不对称醌与富烯的[2+2]环加成反应以及后续的立体异构化反应

手性环丙烷骨架广泛存在于一系列天然产物和生物活性分子中，同时由于本身具有较大的环张力，成为重要的反应中间体用于多种多样的转化，基于此，发展新颖的方法学来获得手性环丙烷具有重要的意义。不对称[2+2]环加成反应作为一种高效合成手性环丙烷的方法在过去十年里得到化学家的广泛关注。最近，四川大学的冯小明教授（点击查看介绍）、刘小华教授（点击查看介绍）团队通过使用其特色手性的双氮氧路易斯酸催化剂首次实现了醌与富烯的催化不对称[2+2]反应。该反应可以得到一系列的手性[6,4,5]并环化合物，更有趣的是他们发现在In(OTf)₃的催化条件下，该类化合物能够立体专一性地异构成手性2,3-二氢苯并呋喃类衍生物。

醌类化合物作为一类缺电子的化合物广泛用于有机化学反应中，如作为2π组分参与[2+2]、[4+2]环加成反应，作为三原子组分发生[3+2]反应等。富烯是一类典型的具有6π电子但却没有芳香性的化合物，由于具有如此特殊的结构，过去的研究发现它既可以作为2π组分发生[2+2]环加成反应，也可以作为4π组分发生[4+2]环加成反应，同时还可以作为6π组分发生[6+3]反应。基于这些研究工作，醌与富烯发生反应时可能会有多种反应途径，得到多种类型的产物。为了实现预期的催化不对称[2+2]反应，最大的挑战是通过催化剂控制反应发生的化学选择性以及立体选择性，特别是同时存在多种反应途径时。起初，作者选择了苯醌1和富烯2a作为模板反应，在手性双氮氧路易斯酸催化剂以及低温调控下[2+2]反应能够以64%的产率、20:1的非对映选择性和11%的对映选择性得到主要产物3a，与此同时作者也监测到[3+2]的产物4a、醌分解产物以及富烯聚合产物的出现。为了进一步提高反应的选择性，作者在醌的2位引入酯基来增加底物与催化剂的配位能力。基于以上思路，作者重新对催化剂、反应温度、添加剂进行了详细的考察，最后以L-RaPr₃/Cu(OTf)₂作为催化剂、CH₃CN作为溶剂、3 Å分子筛作为添加剂在-40 ℃下反应36 h可以得出最好的结果（图1，3aa: 82% yield, 94:6 dr, 97% ee），同时他们在该反应条件下，没有监测到其他副产物。

图1. 反应条件的优化。图片来源：Chem. Commun.

在最优的反应条件下，作者合成了不同结构的醌和富烯类化合物，并将它们引入反应中考察底物的普适性。如图2所示，各种取代的醌都能得到令人满意的结果，一系列手性[6,4,5]并环化合物可以高效地制备。该反应对萘醌化合物3g也能够兼容。如图3所示，改变富烯的结构对反应的结果没有明显的影响。各种各样的芳香烃、杂芳香烃以及不饱和烯烃取代的底物都能参与反应得到相应的手性产物。

图2. 醌类底物的扩展。图片来源：Chem. Commun.

图3. 富烯类底物的扩展。图片来源：Chem. Commun.

完成这部分工作后，作者培养了产物3aa的单晶，通过X射线单晶衍射确定其绝对构型为（3aR, 3bR, 7aR, 7bS）。在此基础上，他们通过扩大规模实验制备了大量光学纯的产物3aa，并尝试实现立体异构化反应。通过一系列的条件优化，最后他们在In(OTf)₃的催化条件下，以高收率高立体选择性得到异构的产物4aa。在最优的催化条件下，他们成功合成了各种手性2,3-二氢苯并呋喃衍生物（图4）。随后作者又对产物3aa和4an进行选择性的氢化，以高收率得到手性产物5aa和6an（图5）。

图4. 异构化反应的条件优化以及底物拓展。图片来源：Chem. Commun.

图5. 选择性氢化反应。图片来源：Chem. Commun.

为了探索该反应的机理，作者通过原位红外实验对反应过程进行了监测。实验结果表明在催化反应体系中产物3和4分别通过不同途径生成，而不是由3转化为4。基于此，作者提出了可能的反应路径。如图6所示，手性的双氮氧路易斯酸催化剂通过双配位的方式与醌类底物配位，路易斯酸的吸电子效应促使醌的β位得到活化，富电子的富烯底物对醌进行亲核进攻得到中间体A。中间体A能够通过两种不同的途径得到相应的产物3和4。途径b推迟的芳构化过程使4作为次要产物在反应中监测到，同时催化剂和反应温度控制足够理想的条件下，反应只能通过途径a进行得到产物3。在In(OTf)₃的催化条件下，四元环快速开环，立体专一地转化为2,3-二氢苯并呋喃衍生物4。

图6. 可能的反应机理。图片来源：Chem. Commun.

总结：冯小明、刘小华教授团队通过自身发展的特色双氮氧手性催化剂首次实现了催化不对称醌和富烯的[2+2]环加成反应，一系列手性[6,4,5]并环化合物能够高效制备。他们同时通过In(OTf)₃的催化立体专一性地实现了手性2,3-二氢苯并呋喃化合物。这一成果近期发表在Chemical Communications上，文章的第一作者是四川大学的博士研究生郑海丰。

该论文作者为：Haifeng Zheng, Chaoran Xu, Yan Wang, Tengfei Kang, Xiaohua Liu, Lili Lin and Xiaoming Feng

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Catalytic Asymmetric [2+2] Cycloaddition between Quinones and Fulvenes and a Subsequent Stereoselective Isomerization to 2,3-Dihydrobenzofurans

Chem. Commun., 2017, 53, 6585, DOI: 10.1039/C7CC03211K

导师介绍

冯小明

http://www.x-mol.com/university/faculty/12766

刘小华

http://www.x-mol.com/university/faculty/12781