以光为马:Science报道新型酶,直接利用光能催化脂肪酸脱羧

尽管很多生命体都能感应光,甚至有不少离开阳光无法生存,但它们体内作为“生物催化剂”的酶却很少可以直接利用光能来催化生物化学反应。不过,“很少”不代表“没有”,最近就有幸运的法国研究者发现了一种新的光能酶(photoenzyme)——脂肪酸光脱羧酶(fatty acid photodecarboxylase,FAP)。这种酶可以吸收和利用蓝光,催化脂肪酸脱去羧基变成烷烃或烯烃。相关工作发表在Science 杂志上。可能有人会奇怪,生物利用光为能源发生化学反应很常见啊,比如最最平常的光合作用。没错,不过光合作用依靠的是多个组分组成的复合物——光系统I或II,而FAP的特别之处在于独立、直接利用光能,它是一个“孤胆英雄”。另外一类可以利用光能的酶是DNA光裂合酶(photolyase),主要作用是修复生物体在紫外线照射下受损的DNA。领导这项研究的Fred Beisson教授供职于法国原子能和替代能源委员会(CEA)的艾克斯-马赛生物科学及生物技术研究所(BIAM)。这项研究最初的目标其实并不是发现一类新的“光能酶”。Beisson和同事们发现有几种微藻(包括Chlorella variabilis)能够在光照条件下将长链脂肪酸转化成烷烃或烯烃,但他们将这些微藻的基因分析来分析去,也没有发现与其他生物中的烃合成酶相似的基因。这一结果让他们感到非常困惑,直到发现FAP。研究者随后对这种光依赖反应过程的机理产生了兴趣,不过Beisson说他们一开始“想都没有想过”FAP能够直接利用光能进行催化,他们“一度怀疑是FAP的蛋白质或mRNA的体内合成过程受到光的调控”。[1]Fred Beisson教授。图片来源:BIAM为了进一步研究FAP的活性,研究者表达并纯化了FAP蛋白。质谱分析结果显示,FAP中包含一个黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD),而FAD通常是生物化学反应中的氧化还原辅因子。在不同波长的可见光下,研究者比较了酶活性的差别,发现FAP在蓝光(400 nm至520 nm)下有活性。这个波长范围正是FAD的吸收范围,而且光照后反应立刻发生,关闭光源之后反应立刻停止,于是研究者推测,FAD在酶催化中起到了光捕获的作用,并以所获光能驱动反应发生。研究者随后进行了蛋白质结构研究,以棕榈酸(PLM)为底物,得到了FAP-FAD-PLM的立体结构(下图),其中FAP的脂肪酸结合位点所在的疏水通道正通向捕获光的FAD。FAP的晶体结构示意图。图片来源:Science进一步研究之后,研究者认为在FAP催化反应时,FAD会吸收蓝光变成激发态,从C12-C18脂肪酸分子的羧基攫取一个电子,然后发生脱羧反应,产生烷烃或烯烃。饱和脂肪酸底物反应后得到烷烃而不是烯烃,这说明FAP并不会在碳链末端引入双键。另外,FAP的活性口袋尺寸决定了催化C16或C17脂肪酸转化的效率最高。FAP中FAD吸收光能催化脱羧反应的过程。图片来源:Science虽然人类需求量最大的烃类化合物不是C10以上的有机分子,但这一发现仍然具有很好的应用前景。烷烃和烯烃对人类来说既是最重要的燃料也是最基础的化工原料,但到目前为止人类几乎只能通过开采石油和天然气才能获得这些物质,而这些资源不可再生。相比之下,从动植物油脂中获取的脂肪酸更加“绿色”、“可持续”。这一成果的应用方式,一种是先廉价获得长链烷烃或烯烃再进行裂解。而更吸引人的方式是以FAP为蓝本,在弄清楚机理的基础上,设计能够直接利用光能高效催化短链脂肪酸脱羧的人造酶。这将使燃料的高效生物合成成为可能,而且利用光能也使得生产过程更加节能环保。Beisson教授等人的工作给这个富矿开了一个小口,希望科学家们下一步能发现更多FAP这样的光能酶,或者为新型光催化剂的设计提供更贴近实用的思路,从而为解决“能源危机”找到一条新路。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):An algal photoenzyme converts fatty acids to hydrocarbonsScience, 2017, 357, 903-907, DOI: 10.1126/science.aan6349参考资料:1. http://cen.acs.org/articles/95/i35/Enzyme-harnesses-light-make-alkanes.html(本文由氘氘斋供稿)

来源: X-MOL 2017-09-20

科学家说这么吃能“补脑”

中国有句俗话叫“吃什么补什么”,小氘对这事儿持保留意见。但我们必须承认的是日常饮食对身体发育有着至关重要的作用。坊间流传着很多“怎么吃能长高”、“怎么吃能变美”之类的秘方,但对于我们这些大龄科研汪来说,怎么让脑子够用似乎更重要。今天小氘介绍的这项研究来得太及时了。营养物质和人的认知表现存着关联已经得到学界的认同,但科学家一直没找到原因。直到最近,美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校(UIUC)的研究者发现血液中单不饱和脂肪酸水平与人类智力有密切关系。油酸分子结构该项研究中共计调查了99名健康的老年人,他们都由厄巴纳卡尔慈善医院(Carle Foundation Hospital in Urbana)负责招募。研究者分析了这些老人血液中脂肪酸类营养物质的量,并用核磁共振(MRI)测试他们的大脑网络运行情况,并给他们做了智力测试。研究人员检测的血液中脂肪酸的种类和平均含量。图片来源:NeuroImage这些研究的负责人Aron Barbey教授表示,“我们的目标是理解营养物质如何改善人的认知能力,以及什么样的营养物质能够影响大脑的功能组织。如果我们希望用营养物质辅助治疗或增强认知能力,知其所以然非常重要。”大脑网络是形成智力的生理基础,研究者想知道脂肪酸和大脑网络之间的关联,以及这种关联对智力的影响。研究表明地中海饮食(沿岸有法国南部、意大利、西班牙、希腊等)对智力有好处,这种饮食习惯的一大特色就是富含单不饱和脂肪酸。其地中海饮食的特点是谷物多、水果蔬菜多、坚果和奶制品较多。肉类以鱼虾和禽类为主,红肉较少。当然,美妙的法国菜、意大利菜怎么少得了橄榄油呢?这些特征启示研究者应该关注脂肪酸。地中海饮食结构图。图片来自网络营养学的历史上,人们一度关注单独某一种营养物质。但现在我们知道,单单一种营养物质,不管它听上去多重要或多珍贵,都无法决定我们的营养吸收好或坏。能够起到明显作用的至少是一类营养物质。研究者发现智力和脑背侧注意力网络(dorsal attention network)有关,这一区域在执行那些需要集中注意力的任务和解决日常问题时起到核心作用。研究人员用一种称为“小世界倾向”的方法测试神经网络是否很好得将局部聚集区域和整个大脑系统连接起来。以此评估脑背侧注意力网络的功能。结果显示,血液中含有更多单不饱脂肪酸的志愿者小世界倾向的测试结果也更好。同时这些人也拥有更高的智力水平。这暗示了单不饱脂肪酸通过脑背侧注意力网络影响认知能力。这些发现首次证实了单不饱和脂肪酸和特定的大脑网络相关。对普通人来说仅仅知道单不饱和脂肪酸对智力有好处就够了,但科学家就要多考虑其中的机制。Barbey等人计划下一步进行干预性研究,看长期摄入单不饱和脂肪酸对大脑网络组织和智力的影响是怎样的。这些发现也将启发更多关于营养物质影响智力的研究。好了,小小总结一下吃什么“补脑”。单不饱和脂肪酸主要包括油酸、棕榈酸等。富含单不饱和脂肪酸有葵花籽油(85%)、橄榄油(75%)、坚果、牛油果等食物。食物对人体的影响是绵长而深远的,所以我们常听说饮食习惯决定了寿命、健康等等,偶尔吃某种食物一般不会造成明显影响,当然彪悍的黑暗料理除外。健康饮食需要坚持才能有效果。当然了,再好的东西也别贪吃,就算能补脑,这些也都是货真价实的油啊,吃多了变胖小氘可是不会负责的……PS:写到最后,突然惊觉,地中海饮食若真如此逆天,意大利、西班牙、希腊那边的人们难道智力要普遍高出一筹?原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Nutritional status, brain network organization, and general intelligenceNeuroImage, 2017, 161, 241-250, DOI: 10.1016/j.neuroimage.2017.08.043编译自:https://news.illinois.edu/blog/view/6367/552515(本文由氘氘斋供稿)

