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Angew. Chem.:二硒-培美曲塞组装体实现癌症免疫治疗与放化疗的联合疗法

近些年来,癌症免疫治疗在临床治疗中表现出巨大潜力。免疫治疗中最主要的一类是检查点抑制剂,它们能够阻断癌细胞的免疫抑制通路,从而激活人体免疫系统对癌细胞进行杀伤。自2011年以来,FDA陆续批准了多种检查点抑制剂投入临床癌症治疗当中,使癌症患者的生存率得到提高。然而除了这些少数的成功案例,大多数免疫治疗还没有达到令人满意的抗肿瘤功效。如何提高免疫治疗的抗肿瘤效果是这一领域亟待解决的问题。硒作为人体必需的微量元素之一,是人体内多种氧化还原酶的活性中心,在氧化还原平衡的调控中发挥着至关重要的作用。

近日,清华大学许华平教授(点击查看介绍)课题组发展了二硒-培美曲塞组装体,将癌症免疫治疗与化疗、放疗相结合,显著提高了免疫治疗的抗肿瘤活性。该组装体由癌症临床治疗中常用的化疗药物培美曲塞,与含胞嘧啶的二硒化合物(Cyt-SeSe-Cyt)通过三重氢键共组装生成。二硒键对伽马射线具有灵敏的响应性,在临床化疗中常用的5 Gy低剂量伽马射线辐照下,二硒键会发生断裂生成亚硒酸,进而抑制癌细胞表面人类白细胞抗原E(HLA-E)的表达,激活自然杀伤(NK)细胞的免疫活性。与此同时,三重氢键也会发生断裂,使得化疗药物培美曲塞从组装体中释放,发挥其抗肿瘤效果。

研究者们利用电喷雾质谱、核磁共振、红外光谱、动态光散射和透射电子显微镜等技术,研究了上述过程中组装体结构和组装行为的变化。细胞和动物实验进一步显示,这种免疫治疗、放疗与化疗的联合疗法具有显著的抗肿瘤活性与较低的毒副作用。蛋白质免疫印迹、酶联免疫吸附测定以及免疫组织化学染色等实验证实,亚硒酸能够通过抑制癌细胞中HLA-E的表达,激活NK细胞的免疫活性,从而揭示了联合疗法的抗肿瘤作用机制。二硒-培美曲塞组装体的发展揭示了含硒化合物在癌症免疫治疗领域的巨大潜力,也为癌症联合疗法的设计提供了新的策略。


相关工作发表在Angewandte Chemie International Edition 上。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Diselenide-Pemetrexed Assemblies for Combined Cancer Immuno-, Radio-, and Chemotherapies

Tianyu Li, Shuojiong Pan, Shiqian Gao, Wentian Xiang, Chenxing Sun, Wei Cao, Huaping Xu

Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201914453


导师介绍

许华平

https://www.x-mol.com/university/faculty/12044


(本稿件来自Wiley


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