巧借天然产物手性中心,制备新型PAR-1拮抗剂类抗血小板药物

在我国,由血管栓塞引起的心脑血管疾病发病率逐年上升,且呈成年轻化趋势,该类疾病病程长、费用贵、致死致残及复发率高。目前治疗血栓性疾病的药物按照作用机制可分类为抗凝血药、溶栓药和抗血小板药,其中抗血小板药物占整个抗血栓药物市场的60%。血小板蛋白酶激活受体-1(Protease-activated receptor-1, PAR-1)是近年新发现的抗血小板药物靶点,抑制PAR-1受体能够阻断由凝血酶介导的血小板聚集和病理性血栓扩大的过程,但不会影响由TXA2和ADP参与的人体正常保护性止血过程。因此,PAR-1抑制剂具有高安全性和高效性的特点。近期,美国默沙东公司在对从澳大利亚木兰皮中获得的天然产物喜巴辛(Himbacine)研究基础上,经结构优化最先研发出了第一个小分子PAR-1拮抗剂—抗血小板药物沃拉帕沙(Vorapaxar,商品名Zontivity)(图1)。该药物于2014年5月经美国FDA批准上市,主要用于有心脏病发作史的患者和下肢动脉栓塞的患者,并可进一步降低心脏病发作和中风的风险,临床效果明显。不足之处除了其结构复杂(具有7个手性中心)、合成路线较长(其线性合成步骤为16步)和制备成本高外,该药的生物半衰期较长(约为10~15天),当副作用发生时,没有合适的药品能够抵抗和缓解这种毒副症状,存在安全风险。图1. 沃拉帕沙、穿心莲内酯和舒心帕沙的化学结构近日,山东大学娄红祥教授(点击查看介绍)课题组在国际主流药物化学学术期刊Journal of Medicinal Chemistry 发表文章,首次提出利用天然易得的二萜类化合物穿心莲内酯(Andrographolide)结构中两个稠合六元环的椅式构象和立体结构与沃拉帕沙结构中对应部分完全一致的特点,在确保其构象和立体结构保持不变的前提下,对其进行结构修饰与改造,借助其原有的多手性中心结构药效团,快速、高效地制备了一系列的结构新颖的沃拉帕沙类似物(图2)。该方法路线短、产率高、成本低,能够实现该类化合物的快速大规模制备。图2. 沃拉帕沙类似物的设计策略。图片来源:J. Med. Chem.课题组通过体外PAR-1抑制活性评价,筛选出了多种活性优良的PAR-1小分子拮抗剂,再经不断的结构优化,改善化合物的药代动力学参数和生物利用度,最终发现了具有全新结构的PAR-1小分子拮抗剂舒心帕沙(Andropaxar 39)。该化合物具有显著的PAR-1拮抗活性,体外半数抑制浓度与沃拉帕沙相当,豚鼠体内实验可显著延长凝血时间和血栓形成;口服生物利用度高达50%以上,且半衰期为3.1小时,较沃拉帕沙明显缩短,能够大幅降低引起出血风险,具有成药性高、安全性好的特点。此外,该化合物的制备路线共9步,较沃拉帕沙(16步)制备工艺有明显简化,收率明显提高(总收率为13%左右),成本显著降低,为将其开发成为以PAR-1为靶点的新型抗血小板药物奠定了坚实的基础。该工作巧妙地借助了大宗天然产物穿心莲内酯的多手性核心骨架,通过一系列的结构改造,实现了沃拉帕沙结构复杂衍生物的快速、高效合成,并通过后续以药代动力学为指导的结构修饰,最终获得了活性显著、安全性好、成药性高的PAR-1小分子拮抗剂——舒心帕沙(Andropaxar 39)。目前,该团队正在进行新药申报的临床前研究。该论文作者为:Jun Liu, Bin Sun, Xiaoyu Zhao, Jie Xing, Yanhui Gao, Wenqiang Chang, Jianbo Ji, Hongbo Zheng, Changyi Cui, Aiguo Ji, Hongxiang Lou原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Discovery of potent orally active protase-activated receptor 1 (PAR1) antagonist based on andrographolideJ. Med. Chem., 2017, 60, 7166-7185, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00951导师介绍娄红祥http://www.x-mol.com/university/faculty/23535