来源: X-MOL 2017-09-16

PNAS背靠背:肠道菌群或是多发性硬化帮凶

在我们的肠道内生活着无数的细菌。人们已经知晓,一些疾病(比如说眼病和类风湿性关节炎)与肠道菌群有关。近期,发表在《美国科学院院刊》(PNAS)上两项“背靠背”最新研究又将肠道菌群与一种可怕的疾病——多发性硬化(MS)扯上了关系。作为一种自身免疫性疾病,多发性硬化以中枢神经系统白质脱髓鞘为特点,复发率与致残率高。由于患者病损部位的散在多发性,其临床症状和体征多种多样,包括肢体瘫痪、感觉异常、失明甚至死亡等,令患者苦不堪言。多发性硬化患者的各种症状。图片来自网络据不完全统计,全球约有250万名多发性硬化患者,不过其致病机理究竟为何,人们目前所知甚少。较为公认的观点认为,多发性硬化可能是遗传易患个体与环境因素相互作用发生的。此前曾有研究发现,多发性硬化患者肠道内的某些细菌会出现数量增加。而在美国布列根和妇女医院神经免疫学家Francisco Quintana看来,这两项研究又在前人的基础上迈进了一大步,试图理解这些细菌是如何影响免疫系统的,具有里程碑的意义。我们首先来看看第一项研究,研究团队由美国加州大学旧金山分校(UCSF)人类遗传学家Sergio Baranzini领衔。研究中,研究人员分析了71名多发性硬化患者和71名健康者的肠道菌群,这些人的年龄在19-71岁之间。他们发现,与健康者相比,多发性硬化患者肠道内不动杆菌(Acinetobacter)和阿克曼氏菌(Akkermansia)的数量要多出4倍。Sergio Baranzini。图片来源:UCSF研究人员从健康者血液中取出“初始”免疫细胞(naïve immune cells)——根据所遭遇的入侵者不同,这些细胞将转化为不同形式。接下来,这些“初始”免疫细胞被暴露于从多发性硬化患者肠道取出的细菌中。研究人员发现,若这些“初始”免疫细胞遭遇的是不动杆菌和阿克曼氏菌,它们就会变成一种特殊类型的辅助性T细胞,引发炎症,帮助免疫系统杀死入侵者或受感染细胞。不过,不动杆菌同时也会压制调节性T细胞的生成——通过抑制免疫反应,调节性T细胞有助于防止自身免疫性疾病。随后,研究人员又做了一个实验,他们将多发性硬化患者的肠道菌群移入无菌小鼠体内,以诱发脑部炎症。20天内,接受了多发性硬化患者肠道菌群的小鼠出现了严重的脑部炎症。“不过,如果移入的是健康者的肠道菌群,小鼠的情况就好多了。”Baranzini说。接下来,让我们来看看第二项研究,研究团队由马克斯•普朗克神经生物学研究所的免疫学家Gurumoorthy Krishnamoorthy和Hartmut Wekerle领衔。研究人员检查了34对同卵双胞胎的情况,这些人年龄在21-63岁之间,每对双胞胎中只有一人得了多发性硬化。研究结果揭示,对这些双胞胎而言,得了多发性硬化的那个,其肠道内不动杆菌的数量要多一些。接下来,研究人员将这些双胞胎的肠道菌群移入小鼠体内(注意,这些小鼠有发展为“鼠版”多发性硬化的倾向)。12周后,研究人员发现,与接受了健康者肠道菌群的小鼠相比,接受了多发性硬化患者肠道菌群的小鼠出现脑部炎症者的数量竟然要多出两倍。此外,看上去来自多发性硬化患者的肠道菌群还可以抑制抗炎性分子(如细胞因子IL-10)的生成。双胞胎研究表明肠道菌群或引发多发性硬化,其中T细胞起到重要作用。图片来源:Max Planck Institute of Neurobiology尽管看上去这两项研究的成果令人鼓舞,东华盛顿大学免疫学家Javier Ochoa-Reparaz还是提醒大家要注意到这样一个事实,即这两项研究的样本都相对较小。当然,他还是给了两项研究很高的评价,认为它们提供了新的证据,表明某些肠道细菌的确有可能抑制关键抗炎性分子,在遗传和环境因子的协同作用下,引发多发性硬化。Quintana表示,探明肠道菌群如何改变多发性硬化患者的免疫反应有望为找到新治疗手段带来启示。另一方面,开展了这两项研究的研究人员均认为,当务之急是在肠道菌群所产生的各类分子中,找出改变了多发性硬化患者免疫系统的“真凶”。1. 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Gut bacteria from multiple sclerosis patients modulate human T cells and exacerbate symptoms in mouse modelsPNAS, 2017, DOI: 10.1073/pnas.17112351142. 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Gut microbiota from multiple sclerosis patients enables spontaneous autoimmune encephalomyelitis in micePNAS, 2017, DOI: 10.1073/pnas.1711233114编译自:http://www.sciencemag.org/news/2017/09/gut-microbes-could-help-trigger-multiple-sclerosis

