钯催化的羰基化合成双环内酯

注：文末有研究团队简介 及本文作者科研思路分析

结构新颖复杂多样的化合物库是当今新药研发的关键，经济快速地合成这些化合物库中的分子常常需要发展新的合成方法和策略。美国普渡大学的代明骥（点击查看介绍）课题组最近报道了一类新型的钯催化的串联羰基化反应来高效简洁地合成双环内酯化合物，尤其是含吡咯啶稠合的呋喃酮类化合物和含吡咯啶的β-内酯化合物。这两类化合物都具有新颖的结构，很难用传统的方法来制备，其生物活性也没有得到系统的研究。这类新发展的钯催化串联羰基化反应利用廉价并大量存在的一氧化碳作为关键的一碳连接体将简单易得的氨基炔丙醇底物转换为相对复杂的双环内酯化合物。这类反应具有良好的底物适用性与温和的反应条件。基于产物新颖的杂化骨架结构，作者与普渡大学的Seleem教授课题组合作发现了具有抗艰难梭菌活性的先导化合物。

这一成果近期发表在Chemical Communications Emerging Investigators 特刊上，文章的第一作者是普渡大学的博士研究生尹翔麟（图右）。

该论文作者为：Xianglin Yin, Haroon Mohammad, Hassan E. Eldesouky, Ahmed Abdelkhalek, Mohamed N. Seleem and Mingji Dai

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Rapid synthesis of bicyclic lactones via palladium-catalyzed aminocarbonylative lactonizations

Chem. Commun., 2017, 53, 7238, DOI: 10.1039/C7CC02494K

代明骥博士简介

代明骥（图左），四川彭州人，美国普渡大学化学系和癌症研究中心副教授；2009年于美国纽约哥伦比亚大学取得博士学位，2009年至2012年在美国哈佛大学和布罗德研究所从事博士后研究，2012年8月起就职于普渡大学。

代明骥的研究领域主要包括发展高效新颖的合成方法和策略对具有复杂结构和显著生物活性的天然产物进行全合成、药物化学和化学生物学的研究，在相关领域发表SCI论文50余篇，获授权美国发明专利3项，曾获2017 CAPA Distinguished Junior Faculty Award、2015 Organic Letters Outstanding Author of the Year Lectureship Award、NSF CAREER Award等。

代明骥

http://www.x-mol.com/university/faculty/123

课题组链接

http://www.chem.purdue.edu/dai/

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A： 该研究最初的目的是为了协助百部生物碱的全合成工作。百部生物碱是一类具有极高药用价值的多环天然产物。我们设计的合成路线中需要构建一种吡咯啶稠合的呋喃酮双环化合物（如图），但是这种双环化合物很难用已知的方法高效快速地合成。基于我们之前对钯催化的串联羰基化反应及其在天然产物合成中的应用研究，我们设计了文中报道的串联羰基化来一步合成所需的双环化合物。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：我们最开始打算使用Boc保护的氨基炔丙醇作为底物，但是最终无法得到预期的产物。经过一系列的研究，我们发现Boc保护的底物可以用来合成甲酯，但不能形成内酯。这说明吡咯啶环可以生成，羰基化也能进行，但不能发生成环化反应。我们意识到Boc保护基团可能会造成类似于A（1,3）的较大张力而不能形成并环，于是我们尝试将Boc换成Ts，反应就可以顺利进行。

Q：该研究成果最有可能有哪些重要应用？哪些领域的企业或研究机构最有可能从该成果中获得帮助？

A：该研究成果最有可能应用在天然产物和药物小分子的合成中。我们正在使用这类串联羰基化反应实现对一些生物碱的全合成。如上文所述，我们已经从现有的双环内酯产物中发现了具有抗艰难梭菌活性的先导化合物，该研究成果有助于合成更多的类似物来提高抗菌活性和成药性。总体来讲，从事医药、农药和其他活性小分子研发的企业或研究机构有可能从该成果中获得帮助。