含有伯胺的脂肪族化合物是生物活性材料和药用制剂中非常普遍的一类基本结构模块,是进一步合成复杂含氮大分子的必不可少的原料。最近几年有机合成领域里C-H键活化技术的快速发展,为从简单的胺类化合物开始合成复杂的目标含氮大分子提供了很有希望的方向和途径。
之前化学家们已经成功的通过一种称为环金属化过程来使拥有羧酸、羟基或它们的衍生物的脂肪族C-H键实现活化,而且考虑到脂肪族胺的含氮基团对于亲电的过渡金属复合物(比如二价钯盐)理应是一个很好的协调基团,看起来它的C-H键活化似乎是顺理成章的事。但是,由于胺具有很强的与金属结合的特性,使其容易与钯形成非常稳定的双胺二价钯复合物,这反而限制了下一步的C-H键活化过程。因为C-H键活化要求钯原子上的两个胺配体中的一个必须脱离,但是由于胺的强配位能力,要使其从钯上释放并非易事。这使得脂族胺化合物上的C-H活化反应至今仍然是一个重大的挑战。目前取得成功的例子需要通过增加强吸电子基团如磺酰基或定制的羰基来减弱胺基的金属配位稳定性。尽管这些方法很优雅,但有时在C-H活化步骤之后很难除掉这些辅助基团。
在最近的《Nature Chemistry》上,发表了一篇来自英国剑桥大学化学系的Matthew J. Gaunt实验室的文章,介绍了他们研发的一种新的合成策略,大大简化了此类在生物学上有重要意义的含胺分子的合成途径。
Prof. Matthew Gaunt 图片来源:剑桥大学
在这种方法中,其核心要点是使本来不利于催化反应的伯氨基醇临时转化为立体受阻的仲胺,以便于在下一步反应中在立体构型上有利于钯催化的C-H键活化过程。此外,胺和催化剂之间的氢键也使围绕钯的相互作用怎强,并使脂族胺的取代基的几何构型对于C-H活化过程更为理想。
这种方法用位阻效应来代替基团电子效应控制胺基的反应稳定性,虽然并不算常见,但在这个反应策略中却显示了独到的优势。该研究团队在之前已经发现一类有高度位阻的二级胺可以引导钯催化剂进行C-H键活化反应。
这些方法为使用简单的脂肪族胺来合成复杂、高度取代、并在结构上更为多样的目标产物提供了有利的工具,使得整个过程更加简洁可靠。
http://www.nature.com/nchem/journal/vaop/ncurrent/full/nchem.2367.html
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