来源: X-MOL 2017-09-15

肿瘤转移新机制:抑制ΔNp63α表达是多种癌信号通路促进肿瘤转移的关键节点

注:文末有研究团队简介 及本文作者科研思路分析临床研究表明,大多数癌症患者死于癌症的转移,这一病理成为癌症治疗中的难题。导致癌症转移的信号很多,但其关键作用靶点及具体作用机制尚不完全清楚。最近,四川大学的肖智雄教授(点击查看介绍)团队发现PI3K/Ras/Her2三大关键癌信号通路通过抑制p53家族成员的p63促进肿瘤转移,揭示了这一肿瘤转移的新机制,具有重要的理论意义及临床价值。原癌信号通路(包括PI3K、Ras和Her2)的异常激活与肿瘤的发生、发展密切相关。编码PI3K催化亚基p110α基因(PI3KCA)的H1047R热点突变和RAS基因的G12V热点突变在多种肿瘤中高频率发生,是导致肿瘤发生、发展的关键驱动因子。该研究发现,p110αH1047R和RasG12V通过激活AKT、促使转录因子FOXO3a出核、ΔNp63α的转录下调而导致肿瘤转移能力增强。另外,除了PI3K和Ras两大癌信号通路外,研究表明,Her2的激活也可通过抑制ΔNp63α表达,从而促进肿瘤转移。动物模型证明恢复表达ΔNp63α可显著抑制这三大癌信号通路介导的肿瘤转移。另外,临床数据库分析发现侵袭性肺癌和乳腺癌中三大癌信号通路的激活与p63的表达下调显著相关;临床肿瘤样品检测发现转录因子FOXO3a的胞质定位和p63的表达呈显著负相关。因此,ΔNp63α是三大癌信号通路的共同作用靶点,在肿瘤转移中起重要作用。这一发现有助于进一步阐明癌症转移的机制,为临床治疗提供新的靶标。这一成果近期发表在《美国科学院院刊》(PNAS)上,四川大学生命科学学院的胡琳珊博士、梁珊博士、陈虎博士为共同第一作者。该论文作者为:Linshan Hua, Shan Lianga, Hu Chen, Tao Lva, Junfeng Wu, Deshi Chen, Min Wu, Shengnan Sun, Haibo Zhang, Han You, Hongbin Jie, Yujun Zhang, Johann Bergholz and Zhi-Xiong Jim Xiao原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):ΔNp63α is a common inhibitory target in oncogenic PI3K/Ras/Her2-induced cell motility and tumor metastasisProc. Natl. Acad. Sci. USA, 2017, DOI: 10.1073/pnas.1617816114肖智雄教授简介肖智雄教授,中组部首批千人计划全职特聘专家,美国波士顿大学医学院兼职教授,现任四川大学生命科学学院教授、学术院长,四川大学“生长代谢衰老研究中心”主任;先后获四川大学学士、硕士,1986年由CUSBEA项目赴美攻读博士学位,1991年获得美国麻省大学细胞分子生物学博士学位;博士后师从哈佛大学Dana Farber癌症研究所的David Livingston院士,从事抗肿瘤基因与肿瘤信号通路的研究;1996年双聘于美国波士顿大学医学院生化系和医学系,先后任助理教授、副教授,2007年晋升为正教授;2008年入选首批中组部千人计划,2009年受聘于四川大学生命科学学院,2011-2017.8受聘为四川大学生命科学学院院长,国家基金委重点项目和重点国际合作项目负责人,科技部973项目首席;以第一或通讯作者身份在Nature、Molecular Cell、PNAS、Oncogene、Ageing Cell 和JBC 等国际一流学术刊物发表论文六十余篇;现为Cell Death and Disease编委,STTT(Signal Transduction and Targeted Therapy)副主编。http://www.x-mol.com/university/faculty/45867 科研思路分析Q:该研究的想法是如何产生的?A:我们团队的主要研究兴趣是探索恶性肿瘤转移的分子机制以及鉴定调控肿瘤转移的关键作用蛋白。前期的研究发现ΔNp63α作为细胞粘附的关键调控转录因子,其表达水平与肿瘤细胞的迁移和侵袭能力密切相关。后来我们发现在高度转移的肿瘤组织中,ΔNp63α的表达明显降低,表明ΔNp63α可能对抑制肿瘤转移具有重要的作用,同时我们知道原癌基因的激活是肿瘤早期发生到后期肿瘤转移过程中的关键驱动因子。由此我们猜测ΔNp63α可能受到这些癌信号通路的调控。我们在细胞水平上证明了表达PI3K以及RAS的热点突变蛋白可以通过AKT-FOXO3a调控ΔNp63α的转录,后来在小鼠肿瘤转移模型中验证了这一信号通路。Q:该研究成果可能有哪些应用价值?A:目前,临床上用于检测肿瘤是否转移的分子标志物较少,ΔNp63α在上皮细胞中特异性表达。作为癌转移信号通路的感受蛋白且抑制上皮细胞来源的肿瘤转移,ΔNp63α的低表达有可能作为检查癌转移信号激活的生物标志物。

来源: X-MOL 2017-09-15

抗肿瘤四氢异喹啉生物碱生物合成途径中新机制的发现

对结构独特、活性显著的复杂天然产物进行生物合成研究需要从基因、途径及酶催化反应的角度理解自然界生物-化学合成、调控及拮抗的过程,属于典型的有机化学-微生物学-生物化学-天然产物药学的交叉学科,对于天然产物药物研究中重点关注新结构的发现、创造和复杂化合物的高效制备均具有重要的推动作用。自1974年萘啶霉素(Naphthyridinomycin,NDM)首次分离,四氢异喹啉生物碱类(Tetrahydroisoquinline, THIQ)天然产物已有四十余年的研究历史。该家族化合物共包括60多种分子,大多具有显著的抗菌及抗肿瘤活性。代表性化合物除NDM外还包括假单胞菌产生的番红菌素(Safracin)、链霉菌产生的番红霉素A(Saframycin A, SFM-A)及加勒比海鞘分离到的Ecteinascidin 743(ET-743)。特别是ET-743作为第一例海洋天然产物来源的抗肿瘤新药于2007年在欧洲获批,随后于2015年获得美国FDA批准上市。该家族化合物在有机合成和药物化学领域一直备受青睐,其生物合成途径和涉及的详细酶学机制也引起化学家和生物学家的广泛关注。中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室的唐功利(点击查看介绍)研究团队多年来一直致力于该家族化合物的生物合成与合成生物学研究。最近该团队成功解密SFM-A生物合成过程最后的修饰步骤,该过程涉及两个关键蛋白SfmE和SfmCy2,它们分别参与SFM-A生物合成中后期独特的前药激活(Prodrug-activation)及胞外脱氨(Extracellular deamination)修饰过程。2008年,唐功利与刘文课题组合作首先克隆了SFM-A的生物合成基因簇,初步提出其生物合成途径。在随后的研究中课题组成员唐满成博士发现并证实了蛋白SfmD以过氧化氢为氧化剂催化3-甲基酪氨酸芳香环发生羟基化。而日本的Hideaki Oikawa课题组通过体外生化实验重构SFM-A的THIQ核心骨架结构,并发现SfmC催化两次连续的Pictet-Spengler反应形成分子骨架,该过程中长链脂肪酸起到了非常关键的导向作用。在最新的研究中,通过前期工作的积累以及对SFM-A基因簇的进一步分析,唐功利研究团队提出以下假设:SfmC在细胞体内催化生成SFM-A的分子骨架化合物,然而其携带的脂肪酸长链保护细胞内的DNA不受到伤害;随后跨膜蛋白SfmE将中间产物中的长链保护基解离,同时小分子被泵出胞外,实现前药激活并裸露一个氨基,随后分泌型氧化酶SfmCy2催化一步脱氨反应,将该氨基消除并形成最终产物SFM-A(化合物1)。图1. 推测的SFM-A生物合成途径基于以上假设,该团队设计了相关实验,将SfmCy2在S. lividans 1326中异源表达,结果显示SfmCy2能分泌到胞外;随后他们对胞外分泌蛋白富集后进行端基测序,测序结果表明SfmCy2与生物信息学分析的结论一致:胞外分泌蛋白缺失N-端信号肽序列,属于双精氨酸转运(Twin-arginine translocation, Tat)蛋白同源的分泌蛋白,在胞外行使催化功能。同时,他们在氰化钾处理后SfmE的缺失突变体发酵液中检测到氰基化的长链脂肪酰中间体(图1,化合物7),随后的全细胞转化和膜蛋白组分生化实验进一步表明蛋白SfmE解离了中间体的长链脂肪酸,生成化合物3,发生前药激活。他们同样通过SfmCy2的体内敲除及体外酶催化实验,进一步证明其胞外脱氨修饰的酶学功能,并发现最终生成的羰基官能团中氧来源于H2O。该工作揭示了SFM-A生物合成中的前药活化机制及独特的胞外脱氨修饰机制,不仅补充了SFM-A生源合成路径的最后一环,也是整个THIQ家族生物合成研究中的重要一步,为进一步在分子水平上调控THIQ家族化合物的组合生物合成及合成生物学研究奠定了理论基础。这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上,宋立强博士、研究生章盈盈和蒲津越博士为并列第一作者。该论文作者为:Dr. Li-Qiang Song, Ying-Ying Zhang, Dr. Jin-Yue Pu, Dr. Man-Cheng Tang, Dr. Chao Peng, Prof. Dr. Gong-Li Tang原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Catalysis of Extracellular Deamination by a FAD-Linked Oxidoreductase after Prodrug Maturation in the Biosynthesis of Saframycin A. Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 9116-9120, DOI: 10.1002/anie.201704726唐功利http://www.x-mol.com/university/faculty/15570 课题组链接http://tanggl.sioc.ac.cn

