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借“极”用“韧”:MacMillan报道极性匹配的选择性C(sp3)-H键烷基化反应

C-H键官能化萌芽于上世纪60年代,自90年代逐步兴起,这类反应打破了有机合成设计的常规思路。传统的有机反应专注于调控不同官能团的化学选择性,C-H键官能化则是通过特定手段,即便在反应活性更高的其他官能团存在时,仍旧只发生目标C-H键的区域选择性转化。经典的非活化C-H键官能化以自由基引发剂或在光照条件下通过自由基反应途径实现这一过程,区域选择性由不同C-H键之间解离能的差异加以控制,但结果往往不够理想。过渡金属催化剂参与的C-H键官能化则使选择性的问题得到了很大程度的解决,其中Murai和Chatani提出的导向基团策略更是极力推动了C-H键官能化的发展,从最初仅能修饰简单的碳氢化合物,实现了向构建多种复杂分子的转变。


C-H键烷基化是有机合成中一类重要的反应,将特定的脂肪族基团引入生物活性分子中常常会使目标分子的物理性质及药理活性发生较为显著的改变。以简单的甲基化反应为例,甲基通常被视为是一种化学惰性的基团,但引入目标分子中可以通过色散力等相互作用改变其立体电子效应,从而影响药物分子与生物靶点的作用机制。迄今为止,芳香烃及烯烃等C(sp2)-H键烷基化反应已发展得十分成熟,人们设计了多种过渡金属催化体系,借助不同的导向基团或模板甚至可以实现底物不同位置的区域专一性活化,然而脂肪烃的C(sp3)-H键烷基化反应仍旧需要很大的改进。最近,美国普林斯顿大学David W. C. MacMillan教授及其团队报道了他们在C(sp3)-H键烷基化研究中的最新进展。作者借助光氧化还原催化体系,将镍催化剂参与的过渡金属催化与奎宁环引导的有机分子催化结合起来,共同构成三催化循环,基于C-H键与有机分子催化剂的极性匹配原则实现了含有孤对电子的N、O、S等杂原子脂肪烃α位强C(sp3)-H键的高选择性烷基化过程。相关研究成果发表在Nature 上,并列第一作者为Chip LeYufan Liang博士、Ryan W. Evans博士。

图1. 基于极性匹配原则的选择性C(sp3)-H键烷基化。图片来源:Nature


脂肪族化合物中甲基(CH3)、亚甲基(CH2)以及次甲基(CH)通常具有相似的反应活性,以往发展的导向基团参与的脂肪烃C-H键活化或过渡金属卡宾物种对脂肪烃C-H键的插入过程对区域选择性的控制仍不够理想,底物及偶联的烷基亲电体的结构适用性也受到一定限制。另一方面,传统的方法会依据热力学过程优先活化解离能更弱的C-H键,含有孤对电子的N、O、S等杂原子α位的C-H键受电子效应的影响,解离能相对较强。如何在弱酸性及中性C-H键共存的情况下,有效地控制C(sp3)-H键烷基化反应的区域选择性,优先活化键能更强的C-H键便成为研究工作者面临的最大问题。MacMillan教授在光氧化还原催化反应的研究中积累了丰富的经验,这一体系可以提供温和的反应条件以适应多种类型的底物。在最近的研究中,他们发现结合光氧化还原的电子转移过程,使用奎宁环作为氢原子转移催化剂(HAT)可以产生亲电性更强的奎宁环自由基阳离子,根据极性匹配原则会优先攫取负电成分更强的杂原子α位的C-H键,并实现了在酸性更强的C-H键共存条件下脂肪胺化合物α位C-H键的芳基化(点击阅读详细)。于是他们设想是否可以延续这一思路,将该方法用于构建含有不同杂原子脂肪烃α位C-H键的烷基化反应。

图2. 脂肪胺化合物α位C-H键的选择性芳基化。图片来源:Science


在以往工作的基础上,作者设计了以下反应过程。光氧化还原催化剂在可见光的激发下形成三线态激发态,由此氧化奎宁环得到奎宁环自由基阳离子,该自由基亲电物种可以作为HAT选择性攫取胺类底物中负电成分更强的氢,随后与Ni(0)催化剂作用形成烷基Ni(I)中间体,该中间体在卤代烷烃(如烷基溴)的存在下发生氧化加成形成Ni(III)物种,还原消除得到胺α位C-H键烷基化的产物,Ni(I)催化剂再与光氧化还原催化剂发生单电子转移,由此构成三催化循环体系。他们最终选择Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(dF(CF3)ppy= 2-(2,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶;dtbbpy = 4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶)作为光氧化还原催化剂,这一Ir(III)物种在激发态下具有很强的氧化性;NiBr26H2O和dOMebpy(dOMebpy = 4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶)预先混合制得催化剂前体NiBr2•(dOMebpy)用于构建胺类底物与卤代烷烃的偶联过程;体系中还需加入K2CO3作为缚酸剂活化HAT,由此实现了胺类底物的α位C-H键高选择性烷基化。

图3. C-H键烷基化反应的三催化循环体系。图片来源:Nature


基于以上研究结果,作者对该反应的普适性进行了考察,使用不同官能团修饰的烷基溴底物均得到了满意的结果,反应对于氮杂环与非环体系的胺类底物均适用。除此之外,醚与硫醚底物参与反应时也可以得到α位高选择性C-H键烷基化的产物。

图4. 含有不同杂原子的脂肪烃α位C-H键烷基化的底物拓展。图片来源:Nature


作者还将该方法拓展到生物活性分子C(sp3)-H键的烷基化过程,赖氨酸的氨基进行Boc修饰后仅在侧链的甲基发生C-H键烷基化,含有甲硫氨酸残基的多肽同样仅在硫原子的邻位发生反应。抗抑郁药物百忧解(Prozac)的药效成分氟西汀(fluoxetine)的N-Boc衍生物与不同卤代烷烃反应均可以得到相应的α位C-H键烷基化产物,区域选择性得到了很好的控制。

图5. 氟西汀衍生物的选择性C-H键烷基化。图片来源:Nature


——总结——


MacMillan教授及其团队报道的含有N、O、S不同杂原子的脂肪烃α位C-H键的烷基化反应表现出良好的区域选择性,该反应利用极性匹配原则优先发生键能更强的C-H键活化,对进一步开展C(sp3)-H键烷基化反应的相关研究具有重要的指导意义。这种方法可以为多数药物分子中杂原子α位的选择性修饰提供一种有效的策略,从而加速药物结构-活性关系研究的进程。


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Selective sp3 C–H alkylation via polarity-match-based cross-coupling

Nature, 2017, DOI: 10.1038/nature22813


(本文由夜若岚尘供稿)


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