Nat. Chem.：共价组装后修饰级联反应，超分子体系也可传导信号

级联反应在细胞信号通路中极其常见，生物信号藉此传导，从而调节生理功能，其中往往包括蛋白质翻译后修饰、DNA表观遗传修饰等一系列涉及共价键形成的过程。受此启发，有些化学家致力于探索级联反应，研究一锅法简化复杂化合物的合成，但是要真正做到模拟细胞内的信号传导，小分子之间的一锅反应还远远不够。近年来，化学家发展了超分子水平的纳米反应器分子以促进级联反应中部分关键步骤的发生。除此之外，通过引入抑制剂及反馈回路，还可发展更加复杂的超分子作用体系并对信号物质做出响应。然而迄今为止，尚无利用超分子共价组装后修饰（post-assembly modification，PAM）作为信号传导机制的报道。

近日，英国剑桥大学的Jonathan R. Nitschke教授（点击查看介绍）团队将这种一锅法级联反应引入到复杂的超分子体系中，通过超分子共价组装后修饰实现了信号传导。相关成果发表在Nature Chemistry 上。

Jonathan R. Nitschke教授。图片来源：University of Cambridge

实现超分子共价组装后修饰的过程需满足以下条件：反应需要在温和的条件下进行，避免对超分子结构造成破坏；反应需具有良好的化学选择性与接近化学计量的产率。Huisgen炔烃-叠氮化物的环加成以及反电子需求的Diels-Alder反应可以很好适用于以上过程。最近人们还发展了金属-有机配合物的共价组装后修饰来稳定亚稳态结构，改变自组装复合物中的产物分布及溶解特性，或通过改变主体囊腔的性质来控制其与客体的结合能力。

Jonathan R. Nitschke教授等人的工作中，首先设计了两个金属有机超分子笼1a和3，1a是由12当量的四嗪化合物A和8当量的Fe(NTf)₂自组装而成，具有立方体型结构。3则是由单体B和Fe(NTf)₂ 以6:4的比例组装成四面体型结构的超分子笼，带有马来酰亚胺基团。随后作者使用核磁共振、质谱、X射线单晶衍射手段对以上结构进行了一系列的结构表征。

图1. 金属有机超分子笼1a和3的合成过程。图片来源：Nat. Chem.

作者设计的级联反应由降冰片烯引发，它可以与立方体金属有机超分子笼1a单体A中的四嗪连接体部分发生反电子需求的Diels-Alder反应，从而生成超分子笼2。该反应的瞬时副产物环戊二烯在该系统中则作为传递信号触发下一步与四面体金属有机超分子笼3的Diels-Alder反应，生成另一超分子笼4。文中使用了四种降冰片烯衍生物，都可以实现这一“信号传导”过程。

图2. 组装后修饰级联反应示意图。图片来源：Nat. Chem.

生物系统中一个标志性的过程是反应能够对不同的信号作出不同的响应，从而造成信号间的竞争，使某些过程得到抑制。作者接下来便探索该超分子系统中级联反应的抑制过程。他们在等物质的量的超分子笼1a和3混合体系中加入环辛炔，以竞争降冰片烯触发的“信号传导”。反应性较强的环辛炔会优先与1a生成超分子笼5，这就使环戊二烯的产生受到抑制，也就抑制了2和4a的生成，降冰片烯触发的“信号传导”中断。

图3. 级联反应的抑制。图片来源：Nat. Chem.

最后，作者将这一微观的级联反应与宏观的相分离联系起来。他们注意到当使用连接长烷基链的降冰片烯（C₁₈-NBD）作为触发剂时，级联反应完成后生成的四面体超分子笼4d会变得更具有脂溶性，所以会从原来的乙腈/氯仿层转移到环戊烷层中。而使用连接较短烷基链的降冰片烯（C₈/C₁₀-NBD）作为触发剂时，四面体超分子笼4b/c和立方体超分子笼2都会分配在的乙腈/氯仿层。

图4. “信号传导”导致的相分离过程。图片来源：Nat. Chem.

——总结——

生物系统中的级联反应能够在外界的刺激下调节细胞的生理功能，而作者设计的超分子共价组装后修饰级联反应很好地模拟了这一过程，涉及触发剂降冰片烯、传递信号分子环戊二烯和抑制剂环辛炔。这一微观级联反应可应用于宏观的相分离过程，以及其他相关方向。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Signal transduction in a covalent post-assembly modification cascade

Nat. Chem., 2017, DOI: 10.1038/nchem.2839

导师介绍

Jonathan R. Nitschke

http://www.x-mol.com/university/faculty/2580

（本文由PhillyEM供稿）