来源: X-MOL 2017-09-10

万万没想到,收据不光伤钱包

热敏纸打印的收据、购物小票等是生活中非常常见的东西,尤其是天天和收银机、POS机、ATM机打交道的人,当然也包括喜欢在商场里买买买、在餐馆里吃吃吃、在超市里拿拿拿的壕友们。殊不知,一次次在收银小票上的潇洒签字,不光让钱包银行卡里的存款受伤匪浅,还大大增加了壕友们“伤身体”的风险。图片来源:ESB Professional / Shutterstock注意,上面说的“伤身体”就是字面上的意思,并不是比喻或引申。不少人应该知道,热敏纸收据、购物小票含有双酚A(bisphenol A,BPA)。双酚A在其中充当显影剂和无色染料,浓度有时高达约20毫克每克纸。双酚A是重要的有机化工原料,主要用于生产聚碳酸酯(PC)、环氧树脂等多种高分子材料,也可用做增塑剂、抗氧剂、热稳定剂等,随处可见的食品包装、饮料瓶以及许多塑料制品中都含有双酚A。双酚A的另一个身份是内分泌干扰物(也称为环境激素),进入人体达一定剂量后有可能干扰内分泌系统,导致种种异常现象,比如肥胖,甚至儿童的性早熟。考虑到双酚A可能对婴幼儿带来的健康风险,我国在2011年已经禁止生产和销售聚碳酸酯婴幼儿奶瓶和其他含双酚A的婴幼儿奶瓶。[1]双酚A的结构。图片来源:Wikipedia不是小氘在这里吓唬诸位,比起从各种渠道吃喝进肚里的双酚A,摸到热敏纸收据上的双酚A可能甚至风险更大。最近的一项发表在Environ. Sci. Technol. 上的研究表明,接触热敏纸收据给身体带来的双酚A(BPA),会在体内停留长达一周或更久。而相比之下,从食物或者饮料中吃进体内的双酚A在一天之内就能代谢完。请自行感受一下收据的力量。此项研究由加拿大阿尔伯塔大学的Jonathan W. Martin教授和Jiaying Liu博士开展,他们用同位素标记来追踪双酚A暴露之后人体血清和尿液中的双酚A含量。六名男性志愿者接触含同位素标记双酚A的模拟热敏纸收据五分钟,然后戴上丁腈橡胶手套“焖”两个小时让双酚A充分被皮肤吸收,然后再把手洗干净。在之后的两天内,研究人员会按时测试志愿者尿液和血清中同位素标记双酚A的含量。一周后,研究者再次给志愿者吃含有同位素标记双酚A的饼干(心痛志愿者一秒钟,不过别太担心,饼干中双酚A的剂量低于欧洲食品安全局规定的安全剂量),并再次检测了尿液和血清。对比接触热敏纸收据和饮食途径摄入双酚A。图片来源:Environ. Sci. Technol.在处理数据后,研究者发现在接触一次热敏纸收据之后的约两天内,志愿者尿液里的双酚A含量都呈线性增长。令人惊讶的是,一周后仍有三名志愿者的尿液中能检测到双酚A。而志愿者吃一次饼干之后,尿液中的双酚A总量会在5小时内达到最高值,一天内便会完全清除。另外一点值得注意,双酚A在体内以代谢物和游离态两种形式存在,游离态的危害更大。而研究者发现,皮肤接触之后志愿者尿液中的游离态双酚A的比例,要高于吃饼干之后志愿者尿液中游离态双酚A的比例。Martin教授解释说,通过饮食摄入的双酚A会很快被肝脏代谢和清除掉,而通过皮肤吸收的双酚A代谢比较慢,也就有可能导致更糟的结果。[2]接触热敏纸收据和饮食途径摄入志愿者尿液中双酚A的含量。图片来源:Environ. Sci. Technol.Martin表示,鉴于皮肤接触不利于双酚A的快速代谢,它可能对人体造成更大伤害。一些热敏纸的制造商已经开始用类似物来代替双酚A,例如双酚S。不过人们想要的显然是更为安全的替代品,一些商店已经开始使用基于维生素C的热敏纸打印收据了。[2] 陶氏化学(Dow)和科勒(Koehler)发明的无双酚A热敏纸还获得了2017年“美国总统绿色化学挑战奖”的“绿色化学品设计奖”(点击阅读相关),无双酚A热敏纸的意义由此可见一斑。接触热敏纸收据可能还不是最糟糕的,比它更糟糕的是摸完不及时洗手,比摸完不及时洗手更糟糕的是摸完用免洗洗手液洗手。2014年PLoS ONE 上的一项研究发现,免洗洗手液中的常见成分如肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇等会增强皮肤的渗透性,大大增加皮肤对双酚A的吸收。[3]不过,也不必过于恐慌。目前关于双酚A的毒理学研究已有不少,但生活中的日常暴露剂量下对于人体的毒性目前还没有公认确切的结论。小氘写这篇文章的目的是提醒大家减少对它的接触,毕竟长期接触作为内分泌干扰物的双酚A不是什么好事(点击阅读相关)。拿过收据,要记得及时洗手哦,还要记得别用免洗洗手液……原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Prolonged Exposure to Bisphenol A from Single Dermal Contact EventsEnviron. Sci. Technol., 2017, 51, 9940, DOI: 10.1021/acs.est.7b03093参考资料:1. http://www.moh.gov.cn/sps/s7891/201105/bcfe48fd3da849128e3017251833c9f3.shtml2. http://cen.acs.org/articles/95/web/2017/08/Touching-thermal-receipts-extend-BPA.html3. http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0110509(本文由氘氘斋供稿)