来源: X-MOL 2017-11-22

临床医师科研与国自然基金写作培训班

上海2017年12月9-10日(周六 周日)课程背景临床医师如何走出科研困境?怎样才能快速入门科研,有效解除职业发展障碍?目前,在国内,临床医生,除了需要应付繁忙的临床工作、复杂的医患关系,还要兼顾医学科研,不做科研,没有论文、没有基金,职称晋升没有希望,这确实是很多临床医生非常苦恼的问题。能不能走出科研困境?能不能把临床工作融入科研?如何以临床视角寻找科研思路?如何在临床实践中做好科研?如何利用临床资源开展科研?如何撰写基金标书?如何才能不在科研面前无能为力?有没有快速入门科研的捷径?……为了帮助更多的临床医生系统地理解科研、开展科研、提升自我,快速入门科研实践,完善职业规划,扫除职称晋升障碍,我们特推出一期临床医师科研与国自然基金写作培训班,旨在用最短的时间和最高效的方法全面阐释科研实践,让广大临床医生尽快找到走出科研困境的策略,让科研融入临床,成为临床工作的一种方式。课程安排2017年12月9日周六上午(8:30-12:00)2017年12月9日周六下午(13:30-18:00)2017年12月10日周日上午(8:00-11:30)2017年12月10日周日下午(13:00-16:30)主办单位上海玮瑜生物科技有限公司,上海服淡信息科技有限公司会议时间上海2017年12月9-10日  周六周日(12月8日14:00-22:00报到)会议地点格林东方酒店(上海虹桥枢纽店)(原逸和龙柏饭店)酒店地址:上海市长宁区虹桥路2451号酒店电话:021-61512800住宿格林东方酒店(上海虹桥枢纽店)(原逸和龙柏饭店),上海市长宁区虹桥路2451号标准间(含早)420元/人、合住210元/人,费用自理,住宿费与酒店结算。合住的学员最后出现单人无法安排的情况,需要自补房间差价。附近交通虹桥机场出发,地铁10号线经2站至上海动物园站下,步行1.1公里虹桥火车站出发,地铁10号线经3站至上海动物园站下,步行1.1公里注册费用2600元/人,注册费包含教材、午餐等缴费账号A:汇款账户账户名称:上海服淡信息科技有限公司账户号:31578103002581719开户行:上海银行桃浦支行 B:支付宝转账收款人:sci1976@126.com支付宝户名:上海服淡信息科技有限公司联系人:谢老师:13611825136邮箱: wybiot@126.com报名方式

