相对运动，不同于人造机器依赖牛顿力学的基础原理，分子机器则需要以量子力学为参考标准，兼具自组装、准确可控、能量驱动选择范围广等多个优势。自从分子机器的概念提出以来，模仿宏观机器（Technomimetic）以合成更加复杂的分子机器以及模仿生物分子机器开发仿生分子机器（Biomimetic）一直是该领域的两大研究方向。2016年诺贝尔化学奖颁给了Jean-Pierre Sauvage、Sir J. Fraser Stoddart、Bennard L. Feringa三位科学家以表彰他们在分子机器领域的贡献，这同时也是对分子机器研究潜力的极大的认可。

Leigh课题组报道合成了首例可以构筑特定序列三肽的人工小分子机器（图1a-b）。该合成子在概念上模拟了核糖体合成蛋白质的过程，通过控制氨基酸的引入位点，大环分子臂上的硫醇基团可依次与轴上的氨基酸片段反应，并被转移到大环分子臂上，最终合成具有特定序列的三肽（Science, 2013, 339, 189-193）。在此基础上，在轴上引入接枝了亮氨酸的聚苯乙烯片段，分子机械臂可以依次与这些底物片段发生反应生成有机低聚物，最终折叠成具有手性的螺旋结构（图1c），通过该方法构筑的螺旋结构可以用于不对称催化Julia-Colonna 环氧化反应（Nat. Nanotechnol., 2018, 13, 381-385，点击阅读详细）。这些研究结果证明了分子机器不仅可以准确控制肽段的合成，还可以复制和保留聚合物的长度信息。

图1. (a) 合成子化学结构示意图；(b) 可以按照特定顺序合成三肽的合成子；(c) 可以催化不对称Julia-Colonna 环氧化反应的分子机器的组装。

Leigh课题组还一直致力于通过模拟生物体中转运蛋白（Kinesin等）的工作原理，设计与合成具有选择性运送目标分子的“机械臂”（图2a）。通过组合几种分子机器功能，便可实现分子机械臂对于目标分子的搭载、转运和卸载等可序化的系列操作。其中，目标分子的搭载和卸载分别通过二硫键的生成和断裂实现，而“放置”目标分子的过程则得益于腙键的形成（Nat. Chem., 2016, 8, 138-143）。2017年，Leigh与合作者通过改良分子机械臂的设计，将原有的底物释放位点改为具有不同手型的催化活性位点，实现了“一锅法”合成四种非对应异构体（图2b）（Nature, 2017, 549, 374-378，点击阅读详细）。该分子机械臂式是首例基于程序化调控从而实现不同功能的分子机器，该研究工作为未来“分子机器人”的发展奠定了坚实的基础。

图2. (a) 分子机械臂搭载、转移和卸载过程示意图；(b) 具有活性催化位点的分子机械臂。

分子马达（Molecular Motor）

分子马达（Molecular Motor）是一种将能量（如化学燃料、光能）转化为纳米力学运动的可定向移动的分子机器，具有做功和驱动系统不平衡的能力，也是人类赖以生存的ATP合成酶的工作模式。不同于宏观马达的运动原理，许多生物分子马达的运转基于棘轮机制（Ratcheting Mechanism）。David Leigh 课题组提出了一种新的由酸碱变化调节的能量棘轮机制，基于这种机制，他们构建了人造分子马达，通过酸碱交替变化引起分子马达的定向旋转以及线性分子泵对底物的定向运输。同时，通过引入化学燃料使得体系酸碱周期性改变，从而实现了以化学燃料驱动分子马达的定向运动，这一过程真正意义上模拟了生物分子马达在生物能的驱动下定向运动的过程（Science, 2017, 358, 340-343，点击阅读详细）。

图3. 两种转动分子马达及一种线性运动分子泵示意图

除此之外，Leigh课题组还首次利用了信息棘轮作为驱动力，以Fmoc作为化学燃料，构筑了同样可以实现定向运动的分子马达（Nature, 2016, 534, 235-240，点击阅读详细）。该马达结构首次实现了通过催化反应作为能量来源驱动分子层面定向运动的目标，真正意义上实现了对于ATP合成酶以及以ATP水解过程驱动的分子机器模拟，奠定了信息棘轮分子马达在生物应用领域的基础。

可调控的催化剂（Switchable Catalysts）

生物体中广泛存在利用分子机器来实现不同生命过程的现象，比如体内的变构调节酶。生物调节酶激发了科学家对人造催化体系的研究，其中，外加刺激可以用来显著改变化学反应的速率或立体选择性。近些年，氢键催化作为化学合成的有利工具被广泛研究。David Leigh 课题组描述了一种基于轮烷的可调控铵基催化剂，通过多种活化途径调节有机催化反应的速率，包括亚胺离子、烯胺和三胺，甚至串联亚胺烯胺过程（J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 15775-15780）。进一步，他们又提出了一种新的由上述轮烷的三唑鎓基团作为阴离子结合催化剂，能够原位生成离子中间体。因此，在该体系中存在两种催化模式，即铵基催化剂（1-H⁺）和阴离子结合催化剂。这两种不同的催化模式原则上可以按顺序激活，使轮烷分子开关可以依次促进阴离子结合/铵基催化的过程（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 9376-9381）。