来源: X-MOL 2017-09-06

靶向癌细胞下调靶点新策略:酶催化组装与解组装

癌症是仅次于心血管疾病导致人类死亡的第二大疾病。化疗是治疗癌症并延长病人生存期的常用手段,但化疗药物的耐药性大大限制了药物的使用。为了解决耐药性问题,科学家采取靶向治疗手段抑制耐药转运蛋白的活性以及药物联合使用等方法。虽然这些新的策略取得了一定的效果,但并没有从根本上解决问题,而且病人的生存期并没有统计学意义的差别。因此研发能够同时靶向多个癌症标志特征的新方法迫在眉睫。然而,由于致癌突变位点数量很多(大于100000),具有多于350个突变位点影响癌症的表型,因此同时靶向多个平行的位点是巨大的挑战。即使可以做到以上要求,许多癌症细胞和正常细胞共用信号通路,也会引起很大的副作用。另外,某些基因的突变将导致癌症下调或抑制其他基因(抑癌基因)的表达,这就增加了设计靶向下调基因或蛋白的困难。最近,布兰迪斯大学的徐兵教授(点击查看介绍)课题组通过酶催化诱导小分子多肽特异性地在细胞表面或者细胞内自组装,在选择性杀死癌细胞方面取得了更大的进展。研究人员设计了如下三肽衍生物前体1-OMe-OP,该分子中的磷酸酪氨酸残基为碱性磷酸酶(ALP)底物,而羟基甲酯则是羧酸酯酶(CES)的底物。ALP将前体1-OMe-OP去磷酸化生成1-OMe-OH,CES催化甲酯水解生成1-OH-OP,而前体在这两种酶的共同作用下转换成1-OH-OH。自组装能力顺序为1-OMe-OH > 1-OMe-OP > 1-OH-OH > 1-OH-OP,所以去磷酸化反应会增强体系的自组装能力,产生有细胞毒性的组装体;而CES的作用将大大降低体系自组装的能力,使其解组装生成无细胞毒性的单体。因此,前体1-OMe-OP只能选择性抑制表达ALP而下调表达CES的癌细胞,如高分化浆液性卵巢癌细胞(OVSAHO),而对表达ALP但上调表达CES的癌细胞,CES的作用使细胞表面组装体解组装,导致对这类细胞(如HepG2)无毒性。由于正常肝细胞也大量表达水解酶(如CES),这一策略可用于降低化疗药物的肝毒性。该工作不仅展示了靶向癌细胞中下调靶点的新方法,还提供了根据数据库蛋白表达谱预测治疗可能的新思路。相关工作发表在Journal of the American Chemical Society 上。该论文作者为:Zhaoqianqi Feng, Huaimin Wang , Rong Zhou, Jie Li, and Bing Xu原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Enzyme-Instructed Assembly and Disassembly Processes for Targeting Downregulation in Cancer CellsJ. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 3950, DOI: 10.1021/jacs.7b00070徐兵博士简介徐兵,美国布兰迪斯大学化学系教授,1996年于宾夕法尼亚大学取得博士学位,1996至1997年于麻省理工学院从事博士后研究,1997至2000年于哈佛大学从事博士后研究。研究方向是材料化学的交叉学科前沿,包括用于生物医药的功能性生物材料设计与修饰以及其他纳米与生物学领域的基本问题。徐兵教授曾获得汤森路透2014、2015及2016年化学领域高被引科学家,Kenneth Rainin基金会创新奖(2013),人类前沿科学研究奖(2008-2011)。http://www.x-mol.com/university/faculty/4519

来源: X-MOL 2017-09-01

狙击记忆衰退——MIT华裔大牛觅得破解秘方

古希腊悲剧诗人埃斯库罗斯曾说:“记忆乃智慧之母。”千百年来,人类依靠记忆积累经验、自立生活;凭借记忆得到的能力去改造社会、征服自然。可以说,记忆对人类的重要性再怎么强调也不过分。众所周知,阿尔茨海默氏症患者的一大症状是记忆力下降、认知能力衰退,究其原因,很重要的一点便是此类患者的大脑中,形成新记忆所需的很多基因常常被阻断。图片来源:Jose-Luis Olivares/MIT如今,美国麻省理工学院(MIT)的研究人员表示,通过干扰阻碍记忆形成的酶,能够逆转小鼠的记忆丧失——这种酶被称为组蛋白去乙酰化酶-2(HDAC2),它能够关闭记忆所需的基因。事实上,多年来无论是科研人员还是制药公司,一直试图开发出能够阻断HDAC2的药物,但不幸的是,绝大多数此类药物也会同时影响到HDAC家族的其他成员,带来毒副作用。好在经过不懈的努力,麻省理工学院的研究团队终于找到了一种精确靶向HDAC2的方法,这便是阻止HDAC2与转录因子Sp3相接触。他们的研究成果近日发表在Cell Reports上。“这一发现激动人心,我们首次找到了HDAC2调控突触基因表达的特别机制。”论文通讯作者MIT Picower学习与记忆研究所负责人蔡理惠(Li-Huei Tsai)博士表示。蔡理惠博士。图片来源:MIT在具体讲述这项研究成果之前,让我们先把时光的指针回拨到2007年,当时蔡理慧率先发现:一旦阻断HDAC的活动,就有可能逆转小鼠的记忆丧失。人们已经知晓,HDAC有好些类型,其主要功能是改造组蛋白——组蛋白是碱性蛋白质,与DNA等形成染色质结构。随着染色质被改造和压缩,DNA片段中基因表达的概率会大大降低。就人类细胞而言,HDAC大概有十来种,不过蔡理慧后来发现,其中得为封闭记忆相关基因负责的只有一种,这便是HDAC2。她还发现,在阿尔茨海默氏症患者中,HDAC2的水平明显偏高。“我们认为,HDAC2充当着记忆基因表达之主要调控者的角色;而在遭受阿尔茨海默氏症折磨期间,患者体内HDAC2水平会升高,结果导致记忆基因表达受阻,”她说,“若我们能通过抑制HDAC2活动或降低HDAC2水平来扫除这种阻碍,便能恢复学习和记忆所需的基因表达。”现在的问题是,目前所推出的形形色色的HDAC抑制剂,在抑制住HDAC2的同时也“殃及池鱼”,尤其是HDAC1。要知道,HDAC1对于细胞(尤其是红细胞和白细胞)增殖是必需品,所以,这显然会带来不良影响。为了找到专门对付HDAC2的必杀技,蔡理慧打算先找出那些帮助该酶结合到记忆形成相关基因的蛋白质。为此,她的团队分析未售阿尔茨海默氏症影响的大脑样本,分析其基因表达数据,这其中包括28个高HDAC2水平样本和35个低HDAC2水平样本。研究发现,超2000种基因或与HDAC2有着一定关联。基于已掌握的这些基因功能信息及其与HDAC2的联系,研究人员从中挑了三个来进行下一步的检验。结果表明,HDAC2必须在Sp3基因的帮助下才能“傍上”染色质,从而对记忆相关基因产生阻碍。研究人员同样检测、分析了患有阿尔茨海默氏症的大脑样本中的基因表达数据,发现HDAC2的水平与Sp3的水平的确有很大的相关性。接下来,研究人员又做了一个有趣的实验,他们降低了患有阿尔茨海默氏症(注意,这里是小鼠版本的阿尔茨海默病)的小鼠体内的Sp3水平。结果是,Sp3一旦不再活跃,小鼠形成长期记忆的能力又得以恢复了。降低Sp3水平,则HDAC2与记忆相关基因结合的能力会下降。图片来源:Cell Rep.在实验中,研究人员使用了shRNA以实现靶向基因“敲低”,不过,若想借助这种方法来恢复人类患者的记忆功能,研究人员恐怕不得不利用小分子蛋白质或化合物来开发相应药物。考虑到这一点,研究人员设法找出了HDAC2蛋白与Sp3相结合的那一部分。经过基因改造神经元细胞,使之过量表达这种HDAC2片段,就能将绝大部分游离Sp3给结合掉,使之无法结合HDAC2,也就没办法阻碍记忆相关基因了。有必要指出,这种片段不会干扰细胞增殖,所以不会像普通HDAC抑制剂那样带来诸多负面影响。“该治疗手段只对HDAC2起作用,而不会影响其他类型的HDAC,如HDAC1。”德国神经退行性疾病研究中心的Andre Fischer教授对该研究颇为认可。本项研究中,研究人员用来阻断这种相互作用的蛋白质片段包含了约90个氨基酸,对于药物来说,这显得有点大,所以他们希望能够找到一种更小一点、同时依然有效的片段;或者找到一种能够破坏Sp3与HDAC2之间相互作用的化合物。对于已经取得的成绩,蔡理慧并不满足,她希望能够继续调查与HDAC2相关的其他基因,以找出其他用药靶点。除了阿尔茨海默氏症,还有一些神经障碍亦与HDAC2水平增高有关,如创伤后应激障碍,蔡理慧也希望看一看这种方法是否同样有助于治疗此类疾病。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):The Transcription Factor Sp3 Cooperates with HDAC2 to Regulate Synaptic Function and Plasticity in NeuronsCell Rep., 2017, 20, 1319-1334, DOI: 10.1016/j.celrep.2017.07.044编译自http://news.mit.edu/2017/blocking-key-enzyme-may-reverse-memory-loss-0808