来源: X-MOL 2017-11-21

年轻人的血液,或许也无力挽救阿尔兹海默症

最近几年科学界有数篇重磅文章报道了年轻的血液可以使衰老的实验动物恢复活力,甚至治愈一些“老年病”。由于这种做法颇具噱头,又是切中大家关心的衰老、健康问题,年轻血液的神奇功效获得了广泛的关注。但这些实验都是在小鼠体内完成,对人的效果如何呢?就在年轻血液在小鼠中的作用机制还没有研究清楚时,人类的临床试验已经开展了。在首个严格的临床试验中,患有阿尔兹海默症(Alzheimer's Disease,AD)的老年人被输入来自年轻人的血浆,但结果并不乐观,甚至可以说收效甚微。图片来源:Christian Charisius / picture-alliance / dpa / AP Images根据最近在波士顿举行的第十届阿尔兹海默症临床试验大会上的报告摘要,16名患有轻度或中度阿尔兹海默症的老年患者在每周接受年轻血浆注射后,他们的日常活动表现稍好,但在认知测试中没有看到变好的迹象。认知测试是判断治疗是否有效的关键指标之一,因此这次临床试验的结果并不被看好。不过主导这项试验的加州创业公司Alkahest的CEO Karoly Nikolich却仍保有信心,并表示他们还将进行更多的临床试验。年轻的血液能够抗衰老或有其他有益健康的功效并不是什么新想法。当然,小氘也不是在说吸血鬼、白骨精之类的神怪故事。其实150年前就有人将一老一小两只小鼠的皮肤缝合起来,让它们的血液循环系统连通。近些年重现了这项技术的研究人员报道称,这种所谓的“异种共生”能使老年鼠的肝脏、肌肉和大脑恢复活力(点击阅读相关)。科学家们也一直在着力寻找年轻血液中起关键作用的因子。图片来源:Val Altounian三年前,斯坦福大学的神经科学家Tony Wyss-Coray的实验室发现,无需建立复杂的共生系统,直接注射年轻小鼠的血浆也能达到相同的抗衰老作用。他的研究小组去年报道称注射年轻小鼠的血浆能够改善阿尔兹海默症老年小鼠的认知功能(点击阅读相关)。为了测试年轻的血浆是否能够帮助阿尔兹海默症患者,Wyss-Coray共同创办的Alkahest公司赞助了斯坦福大学神经科学家Sharon Sha领导的小规模临床试验。9名轻度至中度阿尔兹海默症患者每周注射一次生理盐水(作为安慰剂)或18-30岁年轻男子提供的血浆,持续四周。间隔六周后,原先注射盐水的人改为注射血浆,原先注射血浆的人改为注射盐水。而另外9名患者一直注射年轻的血浆。试验期间,有两名患者退出,一名患者输液后出现皮疹,一名患者发生了与输液无关的中风。输入年轻血液后,剩下的16名患者在客观认知测试中表现并不理想。不过在关于能够进行吃饭、旅行等日常生活的调查中,他们的平均分数从30分略微提高了4.5分。在另一项关于穿衣、购物等简单工作的调查中,他们的分数也有所提高。与Alkahast公司没有关系的阿尔兹海默症研究者、加州大学圣地亚哥分校(UCSD)的Howard Feldman称结果很有意思,但仍有很多问题需要解决,例如治疗中到底大脑的哪些细胞发生了改变。这也是阿尔兹海默症协会科学顾问Zaven Khachaturian想要知道的,他曾是马里兰国家老年研究所的神经科学家。他说:“他们需要解释潜在的行为模式。患者感觉更好,也可能仅仅是安慰剂效应。”Wyss-Coray也认同在这个小型试验中能得到的结论不多,但他表示:“功能评分的改善还是挺有希望的。”虽然暂时没有明显的疗效,但这次临床试验至少说明用血浆治疗是安全的。Alkahest公司想推进另一项临床试验,只用含有生长因子的血浆,去除凝血因子等可能造成伤害的成分。在动物体内实验中,这种血浆组分对改善阿尔兹海默症小鼠的认知功能比全血浆更有效。另外,Alkahest公司还想测试多个剂量,以及扩大到病症更严重的阿尔兹海默症患者。让小氘感到意外的是,加州的一家私人诊所已经开始提供输入年轻血浆的服务,病人或健康人花8000美金就能接受为期两天的年轻血浆治疗。小氘猜测这家诊所是把这项服务定义为普通的输血,而非抗衰老治疗,绕过了FDA和相关法律。随着几家大型药企的阿尔兹海默症、帕金森症药物接连夭折,希望年轻血浆疗法能够走得更远、更好。编译自:http://www.sciencemag.org/news/2017/11/blood-young-people-does-little-reverse-alzheimer-s-first-test (本文由氘氘斋供稿)

