JACS：交叉偶联反应新突破，硝基芳香烃的Suzuki-Miyaura反应

钯催化的Suzuki−Miyaura偶联反应（SMC）是非常实用的构建C-C键的方法，传统的偶联反应使用卤代芳香烃作为亲电偶联体，芳基硼酸及其衍生物发挥亲核体的作用。长期以来，化学家们致力于寻找卤代芳香烃的等价体，并取得了一些进展，然而这些等价体的制备相对费时费力。硝基芳香烃是十分常见和有用的有机合成砌块，该类化合物合成简单，化学选择性好，不会像合成卤代芳香烃时不可避免地得到一卤代物和二卤代物的混合物。当硝基芳香烃底物的芳香环上含有其他吸电子取代基时，硝基可以作为离去基团发生亲核取代反应。然而到目前为止，硝基作为离去基团的SMC反应尚无报道，直到最近，来自日本京都大学的Shigeyoshi Sakaki和Yoshiaki Nakao等人成功实现了这一转化。

作者首先选择对甲氧基硝基苯1a和苯硼酸2a作为模板底物对反应使用的催化剂、配体和碱等进行考察。最佳的反应条件是Pd(acac)₂/BrettPhos作为催化剂、18-crown-6作为添加剂、K₃PO₄•nH₂O作为碱在二氧六环中于130 ℃下反应24小时，以76%的产率得到产物3。配体的选择对于该反应至关重要，使用Buchwald类配体如Sphos、RuPhos和Cphos反应的效果不理想，Xphos仅得到中等产率，用于卤代芳香烃和芳基磺酸酯偶联的PCy₃、P^tBu₃和IPr等配体在该反应中得不到任何产物。钯催化剂如Pd(OAc)₂等可以得到中等的产率，Pd(PPh₃)₄效果不佳。碱对该反应也具有至关重要的作用，水合磷酸钾的活性要高于无水磷酸钾，其原因尚不明确。此外，甲苯或四氢呋喃取代二氧六环作为溶剂也会使产率降低（图1）。

图1. 反应条件优化。图片来源：JACS

得到最优条件后，作者对底物的普适性进行了考察。首先他们固定底物苯硼酸，考察不同硝基芳香烃底物对反应的影响。从结果可以看出，硝基苯取代基的电性和位置对反应结果的影响都比较小，能以良好到中等的产率（44-82%）得到产物3-25，一些相对敏感的基团如醛基也能很好地兼容。此外，硝基芳香杂环底物也能很好地参与反应，产率最高可达80%。作者随后对底物芳基硼酸进行考察，芳香环取代基的电性和位置同样对反应的影响很小，以中等到良好的产率得到目标产物，对于位阻大的硼酸如2,6-二甲基苯硼酸，产物37的产率较低，仅为36%（图2）。

图2. 底物拓展。图片来源：JACS

作者随后对反应的机理进行了详细的研究。他们在反应体系中加入自由基捕获剂TEMPO，依然以中等的收率得到产物，由此排除了该反应经历自由基途径。考虑到硝基苯在反应过程中有可能被还原成亚硝基苯或苯胺，但作者使用这两种试剂作为反应底物时得不到任何产物，从而排除了这一可能性。作者通过离子色谱分析反应结束后后处理得到的水溶液，发现其中含有与产物几近等物质的量的亚硝基离子。随后，作者使用化学计量的(cod)Pd-(CH₂SiMe₃)₂（零价钯前体）在BrettPhos的存在下与硝基苯反应，成功得到了氧化加成的产物41，其结构经X射线单晶衍射证实，这是目前为止第一个可观察到的零价钯对Ar−NO₂键氧化加成的例子。除此之外，反应体系中还观察到(BrettPhos)Pd(η²-nitrobenzene)的存在。当他们使用1-硝基萘作为底物时，反应成功分离得到η²-芳香烃络合物42，其结构同样通过X射线单晶衍射得到证实。作者还设计了氧化加成的产物41与对甲氧基苯硼酸2b在磷酸钾的存在下于氘代四氢呋喃中反应，室温条件下以51%的气相色谱产率得到产物，由此推测该反应很可能经历了转金属化和还原消除的过程（图3）。

图3. 反应机理的研究。图片来源：JACS

作者根据实验结果提出了如下反应机理。硝基芳香烃首先对钯络合物配位，随后发生氧化加成，再发生转金属化和还原消除过程得到最终产物，整个反应的决速步骤应该是η²-芳香烃络合物发生氧化加成这一步（图4）。作者还通过DFT理论计算加以说明，形成TS₄₆所需的吉布斯自由能也很好地支持以上推断（图5）。

图4. 反应可能的机理。图片来源：JACS

图5. DFT理论计算。图片来源：JACS

——总结——

本文作者报道了首例基于硝基苯的Suzuki−Miyaura偶联反应，并且通过X射线单晶衍射首次观察到零价钯对Ar−NO₂键氧化加成的产物，该中间体的发现或许会为进一步拓展Ar−NO₂的官能化反应带来新的机会。

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The Suzuki−Miyaura Coupling of Nitroarenes

J. Am. Chem. Soc., 2017, DOI: 10.1021/jacs.7b03159