来源: X-MOL 2017-08-26

过敏猖獗!科学家终于揪出了背后的细胞元凶!

鼻子痒、打喷嚏、流鼻涕,日夜不安,喘息不定……吃不得海鲜、牛羊肉等美味,一吃就恶心、呕吐、腹痛、腹泻,皮肤出现红疹、疱疹、瘙痒……所有这些都很可能是因为过敏。鱼虾、花粉、花生、尘螨、霉菌、酒精……很多看似平平常常的物品,在过敏者眼中却成了洪水猛兽,避之唯恐不及。从身体反应机制来说,体质过敏者往往会把这些东西(过敏原)视为潜在威胁展开攻击,导致过激反应。据世界变态反应组织(WAO)统计,近30年间,过敏性疾病的发生率至少增加了3倍,目前全球总患病率已达22%。预计在20年后,工业化国家一半的人口或患上过敏性疾病。不少人都对花粉过敏。图片来源:Shutterstock人们已经知晓,引发过敏反应的元凶其实是一些辅助T细胞——TH2细胞。不过,TH2细胞并不都是“坏人”,某些TH2细胞负责保卫机体免遭病原体(如细菌和寄生虫)侵入,在人类对抗疾病的斗争中立下了汗马功劳。这样一来,问题就有点棘手了,在TH2细胞中,究竟有哪些是引发过敏反应的不良分子呢?美国贝纳罗亚研究所(Benaroya Research Institute)等机构的研究人员试图解开这个谜团,经过不懈的努力,他们终于找到了一组与过敏反应相关的特殊免疫细胞。这些细胞可以被当做生物标志,用于评估过敏疗法的有效性,有朝一日或成为抗过敏新型药物的靶点。这项最新研究成果发表在了Science Translational Medicine 上。“破天荒头一遭,我们找到了一种方法,能够将卷入过敏的‘坏细胞’与同感染做斗争的‘好细胞’区分开来。”本项研究的第一作者和通讯作者Erik Wambre博士兴奋地说道。Erik Wambre博士。图片来源:Benaroya Research Institute那么,研究人员究竟是怎么分清敌友的呢? 在研究中,Wambre团队使用了一种分子探针,能够将对花粉、花生和其他过敏原产生反应的TH2细胞与其他免疫细胞分离开来。接下来,研究人员分别对34名非过敏者及80名过敏者的TH2细胞表面所表达的蛋白质进行了分析。在所找到的一共150多种蛋白质中,研究人员发现了一些不寻常的迹象。相对于非过敏者,过敏者有5种蛋白质表现得颇不一样:两种蛋白质表达水平较低,三种蛋白质表达水平较高。研究人员将这类表面蛋白质表达得有点异常的细胞称为TH2A细胞(属于记忆TH2细胞)。Wambre表示,对于过敏者来说,其体内有大量TH2A细胞,但对非过敏者来说,则不存在此种现象。与其他TH2细胞相比,TH2A细胞表面表达蛋白质和所释放的分子均存在一定差异。图片来源:Sci. Transl. Med.为了检验TH2A细胞是否可以充当生物标志,研究人员找来了一些对花生过敏的患者,这些患者此刻正在接受脱敏疗法。研究人员想了解的是,随着脱敏的进行,这些人的TH2A细胞会发生怎样的变化。检验结果让研究人员兴奋不已,他们果真在TH2A细胞与过敏之间找到了一定的联系——随着患者对花生的过敏性降低,TH2A细胞的数量也会相应地下降。麻省总医院的小儿过敏与免疫专家Wayne G. Shreffler认为,如果能够找出患者身上TH2A细胞的数量变化,将有助于医护人员和研究者确定所采取的疗法是否对患者有效。得克萨斯大学西南医学中心儿科学副教授J. Andrew Bird则看得更远,他认为这些发现“有望提供全新的药物靶点,彻底改变应对过敏性疾病的方式”。Wambre亦指出,目前研究团队已经找出了几个只适用于TH2A细胞的生化通道,“如果以这些通道为靶标研制新型药物,或许就能够消灭这些不良细胞。”原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):A phenotypically and functionally distinct human TH2 cell subpopulation is associated with allergic disordersSci. Transl. Med., 2017, 9, eaam9171, DOI: 10.1126/scitranslmed.aam9171编译自http://cen.acs.org/articles/95/i32/People-allergies-special-set-immune.html

来源: X-MOL 2017-08-25

Science:人脑如何区别现实和幻觉?

