Angew热门文章：硝基芳香烃的Buchwald-Hartwig胺化反应

芳香胺结构广泛存在于药物分子和功能材料中，Buchwald-Hartwig胺化反应是构建该类结构的常用方法。芳基胺化反应中，卤代芳香烃用作亲电试剂，可在钯催化剂的作用下与各种胺源反应。随后陆续出现一些拟卤化合物如芳基磺酸酯（三氟甲磺酸酯和对甲苯磺酸酯）以及醚、酯、氨基磺酸酯、氨基甲酸酯等用作亲电偶联体，这些等价体的使用可以避免卤代芳香烃引起的污染问题。硝基芳香烃化合物作为拟卤化合物用于Buchwald-Hartwig反应时同样可以避免这个问题，硝基化合物商业易得，在学术界和工业界常用作芳香烃官能化的重要砌块。2017年7月，日本京都大学的Yoshiaki Nakao教授等人报道了硝基芳香烃的Suzuki-Miyaura偶联反应（点击阅读详细），在此基础上，他们在近日又发展了硝基芳香烃的Buchwald-Hartwig胺化反应。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

作者首先选择4-硝基甲苯1a和二苯胺2a作为模板底物对反应条件进行筛选，固定钯源为Pd(acac)₂，考察一系列的配体、碱和溶剂等参数。作者首先固定含结晶水的磷酸钾作为碱、正庚烷作为溶剂，考察了一系列常见的配体L1-L9，最终配体BrettPhos脱颖而出，以55%的产率得到产物3aa。随后作者固定Pd(acac)₂/BrettPhos催化体系，考察了一系列的碱和溶剂，最终发现使用无水磷酸钾可以得出最好的结果，以75%的产率得到目标产物3aa。最佳的反应条件是：Pd(acac)₂/BrettPhos作为催化剂、无水磷酸钾作为碱、正庚烷作为溶剂。

图1. 反应条件的筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在优化条件下，作者对底物的普适性进行了考察。他们首先固定2a作为胺源考察不同硝基芳香烃对反应结果的影响，苯环上取代基的位置和电性对反应结果影响很小，都能以中等到良好的产率（50-83%）得到目标产物。该反应对不同官能团都具有良好的兼容性，硝基杂芳香烃也适用于该反应。

图2. 硝基芳香烃底物的拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者随后固定4-硝基苯甲醚1d作为亲电体，考察了一系列的胺源对反应结果的影响。为了增加其他胺类化合物的溶解度并提高碱的作用效力，作者将溶剂换作1,4-二氧六环、碱换作K₃PO₄•nH₂O。不管是一级芳香胺、二级芳香胺，还是一级脂肪胺、环状脂肪胺，反应都能以中等到良好的产率（41-81%）得到目标产物。

图3. 胺类底物的拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者提出了图4所示的反应机理。以硝基苯作为底物为例，首先Pd(0)催化剂与硝基苯作用得到η²-芳基Pd(0)中间体B，随后C-NO₂对Pd(0)金属中心进行氧化加成得到中间体C，C与胺亲核试剂反应得到中间体D，进而发生还原消除释放出催化剂和产物，完成催化循环。

图4. 反应可能的机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了验证反应的机理，作者将氧化加成中间体4和胺2f反应，能以53%的产率顺利得到产物3bf，证明了图4机理的合理性。

图5. 机理验证实验。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

——总结——

Yoshiaki Nakao教授报道了钯催化的硝基芳香烃的Buchwald-Hartwig胺化反应，传统Buchwald-Hartwig反应中使用的配体可以很好地实现这一转化，该催化体系具有良好的底物普适性。以硝基芳香烃作为底物的其他偶联过程正在进一步的研究中。

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Buchwald-Hartwig Amination of Nitroarenes

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 13307, DOI: 10.1002/anie.201706982