催化“三剑客”：MacMillan在《Science》报道sp3 C-H键选择性官能化方法

美国普林斯顿大学化学系教授David W. C. MacMillan可以称得上是有机合成界的明星，他的课题组仅2015年就发表了3篇《Nature》和1篇《Science》。作为又一个发顶级论文如刷微博的大牛，2016年的第一篇《Science》也没让我们等待太久。（小编：为什么说“又一个”大牛，查询“Baran”你就知道啦）

David W. C. MacMillan教授。图片来源：Princeton University

在过去的五十年里，过渡金属催化的交叉偶联反应给有机合成领域带来了革命性的变化，这些反应可以构建各种各样的碳-碳键和碳-杂原子键。其中具有代表性的就是铃木-宫浦反应（Suzuki-Miyaura coupling），它的发明甚至改变了药物化学的发展趋势（参考阅读：哪些反应是制药业的最爱？哪些又将惨遭抛弃？40年的大数据分析描绘趋势）。这些反应的效率、区域选择性、官能团容忍性都很好，在合成领域被广泛使用，不过大部分都需要底物活化过程。有机分子一般含有大量的sp³碳氢键（C-H键），如果能在过渡金属催化的交叉偶联反应中使用它们作为潜在的亲核体，这就可以绕过底物活化过程，无疑能在很大程度上简化合成。但是sp³C-H键的大量存在也带来一个问题，如何保证反应的区域选择性？

在自然界中，酶通过利用复杂有机分子中碳氢键的各种电子和热力学特征来完成sp³ C-H键的选择性官能化。受这一生物化学途径的启发，MacMillan团队推测，小分子催化剂也可能利用键能和极化的差别来区分不同的C-H基团。最终，他们通过将光化学氧化还原介导的氢原子转移（hydrogen atom transfer, HAT）和镍催化结合，开发出了具有高度选择性和普遍性的C-H芳基化方法，能够激活多种C-H键，进行交叉偶联反应。（Native functionality in triple catalytic cross-coupling: sp³ C-H bonds as latent nucleophiles. Science, DOI: 10.1126/science.aaf6635）

长期以来，HAT都是获得有机化学自由基中间体的有效途径。然而，在多个位置的C-H键中进行区域选择性夺氢一直非常难以控制。MacMillan团队的这种温和方法利用了一种可调的HAT催化剂，能够基于热力学和键极性表现出可预测的反应模式，有选择性地在有环和无环系统中官能化α-氨基和α-氧基的sp³ C-H键，区域选择性、收率、官能团容忍性都很好。

可能的反应机理

MacMillan团队的这一新的研究成果，为有机合成领域又增添了新的强力工具，必将迎来广泛的应用。

http://science.sciencemag.org/content/early/2016/04/27/science.aaf6635

X-MOL有机领域学术讨论QQ群（450043083）

X-MOL催化领域学术讨论QQ群（210645329）

做实验、发文章、报项目……除了不能求文献，与学术有关的问题都能唠唠！