大学的雨夜,一个女生窝在宿舍里看书,心里却一直在想“他怎么还没打电话过来?”……突然,好像听到充电中的手机震动了一下,但转眼看过去的时候,它还是老老实实的黑着屏……每天下班回家都会路过一个“歌舞升平”的广场,早已习惯了那“最开怀的歌声”。有天下雨了,没有一个大爷大妈来跳舞。看着空荡荡的广场,耳边难道不会响起那熟悉的旋律?这些出现“幻觉”情况几乎人人都会遇到,也没什么大不了。我们脑中的“现实世界”,是现实世界作用于感官而在头脑中产生的认识,如果认识出了点问题,没有相应的客观刺激就出现了知觉体验,幻觉就产生了(这和错觉还不一样,具体可自行上网搜索)。正因为如此,300多年前,大名鼎鼎的哲学家勒内•笛卡尔(对,就是发明平面直角坐标系和留下名言“我思故我在”的那位)就提出了一个非常烧脑的问题:如果我们的感觉不能总是被信任,那如何区别幻觉和现实呢?图片来源:电影《食神》讨论这一问题的哲学著作可以说是汗牛充栋(此处略去一万字……),但科学往往才是最简洁的答案。美国耶鲁大学一项发表在Science 上的研究表明,我们可以区分幻觉和现实,是因为人脑中有一种检查机制,评估感知输入和脑中的期望与信念,以保证时刻处于现实视角。当这种内部检查失效时,人就会产生幻觉。这一发现为更好地治疗精神分裂症和其他精神疾病指明了方向。没有参与该项研究的渥太华大学神经学家Georg Northoff赞赏这一发现意义重大,它向最终发现幻觉产生机制和与之相关的脑区域迈出了重要一步。早在19世纪90年代耶鲁大学就开展过这样的实验,研究者让被试者们看一张图片,并播放音乐。当音乐停下,被试者们看着图片,仍然觉得“听”到了之前那段音乐。本项研究论文的通讯作者、耶鲁大学精神病学专家Philip Corlett博士称,这些例子表明,当人脑对外部世界的期望和信念强于从现实世界获得的感官证据时,幻觉就会发生。为了验证这个想法,研究团队决定将耶鲁的那个实验在四个不同的群体身上重复一遍。这四组人分别是健康人、没有幻听的精神疾病患者、有幻听症状的精神分裂症患者、自述经常幻听但未寻求医学治疗的人。研究者先给被试者们看一张棋盘的图片,同时播放一段1千赫兹、1秒长的声音,这样被试者就会把二者联系在一起,看到图片就会产生对声音的期待。之后测试开始,在播放棋盘图片的同时,科学家会不定时地改变声音的强度甚至有时完全关掉。被试者们被要求如果听到声音就按一次按钮,而且如果越自信没有产生幻觉,按按钮的压力就要越大。研究人员同时利用磁共振成像来记录被试者们做选择时的脑活动状况。训练和测试过程示意图。图片来源:Science科学家们猜测,那些容易幻听的人,脑中更容易“相信”真的听到了声音。结果正如预期,精神分裂症患者和自述经常幻听的人,报告听到其实并不存在的声音的次数是健康人的约五倍。此外,他们在听到声音时表现出的自信心也高28%。视频来源:Science研究者试图从脑生理学角度解释这个现象。他们发现自述经常幻听的人和精神分裂症患者的一些脑区域有异常活动,这些区域恰好就是脑中负责对现实自查的区域。例如,一个人幻觉越严重,他的小脑活动就越不活跃。小脑在规划和协调人下一步动作中起到关键作用,而这一过程需要不断的更新人对外部世界的感知。无幻听被试者的脑活动(左) vs. 幻听被试者的脑活动(右)。图片来源:Science实验结果证实,我们的想法和信念可以轻松压制我们的感官,而小脑正是纠正这种扭曲的关键区域。再回到开头的故事。孤独的女生太想接到男票电话以至于产生了幻听,但下一瞬间,她的小脑开始活动,让她重归“然而并没有电话打来”的现实,再下一瞬间,她的大脑开始活动,“让那个混蛋买个什么样的包包我才不生气呢?”……原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Pavlovian conditioning–induced hallucinations result from overweighting of perceptual priorsScience, 2017, 357, 596-600, DOI: 10.1126/science.aan3458部分内容编译自:http://www.sciencemag.org/news/2017/08/how-your-mind-protects-you-against-hallucinations(本文由氘氘斋供稿)

来源: X-MOL 2017-08-21

化学视角下的N-卤胺抗菌剂

众所周知,由致病菌引起的重大传染性疾病,如SARS、禽流感、埃博拉病毒等频频出现,无时无刻不威胁着人们的生命健康。因此,研制开发一种高效的抗菌剂具有重要意义和应用价值。现行的抗菌剂种类繁多。其中,N-卤胺抗菌剂由于具有强效、广谱、可再生等诸多优点,越来越受到人们的高度重视。近日,内蒙古大学化学化工学院的董阿力德尔图副教授、加拿大英属哥伦比亚大学的Yan-Jie Wang教授和吉林大学的高歌教授合作,对N-卤胺抗菌剂进行了全面系统的综述,在Chemical Reviews上发表综述论文Chemical Insights into Antibacterial N-Halamines。病原性微生物的传播与蔓延已成为世界各国普遍关注的热点问题,关系到人类健康、经济发展和社会稳定,预防生活环境中各类病原性微生物对人类健康的侵袭,避免由此引发的各种感染性疾病,研制及应用抗菌材料己成为科研及生产领域的热点课题之一。具有抗菌活性的N-卤胺化合物由于其独特的性质,一直以来受到学术界的高度重视。N-卤胺抗菌材料具有高效、持久、稳定、易保存、可再生、无腐蚀、无毒、廉价等诸多优点,可应用于医疗器械、公共卫生、水净化系统、食品包装、食物保鲜等诸多领域。论文基于作者在抗菌N-卤胺及相关领域取得的科研成果和对该领域研究进展的精准把握,在总结前人研究工作的基础上,首次全面系统地综述了具有抗菌活性的N-卤胺化合物的设计合成、结构表征、稳定性分析、抗菌性能以及开发应用等方面的研究工作,并结合国内外的最新前沿动态,提出了N-卤胺化合物的发展方向与趋势,为抗菌N-卤胺及其相关领域的研究和发展提供了理论依据,对国内外学者后续开展抗菌N-卤胺及其相关研究具有重要的参考和指导意义。该论文作者为:Alideertu Dong, Yan-Jie Wang, Yangyang Gao, Tianyi Gao and Ge Gao原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Chemical Insights into Antibacterial N-HalaminesChem. Rev., 2017, 117, 4806, DOI: 10.1021/acs.chemrev.6b00687研究团队简介论文通讯作者董阿力德尔图,内蒙古大学化学化工学院副教授,博士生导师,于2012年6月从吉林大学化学学院引进优秀博士,主要从事抗菌材料方面的研究;迄今主持参与多项国家自然科学基金科研项目,出版学术著作2部,在Chem. Rev.、J. Phys. Chem. C、ACS Appl. Mater. Interfaces 等国际著名学术期刊上发表高水平学术论文30多篇。http://www.x-mol.com/university/faculty/44762

