光驱动的非酸性氢与羰基化合物的脱水缩合反应：一种简单高效的苯并呋喃合成途径

脱水缩合反应，如Aldol反应和Knoevenagel反应，是构建碳碳双键的经典有机反应。然而，此类有机反应需要反应物含有具有一定酸性的C-H（pK_a < 25）。含有酸性C-H的底物在酸性或者碱性条件下所转化的亲核试剂后与另外一个亲电试剂（如醛与酮）发生反应，进而失去一分子水后形成碳碳双键。然而，含有弱酸性C-H的底物（pK_a > 40）在传统的条件下难以脱氢变成亲核试剂，进而无法与醛或酮发生缩合反应（Scheme 1）。此外，许多官能团邻位C-H酸性较弱（如醚或者醇），因此发展一类利用弱酸性C-H底物与醛或者酮之间的缩合反应构建碳碳双键将会很大的意义。

Scheme 1: (a) Classical condensation reactions based on acidic protons and carbonyl groups. (b) Challenging condensation chemistry that involve non-acidic hydrogens and carbonyl groups.

最近，加拿大麦吉尔大学李朝军（Chao-Jun Li，点击查看介绍）课题组发展了一种适用于非酸性底物与酮羰基之间的光驱动脱水反应。此反应无需任何催化剂，且可在中性溶液中进行。在传统光反应启发下，李朝军课题组利用自由基偶联反应在较为温和的条件下进行光激发脱水缩合反应，以较高的收率合成了苯并呋喃。在紫外光照射下（> 300 nm），苯甲酰基可以被激发到三线态。这种三线态的羰基氧具有氧自由基的活性。在几何构型允许的情况下，激发态的氧可以通过[1,6]氢迁移从杂原子的邻位拔掉一个氢原子转变为一个羟基，并在杂原子邻位产生一个稳定的碳自由基。这种碳自由基可以与羰基碳自由基发生自由基偶联反应，进而构建新的碳碳键。在芳香性的动力驱动下，醇羟基在适当条件下极容易脱水，最终生成了非常有应用价值的苯并呋喃结构骨架（Scheme 2）。

Scheme 2: (a) Intramolecular condensation of carbonyls with non-acidic methylenes. (b) Direct condensation to synthesize benzofurans.

该课题组以1a为模板底物对其反应条件进行了优化，并发现以三氟甲苯为溶剂，在60 ℃温度下，取代的苯并呋喃的收率最高（93%）。在此基础上，作者又做了一些对照试验，发现温度、路易斯酸、氧气、反应原料浓度以及光对此反应都有非常重要的影响（Table 1）。

Table 1: some control experiments

在最优反应条件下，作者进行了反应底物拓展性的研究。由Scheme 3可以看出，这个反应具有非常广泛的官能团容忍性，可应用于一级、二级烷烃取代基，烯烃，炔烃，以及卤素，醇，保护的醇，各种酯基，氰基，羧酸，以及酰胺。需要指出的是，当三位是一般烷基取代基而不是苯环的时候，该反应的反应速率大大降低。这个明显的结构活性效应可能是由于不同结构具有不同的光化学活性造成的。当三位是苯基的时候，二苯甲酮结构具有非常强的光吸收活性，所以非常容易被激发。相比二苯甲酮结构单元，苯乙酮并不具有这样好的光反应活性（2w）。

Scheme 3: Scope of the benzofurans

在此基础上，通过选择二苯甲酮和常见的醚和烯烃作为反应原料，作者对分子间的缩合反应也进行了简单研究。他们发现，在光照条件下，分子间的碳碳键的形成反应非常容易进行，但是和分子内反应不同的是，由于缺少了芳香性作为驱动力，反应会停留在醇中间体阶段。为了得到最终的碳碳双键缩合产物，通过原位加入三氟乙酸酐和三氟乙酸，可以以合理的产率得到分子间的脱水缩合产物。

Scheme 4: Examples of intermolecular condensation reactions of non-acidic hydrogens with carbonyl group.

综上所述，麦吉尔大学李朝军课题组通过苯甲酰基中三线态羰基的特殊反应活性，在无需任何外加催化剂以及酸或者碱存在的条件下，以较好的官能团普适性，较高产率，仅用一步就合成了一类有应用价值的苯并呋喃结构。同时，作者也对分子间的偶联反应进行了简单研究。

这一成果最近发表在Chemical Communications上，第一作者是麦吉尔大学博士研究生刘文博。

该论文作者为： Wenbo Liu, Ning Chen, Xiaobo Yang, Lu Li, and Chao-Jun Li*

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Dehydrative condensation of carbonyls with non-acidic methylenes enabled by light: synthesis of benzofurans

Chem. Commun., 2016, 52, 13120-13123, DOI: 10.1039/C6CC07626B

导师介绍

李朝军教授

http://www.x-mol.com/university/faculty/4614

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