“世有伯乐，然后有千里马”：Baran与Baran Reagent

韩愈在《马说》一文中，开篇即写到“世有伯乐，然后有千里马。千里马常有，而伯乐不常有。”在科学领域其实也是一样道理，精彩的工作同样需要有人慧眼识珠。如果没有弗洛里（Florey）和钱恩（Chain），弗莱明（Fleming）发现青霉素的工作可能很长时间都尘封在茫茫的文献海洋之中。在化学研究中，很多化学家扮演着伯乐的角色，他们善于发现前人工作中的亮点，以此为基础开展进一步的研究，并获得了突破性进展。今天向大家介绍一位“伯乐”和他的“千里马”—— Phil Baran教授（点击查看介绍）和烷基亚磺酸盐（RSO₂M）的故事。

Phil Baran教授。图片来源：MacArthur Foundation

三氟甲基（CF₃）具有强吸电子性、亲脂性和良好的代谢稳定性，是药物化学中极为常见的基团。如何选择性地引入三氟甲基成为现代有机化学最热门的研究课题之一。目前，常见的三氟甲基化试剂主要分为三类：亲电试剂、亲核试剂和自由基试剂。综合考虑价格、稳定性和反应条件等因素，自由基三氟甲基化试剂CF₃SO₂M脱颖而出，成为近些年广泛研究的热门分子。

早在1991年，Langlois课题组报道了CF₃SO₂Na作为自由基三氟甲基化试剂用于苯环的三氟甲基化^[1]。叔丁基过氧化氢（TBHP）和CF₃SO₂Na在Cu(II)的作用下产生三氟甲基自由基，可以与羟基或氨基取代的富电子苯环反应得到三氟甲基化产物。但是，反应底物的适用性和选择性都不理想。

图1. Langlois关于CF₃SO₂Na的工作。图片来源：Tetrahedron Lett.

直到2011年，Baran发表在PNAS 上的一篇文章让这一试剂重新得到重视^[2]。他认为CF₃SO₂Na虽然对苯环的反应性和选择性不佳，但是可能在其他底物的反应中有出众表现。实验发现，CF₃SO₂Na在含氮芳香杂环的三氟甲基化中具有显著的优势。他们同样利用TBHP和CF₃SO₂Na产生三氟甲基自由基，实现了对吡啶、吡咯、吲哚、嘧啶、吡嗪、喹喔啉和酞嗪等多种芳香杂环的三氟甲基化。此外，他们还完成了对茶碱、咖啡因、可可碱和别嘌醇等天然产物以及曲氟胸苷、氢化奎尼定和伐伦克林等合成药物分子的三氟甲基化修饰。这些工作极大地拓展了反应的应用范围，但对于有多个可能反应位点的芳香杂环底物很难得到单一的三氟甲基化产物。尽管如此，这一工作开启了三氟甲基亚磺酸盐研究的新篇章，依然具有极其重要的意义。

图2. CF₃SO₂Na对含氮芳香杂环的三氟甲基化。图片来源：PNAS

在此之后，Baran又将目光转向二氟甲基化反应。尽管利用二氟甲基磺酰氯制备二氟甲基亚磺酸钠没有成功，但是他们用类似的方法成功制备了另一种反应性良好的二氟甲基化试剂——二氟甲烷亚磺酸锌（DFMS）。与PNAS 的反应条件稍有不同，该反应除了需要加入TBHP和DFMS之外，还需要添加1当量的TFA。底物的适用性与前文类似，许多含氮的芳香杂环可以参与该反应，一些天然活性分子也同样适用。值得注意的是，该试剂可用于S原子或sp³杂化C原子位点的二氟甲基化。在反应的选择性方面，DFMS与CF₃SO₂Na相比更倾向于在缺电子位点发生反应，且区域选择性更为理想^[3]。

图3. 二氟甲基化试剂的制备与二氟甲基化反应。图片来源：JACS

图4. S原子和sp³杂化C原子位点的二氟甲基化。图片来源：JACS

Baran课题组半年之后又在Nature 上发表文章，这一次他们的目标不仅仅局限在三氟甲基化和二氟甲基化。在合成二氟甲基亚磺酸锌的基础上，他们拓展了一系列烷基亚磺酸锌盐（-CF₃、-CF₂H、-CH₂CF₃、-CH₂F、-i Pr和-(CH₂CH₂O)₃CH₃），这些试剂可以简单地由不同的烷基磺酰氯一步还原得到，含氮芳香杂环的C-H键直接烷基化反应能够顺利进行。烷基化反应的产率较使用相应的钠盐具有明显的提高，底物的适用性也十分理想。

图5. 利用烷基亚磺酸锌盐在芳香杂环上引入烷基。图片来源：Nature

这一工作的重要意义在于提供了一种在芳香杂环上引入烷基的新方法。相比之前报道的C-H键烷基化反应，如Minisci反应，烷基亚磺酸锌盐可以在室温、空气的条件下进行，操作十分简单，并且不需要额外加入过渡金属催化剂，反应对-Cl、-B(OH)₂和-COOH等基团可以很好地兼容。除此之外，基于不同烷基亚磺酸盐的亲电、亲核性质不同，反应可以通过适当的调控得到区域选择性的双烷基化产物。

图6. 不同烷基亚磺酸盐参与反应的区域选择性。图片来源：Nature

随后的短短五年里，不少在此基础上发展的合成方法学相继出现，这些方法用途广泛，比如医药中间体的合成。回顾该类试剂的发现和发展，笔者不禁感叹Baran有一双善于发现“千里马”的慧眼。或许，在前人的大量研究成果中还藏有很多类似的“千里马”，等待着“伯乐”们去发现。

参考文献：

1. Tetrahedron Lett., 1991, 32, 7525-7528.

2. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2011, 108, 14411-14415.

3. J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 1494-1497.

4. Nature, 2012, 492, 95-99.

Phil Baran

http://www.x-mol.com/university/faculty/668