来源: X-MOL 2017-11-18

小小可旋转CD生物芯片实现多种传染性疾病的及时定量诊断

时常在全球爆发的各种传染病对人类健康造成严重的伤害以及巨大的财产损失。那么,有没有可能实现传染病的及时诊断,从而在第一时间实现对病人有效的干预和治疗,来挽救更多人的生命健康和阻断传染病的传播呢?近日,美国德克萨斯大学埃尔帕索分校(University of Texas at El Paso, UTEP)的李秀军(XiuJun Li)(点击查看介绍)团队研发的可旋转CD生物芯片可有效用于细菌性脑膜炎等多种传染病的低成本及时定量诊断。作为许多欠发达国家和贫困地区的头号杀手,传染病一直是全世界医疗卫生领域关注的焦点。以细菌性脑膜炎为例,在症状出现后短短24小时之内就能致命,而且在赤贫地区具有很高的发病率。根据世界卫生组织的报道,每年大概有100万细菌性脑膜炎感染病例,并导致20万人死亡,其致死率在极度贫困的地区更加严重,比如非洲的“脑膜炎带”。现有的常规传染病诊断方法各有缺陷,比如耗时长(细菌培养)、检出率低(革兰氏染色法)、操作复杂繁琐(酶联免疫吸附测定)、需要昂贵的仪器(聚合酶联反应qPCR)等,难以满足对传染病的及时有效诊断,尤其是在医疗和财政资源匮乏的低收入国家和地区难以实现其应用。UTEP的李秀军团队开发的用于传染病及时诊断的微流控生物芯片很好地弥补了上述缺憾。这种芯片只有硬币大小,由低成本的纸片和聚合物材料制成,其复合材料结构可以结合多种材料的优点。同时,该生物芯片结合DNA环介导等温扩增技术(Loop-mediated isothermal amplification, LAMP)和DNA功能化的氧化石墨烯纳米传感器,不仅可以实现高灵敏的疾病监测,而且可以对病原体进行快速的定量分析。该团队将纳米传感器与可旋转的CD形状的生物芯片结合,成功解决了DNA环介导等温扩增技术面临的重大难题:多元定量LAMP分析 (multiplex quantitative LAMP, mqLAMP)。LAMP近些年得到了广泛的使用,但是在mqLAMP方面距离广泛使用的PCR一直存在很大的差距,该科研成果对该领域以及LAMP的进一步推广和应用具有重大的意义。这种芯片可同时成功地检测多种脑膜炎的致病菌,表现出很好的特异性。该生物芯片灵敏度很高,即使在只有几个病原体存在的情况下也可以成功地检测。另外,该团体还发现纸片的多孔三维结构能有效贮存和保护扩增引物和生物传感器,可以在长时间内保持很高的检测稳定性和灵敏性。李秀军团队研发的这种生物芯片具有成本低(材料成本仅几十美分)、对样品及试剂消耗量极少、体积轻巧、诊断速度快、灵敏度高、可同时定量诊断多种病菌等特点。另外,通过设计、改变特异的扩增引物和传感器,该生物芯片能实现对除了细菌性脑膜炎以外其他不同传染病的及时诊断,比如百日咳、埃博拉等。基于该生物芯片的传染病及时诊断技术具有广阔的应用前景,对医疗设备和资源欠缺的发展中国家及贫困地区的意义尤为重大。目前,李秀军团队正致力于此研发的商业化推广阶段。这一成果近期发表在Chemical Communications 上,文章的第一作者是最近毕业于德克萨斯大学埃尔帕索分校的Maowei Dou博士。该论文作者为:Maowei Dou, Sharma T. Sanjay, Delfina C. Dominguez, Sihui Zhan, XiuJun Li原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):A paper/polymer hybrid CD-like microfluidic SpinChip integrated with DNA-functionalized graphene oxide nanosensors for multiplex qLAMP detectionChem. Commun., 2017, 53, 10886, DOI: 10.1039/C7CC03246C李秀军博士简介李秀军,美国德克萨斯大学埃尔帕索分校(University of Texas at El Paso, 缩写UTEP)终身职位副教授,2008年于加拿大西门菲莎大学(Simon Fraser University,SFU)取得博士学位,2008至2009年在美国加州大学伯克利分校(UC Berkeley)从事博士后研究,2010年至2011年在哈佛大学(Harvard University)师从著名的George Whitesides教授从事博士后研究,2012年初就职于UTEP。李秀军课题组的研究领域是面向微流控生物芯片和纳米技术在生物分析、生物医学和环境方面的应用,特别是专注于低成本诊断、病原体和癌症标记物的快速检测,纳米生物传感器,组织工程和单细胞分析等领域的创新和研发;在相关领域发表SCI论文近60余篇,包括以通讯作者发表的Adv. Drug Deliv. Rev.、Appl. Catal. B-Environ、Nanaoscale、Anal. Chem.、Chem. Commun.、Biosens. Bioelectron.、Lab Chip 等,发明专利15项,并在Elsevier出版专著Microfluidic Devices for Biomedical Applications;担任Nature Publishing Group旗下Scientific Reports 和Micromachines 等多家期刊的资深编辑;曾获得NIH BUILDING Scholar Mentoring Award (2017)、“Bioanalysis Young Investigator Award” (2014)、UT STARS Award(2012)、Dean of Graduate Studies Convocation Medal from SFU(2009)以及中国国家优秀自费留学生奖(2004)等。李秀军http://www.x-mol.com/university/faculty/46687 课题组链接http://li.utep.edu  