来源: X-MOL 2017-08-19

双功能小分子调节microRNA的生物合成

MicroRNA是一类长度约为22个核苷酸的非编码小分子RNA。它们可以通过与靶标mRNA互补配对抑制其翻译或诱导降解,从而在转录水平上对基因表达进行调控。MicroRNA参与到动物体发育,细胞增殖、凋亡和分化等多种过程,在生命活动中扮演着非常重要的角色。许多疾病与microRNA的表达紊乱有关,因此microRNA被视为治疗疾病的一种新型靶标分子。目前,调节microRNA的方法主要是使用经化学修饰的反义RNA。通过形成互补配对,反义RNA可对microRNA的功能进行抑制,然而由于其相对较差的细胞膜穿透能力和细胞毒性等缺点,该方法在实际应用中受到了很大的限制。于是人们尝试用小分子去抑制microRNA的生物合成过程,以期实现对其表达水平的调节。MicroRNA的生物合成是涉及多个步骤的复杂过程,其中包括限制性内切酶Dicer对microRNA前体(pre-miRNA)的剪切(Figure 1)。如果小分子可识别pre-miRNA而对其与Dicer间的相互作用进行干扰,将有望用作microRNA抑制剂。然而小分子通常很难有效扰乱生物大分子之间较强的相互作用,这使小分子microRNA抑制剂的研发非常困难。Figure 1. Schematic illustration of the new approach to regulate miRNA biogenesis by using bifunctional small molecule that target pre-miRNA.美国新墨西哥大学Fu-Sen Liang博士(点击查看介绍)研究组近期设计了一种利用小分子抑制microRNA生物合成的新策略。通过将可结合pre-miRNA的小分子与具有抑制核酸酶活性的功能基团进行连接,利用小分子对pre-miRNA的识别结合能力,他们可将核酸酶抑制剂准确投送至Dicer的活性位点,从而抑制其剪切pre-miRNA的能力,达到降低microRNA表达水平的目的(Figure 1)。基于此设计,他们将可识别致癌性miRNA-21前体的小分子与一种核酸酶抑制剂进行连接,构建了一系列的双功能分子。其中部分分子在体外与细胞水平证明可对miRNA-21的生物合成进行有效抑制(Figure 2),从而证实了这一策略的可行性。得益于该策略的模块化设计,他们只要简单更换RNA识别单元为可结合其他pre-miRNA的小分子,即可创造出抑制相应microRNA的双功能分子。这将为探索microRNA功能以及相关疾病治疗提供更多的小分子工具。该研究成果近期刊发于Journal of the American Chemical Society 上。Figure 2. (a) RT-qPCR analysis of mature miR-21 expression levels. (b) Representative image of Western blotting analysis of PDCD4 levels in pre-miR-21 expressing HEK293T cells with or without 7A treatment. (c) Densitometric quantitative analysis of PDCD4 levels from three independent assays as in (b). The error bars represent the standard error of mean (N = 3).该论文作者为:Hao Yan, Umesh Bhattarai, Zhi-Fo Guo and Fu-Sen Liang原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Regulating miRNA-21 Biogenesis By Bifunctional Small MoleculesJ. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 4987, DOI: 10.1021/jacs.7b00610团队介绍Principal InvestigatorFu-Sen Liang, Ph.D.Assistant ProfessorDepartment of Chemistry and Chemical BiologyUniversity of New MexicoClark Hall R346MSC03 2060 1 UNMAlbuquerque, NM 87131Phone: 505-277-6655Email: fsliang@unm.eduWebpage: http://lianglab.unm.edu/•BS in Chemistry, National Taiwan University•MS in Organic Chemistry, National Chiao Tung University•PhD in Bioorganic Chemistry, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA•Postdoc in Chemical Biology, Stanford Medical SchoolFu-Sen was born in Taipei, Taiwan. After receiving his BS in Chemistry, he conducted MS research in natural product synthesis under the guidance of Dr. Tse-Lok Ho.He then joined the Scripps Research Institute in La Jolla for PhD studies in Dr. Chi-Huey Wong's group where he designed and synthesized RNA-targeting small molecules and developed binding and specificity assays.He did a postdoctoral research with Dr. Gerald Crabtree at Stanford Medical School where he investigated the functions of Brg chromatin remodeling complex and developed a new chemically induced proximity technique based on abscisic acid.He moved to UNM at 2012 to start his independent research group. His research focuses on the development of novel chemical biology tools for biomedical research.ResearchLiang lab is an interdisciplinary research group that applies the concept of controlling proximity between molecules to regulate their interactions and downstream biological effects. They combine the techniques of synthetic chemistry, biochemistry, molecular biology, imaging and bioengineering to develop novel tools and molecules to study important biological questions and to develop novel therapies.The current focuses in the lab include:1. Develop new strategies for spatiotemporal regulation of microRNAs and long non-coding RNAs.2. Engineering novel biological functions in mammalian systems using chemical and synthetic biology approaches.The tools will be applied to study cancer biology and synaptic plasticity and develop new therapeutic strategies.

来源: X-MOL 2017-08-18

Cell:在神经元水平上瘦下来

时下,肥胖的人越来越多,毫不夸张地说,肥胖已经成为危害人类健康的一大因素。此种“盛况”下,减肥产品也变得颇有市场,走在街头、打开电视,五花八门的减肥广告扑面而来。但悲惨的是,虽然有这么多的减肥产品,真正健康有效的却是打着灯笼也难找。面对胖子们的困境,以拯救天下苍生为己任的科学家们自然不会坐视不管,他们进行了大量研究,苦苦寻觅能够一掌拍死“顽敌”的大招(点击阅读相关:报道一、报道二、报道三)。近日,美国洛克菲勒大学等机构开展的一项最新研究表明,要想彻底解决人类肥胖这个问题,答案或许就藏在你我的脑子里。他们的研究结果发表在了顶级期刊Cell 上。“我们已经在大脑中找到了两种类型的细胞,它们对食欲有潜在的调节作用。”论文第一作者和并列通讯作者Alexander Nectow博士表示。事实上,这两种类型的细胞位于脑干的中缝背核(DRN)区,通过控制饥饿信号(触发觅食、进食等行为),有望成为新型药物的潜在靶点,为在细胞水平上应对肥胖问题提供了可能的解决方案。这项研究同时告诉我们,“吃”是大脑不同部分相互协作的一种复杂生物学行为。在具体讲述本项研究前,我们先来看看一位风云人物、本文通讯作者Jeffrey Friedman教授。1994年,身为洛克菲勒大学分子遗传学实验室负责人的Jeffrey Friedman教授在肥胖症研究领域开创了一个新纪元,他发现了一种被称为“瘦素”(leptin)的激素,能够作用于大脑的下丘脑区域,抑制饥饿。对于那些患有瘦素缺陷症的患者而言,给他们注入这种激素可以使其体重大降。不过很可惜,实践中,这种治疗手段对很多胖子并无效果。Jeffrey Friedman。图片来源:The Rockefeller UniversityFriedman教授表示:“肥胖机体往往伴随着瘦素抵抗(leptin resistance),我们的最新研究数据表明,利用药物调节特别神经元的活动,可以避开瘦素抵抗,提供减肥新手段。”在研究中,Nectow等人以小鼠为实验对象,并将注意力集中在了中缝背核。他们利用先进的iDISCO技术给小鼠做全脑成像,结果显示,对于处于饥饿状态的小鼠而言,大脑的这部分区域处于激活状态。而另一些暴吃的小鼠,其中缝背核则呈现出另一种活化模式。所有这些研究结果清晰地表明,大脑这个特殊区域的神经元在摄食行为中扮演着某种角色。顺便说一下,在从事本项研究时,Nectow还只是一名博士生及Friedman实验室访问学者,如今他已是普林斯顿大学的Associate Research Scholar。他介绍说,接下来的一步便是要确定,在构成中缝背核的神经元中,究竟是哪些起到了作用?对两组小鼠激活细胞的遗传分析表明,由“饱腹感”触发的神经元(DRNVGLUT3)会释放出一种名为谷氨酸的物质;由“饥饿感”触发的神经元(DRNVgat)则会释放出另一种名为γ-氨基丁酸(GABA)的神经递质。利用两种已被证明为可随意激活目标神经元的方法——一种为光学手段,另一种为化学手段——研究人员能够“打开”肥胖鼠的谷氨酸释放细胞。这会抑制小家伙们的摄食行为,使之体重下降。另一方面,如果在大脑的这个区域触发的是γ-氨基丁酸释放神经元,那么将会看到截然相反的效应,小鼠会吃下更多的食物。值得注意的是,启动“饥饿感神经元”自动关闭了“饱腹感神经元”,使效应最大化。DRNVGLUT3与DRNVgat可以控制小鼠摄食。图片来源:Cell研究人员亦研究了“关闭”肥胖鼠的“饥饿感神经元”会产生怎样的效应。“我们所看到的是,一旦这些神经元受到抑制,小鼠的体重会大跌。”论文共同第一作者Marc Schneeberger表示。神经元与小鼠进食。图片来源:Cell本研究发现为了解大脑如何控制进食开启了一条全新的通道,预示着如果能够设计出激活(或抑制)中缝背核神经元的药物,或可有效治疗肥胖症,并预防与之相关的各种身体失调,如糖尿病和高血压。当然,小鼠的结果能否在人类身上重现,还是个未知数。未来还有很多工作要做。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Identification of a Brainstem Circuit Controlling FeedingCell, 2017, 170, 429-442.E11, DOI: 10.1016/j.cell.2017.06.045编译自:https://medicalxpress.com/news/2017-07-hunger-controlling-brain-cells-path-obesity.html

来源: X-MOL 2017-08-12
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