图4. 轮烷双功能催化剂

行走分子（Molecular Walker）

2010年，Leigh课题组报导了首例化学合成的小分子线性运动的马达，称之为“Walker”（Nat. Chem., 2010, 2, 96-101）。这种由21个原子组成的分子有两条“腿”，可以在一条有四个“触角”的分子链上来回运动。这种运动方式的实现来自于对分子链和分子脚的合理设计，在不同的反应条件下它们的结合与分离都是动态可逆的。当反应条件在酸碱中进行转换时，Walker以“交替抬腿”的方式进行线性运动。该项研究的终极目标是人工合成一种能够沿着聚合物链运输货物的线性马达，从而模拟生物蛋白质马达的运动。

图5. 以“交替抬腿”的方式进行线性运动的行走分子

在2017年，Leigh课题组又报导了一篇酶催化的小分子Walker，通过酶催化的特异性反应可以使反应发生在链的特定位点，从而使Walker朝单向运动（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 11998-12002）。这个双链的Walker分子以羧酸为“脚”，可以与聚合物链（Track）上的羟基发生酯化和水解反应。Lipase AS酶催化选择性酯解R构型的羧酸酯，对S构型的羧酸酯没有活性。只有当Walker-Track形成环化之后酯解酶开始酯解，与此同时新的酯基形成，链上醇羟基构型发生翻转，酯解酶继续酯解，从而使Walker朝单向行进。

图6. 基于酶催化进行线性运动的行走分子

分子拓扑学（Chemical Topology）

分子结存在于具有重要生理功能的生物大分子中，比如DNA和蛋白质等。为了阐述该类分子在分子层面的形成过程，以及其结构所带来的潜在的影响及应用，David Leigh课题组提出了通过环状多金属螺旋体作为前体高效构筑单分子结，特别是高维的分子结和复合分子结结构，并取得了诸多的进展。该课题组近来报道了迄今为止最高维的8₁₉分子简单结和最复杂的纽数达9个结点的分子复合结。以该类扭结为研究对象，Leigh课题组进一步探索了分子结在模拟生物异构酶催化方向的应用。

2017年，Leigh课题组报道了一种由新设计策略制备的由192个原子连续组成的八个交叉点的分子结（8₁₉结）（Science, 2017, 355, 159-162，点击阅读详细）。该策略以四个正八面体构型的亚铁离子为模板，四条配体形成环状螺旋体，然后通过闭环复分解（RCM）反应和碱性脱金属的反应，制备有机骨架的8₁₉分子结。该分子结由单晶衍射和核磁共振、高分辨质谱等手段进行了充分的结构验证。这种制备分子结的策略在编织更高维度的分子结的方面具有革命性的里程碑意义，不仅提供了构筑复杂结构的有效策略，也从化学的角度证实了在数学上发现的非交替结结构（即结点沿股线并不是通过上下交替的顺序）。该8₁₉分子结被美国化学会（ACS）评选为“2017年度分子”之一（one of the “Molecule of the Year 2017” by the ACS），并且，这个分子结也被吉尼斯世界纪录有限公司认定为世界上最紧的分子结，并获颁证书。

图7. 8₁₉分子结及吉尼斯世界纪录证书

2018年，Leigh课题组报道了迄今为止最复杂的复合分子结的立体选择性合成和表征（Nat. Chem., 2018, 10, 1083-1088，点击阅读详细）。利用合成8₁₉分子结类似的策略，六条配体以六个亚铁离子为模板，形成了环状螺旋体，然后通过RCM反应成环，形成两种拓扑异构体。通过结晶的方法，成功的分离到了纽数达9的复合结。在这个工作中，作者通过精准的控制配体末端烯基的RCM连接方式，高效立体选择性合成含有九个交叉点的最复杂的复合分子结。这个研究对于分子拓扑学在未来能源和材料方面的研究巨大的促进作用。由于其重要性，这个工作作为封面发表于Nature Chemistry 杂志，而且被美国化学会（ACS）评选为“2018年度分子”之一（one of the “Molecule of the Year 2018” by the ACS ）。该工作的第一作者张亮博士也于2020年加入华东师范大学化学开展以单分子拓扑结构为基础的新型编织材料的合成等相关工作。

图8. 复合结的合成及当期Nat. Chem.封面

除了构筑新型的分子结，Leigh课题组还进一步探索分子结的应用。2016年，Leigh课题组报道了人工合成“五叶结”分子模拟生物异构酶的催化性质。该研究表明这种分子结可以有效降低底物弹性链的自由度，从而制备用其他方法不能制备的构象分子（Science, 2016, 352, 1555-1559，点击阅读详细）。该工作的一个亮点在于作为分子结模板的亚铁离子可以被置换成锌离子，而含有锌离子的五叶结分子具有帮助断裂溴代联苯甲烷中的C-Br键形成碳正离子的催化作用。他们同时发现，形成的碳正离子可以作为路易斯酸促进迈克尔加成反应。这种分子内变构调控另一处位点催化活性的机制，与一些酶的作用机制非常类似。从而这项研究对探索DNA和蛋白质内分子结的形成以及功能具有开拓性的意义。这项研究被C&EN 作为亮点报道，并且被MIT的Swager教授在Synfacts专刊报道（Synfacts, 2016, 12, 911）。

图9. 人工合成“五叶结”分子模拟生物异构酶的催化功能

导师介绍

David Leigh

https://www.x-mol.com/university/faculty/2423