来源: X-MOL 2017-11-17

新一代中药现代化创新药物的研发模式:香港浸会大学张戈、吕爱平联合研发特异性识别肿瘤的适配子-天然产物偶合物

肿瘤化疗药物的毒副作用是癌症临床治疗的严峻挑战,主要归因于这些化疗药物无法区分正常细胞和癌细胞,从而导致显著的毒性,限制了化疗药物的临床依从性。香港浸会大学精准医学与创新药物研究所(PMID)的张戈教授(点击查看介绍)与香港浸会大学整合生物信息医学与转化科学研究所(IBTS)的吕爱平教授(点击查看介绍)带领的联合研究团队致力于使用能够特异性识别并靶向癌细胞的适配子来偶联来源于植物具有高细胞毒活性的天然产物,形成新一代的智能型肿瘤靶向化合物,即适配子-药物偶合物。该联合团队的最新研究成果发表在Nature Communications 上。论文的通讯作者张戈教授介绍说:适配子(Aptamers)是一类具有三维结构的单链寡核苷酸,可以与特定的细胞及靶分子结合。由于适配子具有高水溶性、低免疫原性、较强的细胞穿透和稳定性,已广泛应用于小分子或核酸药物的靶向递送。目前,核仁素适配子已被证实具有良好的安全性和癌细胞识别特异性。中药以及天然产物中存在大量高细胞毒活性的潜在抗肿瘤化合物,由于缺乏肿瘤选择性限制了临床转化,如今基于适配子的修饰技术将促进这类化合物的新药开发。论文的另一位通讯作者吕爱平教授介绍说,通过将识别癌细胞的核仁素适配子与目前治疗癌症的一线药物(譬如紫杉醇)进行化学偶联形成结构明确的分子,不仅可以赋予细胞毒药物(譬如紫杉醇)的癌细胞靶向性,还可以显著改善细胞毒药物(譬如紫杉醇)的水溶性。论文的第一作者李芳菲博士介绍说:理论上,应用我们团队掌握的关键技术可以筛选能够识别每一个肿瘤患者癌细胞表面的适配子,换言之,未来可以为每一位肿瘤患者提供基于适配子修饰的个体化肿瘤靶向药物。譬如紫杉醇是治疗乳腺癌的一线药物,乳腺癌患者有HER2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌的,应用适配子筛选技术可以分别筛选能够特异性识别HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌患者的肿瘤细胞适配子,由此就可以合成不同适配子修饰的个体化紫杉醇。论文的另一位共同第一作者鲁军博士介绍说:这类偶合物的另一个关键技术是适配子与药物之间连接键的设计需要具有肿瘤特异性,譬如有些肿瘤具有特异性的酶学环境,就需要设计酶敏感键,有些肿瘤具有特异性的酸碱环境,就需要设计酸碱敏感键。这两位80后学者,李芳菲博士(吕爱平教授团队)与鲁军博士(张戈教授团队)共同开发了具有高水溶性的核仁素适配子-紫杉醇偶合物。其中连接键采用癌细胞酶敏感键,也就是在循环系统中保持稳定,在癌细胞中可以断裂释放细胞毒药物(譬如紫杉醇)的原药。研究结果表明,该偶合物在小鼠肿瘤移植模型中表现出良好的癌细胞靶向性与显著的抗肿瘤活性,同时降低了细胞毒药物(譬如紫杉醇)的毒副作用。参与该工作的还有香港浸会大学整合生物信息医学与转化科学研究所吕爱平教授团队的江峰博士、王茂林博士,香港浸会大学精准医学与创新药物研究所张戈教授团队的刘进博士、梁超博士、博士研究生王璐瑶同学,香港中文大学医学院张保亭教授团队以及西北农林科技大学的孙世国教授团队。该项目同时也荣获美国旧金山Biomod 2016国际生物医学分子设计大赛项目设计金奖,参见获奖的适配子-药物偶合物的分子模拟视频。张戈、吕爱平联合团队长期致力于基于适配子小分子和核酸分子的靶向药物研发。该联合团队在短短的近5年多的时间里主持的多项研究工作先后发表于Nature Medicine (Zhang G, et al. 2012)、Nature Medicine (Wang X, et al. 2013)、Nature Medicine (Liang C, et al. 2015)、Nature Communications (Li D, et al. 2016)、Biomaterials (Liu J. et al. 2015)以及Biomaterials (Liang C. et al. 2017)。该论文作者为:Fangfei Li, Jun Lu, Jin Liu, Chao Liang, Maolin Wang, Luyao Wang, Defang Li, Houzong Yao, Qiulong Zhang, Jia Wen, Zong-Kang Zhang, Jie Li, Quanxia Lv, Xiaojuan He, Baosheng Guo, Daogang Guan, Yuanyuan Yu, Lei Dang, Xiaohao Wu, Yongshu Li, Guofen Chen, Feng Jiang, Shiguo Sun, Bao-Ting Zhang, Aiping Lu, Ge Zhang原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):A water-soluble nucleolin aptamer-paclitaxel conjugate for tumor-specific targeting in ovarian cancerNat. Commun., 2017, DOI: 10.1038/s41467-017-01565-6 导师介绍张戈http://www.x-mol.com/university/faculty/46682吕爱平http://www.x-mol.com/university/faculty/46683

来源: X-MOL 2017-11-16
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