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“高端路线”——Matthew J. Gaunt教授工作简介

今天的主人公——英国剑桥大学Matthew J. Gaunt教授(点击查看介绍),1995年本科毕业于伯明翰大学,在剑桥大学Jonathan B. Spencer教授的指导下于1999年完成博士学位,此后至2001年在宾夕法尼亚大学Amos B. Smith教授课题组从事博士后研究,随后回到英国,在莫德琳学院与Steven Ley教授共事两年,并于2003年在剑桥大学开始了独立研究工作。独立工作十四年以来,Matthew J. Gaunt教授已发表论文48篇,虽然数量不算多,但是绝大部分都可称精品,走的是“高端路线”。其中包括1篇Nature、2篇Science点击阅读详细)、1篇Nature Chemistry点击阅读详细)、15篇JACS、18篇Angew. Chem.。下面笔者与大家一起来鉴赏一下Gaunt教授这些年来的研究工作。

Matthew J. Gaunt教授。图片来源:University of Cambridge


Gaunt教授课题组致力于开发新的对映选择性合成技术,并利用这些方法设计新的合成路线和策略,从而实现复杂结构目标产物的快速合成,提供具有潜在生物活性的复杂分子。研究领域具体分为以下四个方面:(1)有机分子参与的不对称催化反应;(2)过渡金属催化的C-H键活化反应;(3)串联反应用于复杂骨架的构建;(4)化学生物学研究。

图1. Matthew J. Gaunt教授课题组的工作。图片来源:University of Cambridge


有机分子参与的不对称催化反应


近年来,有机分子催化反应得到了极为广泛的关注。与金属催化反应相比,有机分子催化反应具有以下优点:对空气、水不敏感,毒性低且成本低廉。基于此,Gaunt教授课题组开展了一系列有机分子参与的不对称催化反应。其中,不对称环丙烷化反应成果显著。


以往常用的环丙烷化反应策略有Simmons-Smith环丙烷化反应、金属卡宾参与的环丙烷化反应等,Matthew J. Gaunt教授课题组开发了新颖的叔胺催化的α-溴代酮与烯烃的环丙烷化反应(图2)。

图2. 叔胺催化α-溴代酮与烯烃的环丙烷化反应。图片来源:University of Cambridge


该反应的机理为(图3):α-溴代酮1与叔胺发生SN2亲核取代反应形成季铵盐I,碱性条件下,季铵盐I消除一分子溴化氢形成叶立德II,随后叶立德II与烯烃2发生共轭加成反应生成中间体III,最后III发生分子内环化生成环丙烷产物,并释放出叔胺催化剂完成催化循环。

图3. 叔胺催化α-溴代酮与烯烃的环丙烷化反应的机理。图片来源:University of Cambridge


过渡金属催化的C-H键活化反应


金属催化反应在现代有机合成领域中占有不可动摇的主导地位,Gaunt教授课题组在该领域开展了较多的工作。工作重点为:在过渡金属的催化下,活化“惰性”C-H键(图4),实现分子间或分子内C(sp)-H键、C(sp2)-H键、C(sp3)-H键的官能团化(图5)。为了提高研究效率,课题组采用平行反应仪器(图6)对反应进行快速筛选。

图4. C-H键活化的目标分子结构。图片来源:University of Cambridge


图5. 可实现选择性C-H键官能团化的底物。图片来源:University of Cambridge


图6. 反应探索及优化策略图。图片来源:University of Cambridge


在这些工作中,比较突出的是溶剂及添加剂控制的N未取代吲哚2位或3位的选择性官能团化反应。当使用1,4-二氧六环/乙酸为溶剂时,反应得到2位烯化的产物;当使用DMF/DMSO为溶剂时,得到3位烯化的产物。

图7. 溶剂及添加剂控制的吲哚2位或3位的选择性烯化反应。图片来源:University of Cambridge


该反应机理尚不明确,作者推测可能的反应机理(图8):首先吲哚与钯催化剂优先生成C3-PdX中间体,在中性溶剂中发生后续C3烯基化反应;而在酸性溶剂中,C3-PdX中间体会转化生成C2-PdX中间体,进而发生后续反应生成C2烯基化产物。

图8. 吲哚烯基化反应可能的机理。图片来源:University of Cambridge


串联反应用于复杂骨架的构建


一步法构建多个C-C键,生成多环化结构、多官能化分子是有机合成反应中的难点和挑战,也是众多化学家潜心研究的方向。经过精细的设计,Gaunt教授课题组通过串联反应快速简便地构建了一系列复杂分子,部分化合物如图9所示。

图9. 通过串联反应构建复杂分子。图片来源:University of Cambridge


化学生物学研究


Gaunt教授课题组正在开发一系列具有催化性、选择性的方法来构建高度功能化的分子骨架,并探索全新的多样性反应。这种反应可将一种特定结构的底物转换成一系列结构独特的分子。例如,他们开发的有机分子催化的不对称环丙烷化反应(图10),是产生多样性反应的理想基础,构建的分子库可用于生物活性测试。

图10. 基于环丙烷化反应构建生物活性分子库。图片来源:University of Cambridge


以上介绍的是Matthew J. Gaunt教授的部分工作。近年来,Gaunt教授课题组在上述四个领域取得了众多新的进展,感兴趣的读者请关注Matthew J. Gaunt教授的课题组主页及最新论文。


Matthew J. Gaunt

http://www.x-mol.com/university/faculty/2561

课题组主页

http://www-gaunt.ch.cam.ac.uk/index.shtml


(本文由Chem-Stone供稿)


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