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还在谈胆固醇色变?加州理工PNAS告诉你胆固醇在为膜磷脂提供化学保护

众所周知,细胞膜的基本结构是磷脂双分子膜,磷脂分子作为具有表面活性的水油/水气两亲分子,和其他脂质一起构建起一道致密的分子膜。它既可以看作是细胞器的容器,也是细胞抵御外界伤害的第一道防线。除了磷脂,其实所有的真核细胞膜脂质中还含有30%左右的胆固醇!在目前谈胆固醇色变的舆论背景下,胆固醇往往与心脑血管疾病联系在一起。而细胞膜中存在如此之高的胆固醇含量,大自然为什么会如此选择呢?


在生物物理的层面上,人们知道胆固醇可以通过和磷脂相互作用形成一种脂筏(lipid raft)。在保持细胞膜流动性的前提下,脂筏还可以使得细胞膜排列紧致。然而,毕竟生命体中发生的化学过程才是影响细胞健康的终极因素,胆固醇带来的膜物理性质的变化对膜生物化学过程有何影响呢?关注这一方向的研究却少之又少。


为了回答上述问题,美国加州理工学院的博士后学者张新星博士和他的导师Jesse L. Beauchamp院士采用了该实验室自行开发的场致液滴电离-质谱技术,研究了水气界面上不饱和磷脂POPG和饱和磷脂DPPC在是否掺杂30 mol%胆固醇的情况下被羟基自由基(OH)氧化和被氯化氢(HCl)水解的化学过程。此技术的优势在于可以选择性地原位探测界面上薄薄几纳米的单分子层的化学成分而不受体相的任何干扰。而他们的研究对象OH和HCl都是在大气和生物体内广泛存在的强有力的破坏性分子。OH由该实验室自行搭建的电介质屏障射频电源放电装置产生,浓度为大气OH浓度的一千倍。在没有胆固醇的情况下,DPPC和POPG会被OH严重破坏(见下图)。质谱在分子层面上探测了破坏后的反应产物:90秒反应后,饱和磷脂DPPC的双分子链被严重氧化成很多羰基和羟基;不饱和磷脂POPG的碳碳双键被氧化断裂成一个醛分子和一个亚稳定的α-羟基过氧化氢分子(α-HHP)。而HCl可以严重水解DPPC和POPG的酯键。有意思的是,在体系加入了30%胆固醇后,上述所有反应几乎完全停止,在更长的反应时间之后只有很少的磷脂被破坏。


人们知道维生素C的抗氧化作用是因为它自身很容易被氧化,从而在抗氧化的过程中被牺牲掉。那么胆固醇的这些化学保护作用也是因为它自己被牺牲了吗?答案是否定的,质谱表明胆固醇本身完全没有被破坏。基于上述结果,作者们指出,是因为胆固醇带来的物理变化使得分子膜排列十分紧致,导致破坏性分子无法渗入磷脂膜中,从而化学反应无法发生(如下图)。另外,由于人体中的肺泡和泪膜等处的脂质都是处于水气界面上,该研究有着重要的现实意义。


作为本文第二个具有重大意义的发现,作者们观测到OH对POPG碳碳双键的氧化经历了一个克里奇中间体(Criegee intermediate,CI)。CI是大气化学中的明星分子,研究它的每一步进展都是十分重大的发现。现在人们已知,CI由大气中的臭氧氧化烯烃产生(Angew. Chem. Int. Ed., 1975, 14, 745),它本身是大气中OH重要的贡献者(Science, 2014, 345, 1596),而OH被称为大气清道夫,可以氧化大气中所有有机分子(Science, 2011, 331, 67),这些被氧化的有机分子(oxygenates)由于极性较高,将团聚参与雾霾的形成(PNAS, 2016, 113, 13630)。CI可以和大气污染物SO2Nature, 2012, 488, 193)和NOx反应(Science, 2012, 335, 204),还可以和水反应生成α-HHP(Science, 2015, 347, 751)。CI在大气化学过程的中心地位见下图。然而本文提出,CI不光可以产生OH,也可以由OH产生,使得大气中这两个重要的自由基上演了一出“鸡生蛋和蛋生鸡”的故事。虽然本研究是在实验室中完成的,没有做野外大气调查,然而人们知道大气中无数雾滴表面都会被包括磷脂在内的两亲分子包裹,因此作者们认为OH氧化磷脂的CI过程不光在生命体中可以存在,在大气化学中也确实存在。


本文还考察了以上化学反应过程的微观机理,并提供了量子力学计算作为有力支持。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Cholesterol Provides Non-Sacrificial Protection of Membrane Lipids from Chemical Damage at Air-Water Interface

Xinxing Zhang, Kevin M. Barraza, J. L. Beauchamp

PNAS, 2018, DOI: 10.1073/pnas.1722323115


导师介绍

Jesse L. Beauchamp

http://www.x-mol.com/university/faculty/440


(本文由不知道和不容易供稿)


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