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新型嘧啶类PI3K抑制剂的研发
恶性肿瘤是严重影响人类生命健康的致死性疾病，抗肿瘤药物的研发一直以来都是创新药物研究的重要方向。传统抗肿瘤药物普遍存在选择性低、毒副作用大等缺点，近年来抗肿瘤药物研究重心转向选择性更高且副作用更小的小分子靶向药物。
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是细胞内参与调控细胞增殖、存活、生长、转移及凋亡等功能的一类脂质激酶。大量研究表明，PI3K信号通路调控功能的异常与肿瘤的发生与发展密切相关，特别是α亚型突变与多种肿瘤的产生联系在一起。近年来，基于PI3K信号通路的小分子抑制剂已成靶向抗肿瘤药物研究最为活跃的领域之一。近日，中山大学药学院鲁桂教授（点击查看介绍）团队针对候选药物NVP-BKM120进行结构改造与优化，得到一种新型嘧啶类PI3K抑制剂。
NVP-BKM120是Novartis公司2007年研发的双吗啉取代嘧啶衍生物，是I型PI3K选择性抑制剂，目前正以乳腺癌为适应症开展Ⅲ期临床试验。NVP-BKM120在体内外均表现出较好的抗肿瘤活性，不过它对PI3K四种亚型（α、β、γ、δ）选择性较差，而化合物的抗肿瘤活性主要与抑制PI3Kα相关，对其它亚型的抑制可能产生非靶点相关副作用。
鲁桂教授课题组通过分析NVP-BKM120与PI3K蛋白晶体的结合模式，利用传统药物分子设计方法，同时结合分子对接及分子动力学模拟等手段，重点对嘧啶环的C-2位进行结构改造，得到具有三种不同母核结构的28个新化合物。大多数新化合物对PI3Kα具有纳摩尔水平抑制活性。其中的代表性化合物5d对PI3K四种亚型的抑制活性与NVP-BKM120相当，5p则对PI3Kα和PI3Kδ显示出更好的抑制活性，是一个PI3Kα/δ双重抑制剂。
5p与不同PI3K蛋白晶体的分子对接（a. PI3Kα蛋白; b. PI3Kβ蛋白; c. PI3Kγ蛋白; d. PI3Kδ蛋白）
细胞增殖抑制实验显示，大多数新化合物对肿瘤细胞增殖抑制在微摩尔水平。化合物5d与5p表现出较强的Akt蛋白磷酸化抑制作用，说明化合物是通过作用PI3K信号通路发挥抗肿瘤作用。进一步的体内移植瘤实验表明，化合物5d具有显著的抗肿瘤活性且毒副作用小，具有良好的开发前景。
这一成果近期发表在《Journal of Medicinal Chemistry》上，文章的第一作者是中山大学药学院博士研究生张吉泉（目前供职于贵州医科大学药学院）。
该论文作者为：Ji-Quan Zhang, Yong-Jie Luo, Yan-Shi Xiong, Yang Yu, Zheng-Chao Tu, Zi-Jie Long, Xiao-Ju Lai, Hui-Xuan Chen, Yu Luo, Jiang Weng, Gui Lu*
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：
Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Substituted Pyrimidines as Potential Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K) Inhibitors
J. Med. Chem., 2016, 59, 7268-7274, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00235
导师介绍
鲁桂教授
http://www.x-mol.com/university/faculty/18491