美国斯克里普斯研究所(The Scripps Research Institute,TSRI)的Phil S. Baran教授(点击查看介绍)一向以精湛、高效的合成路线著称,可谓是有机合成领域最璀璨的新星之一(点击查看介绍)。最近,这位年轻的大牛又在JACS上发表了自己的新作:11步构建海洋生物碱Araiosamines。除了全合成的“炫技”之外,Baran团队还对Araiosamines的结构和活性进行了研究,有意思的是,全合成的这种生物碱具有和天然产物不一样的生物活性。(11-Step Total Synthesis of Araiosamines. J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 14234, DOI: 10.1021/jacs.6b09701)
Baran教授(右)与本文共同一作Maoqun Tian(左上)、Ming Yan(左下)。图片来源:TSRI
2011年,Ireland课题组报道了Araiosamines A-D的分离(Scheme 1A)。这类化合物具有明显的特征,含两个胍基、三个溴代吲哚结构,并且具有六个手性中心。这类分子具有很大的极性,并且在Araiosamines C和D中,含二环[4.3.1],这给合成带来了很大的难度。Baran团队通过对结构的深思熟虑后,提出Araiosamines A-D可能由共同的生源合成前体“pre-araiosamine”(5)得到。而Araiosamines A-D可以经过水、甲醇对5的加成、N-环化反应、Pictet−Spengler环化得到。
随后,Baran团队对5的合成进行了一系列的尝试(Scheme 1B),经由6或8-10线性三聚出发、经由11的分步法策略均以失败告终;尝试合成5可能的二环异构体“cyclopreariosamine”(7),然而经由12或13出发的合成策略也都没有成功。通过对这些失败例子的分析,Baran团队巧妙地采取了一种“混合”策略来合成5。5可以由半胺醛15得到,而15可以逆推到简单的底物:羧酸酯、腈类化合物和Boc亚胺。
Scheme 1. A) 设想的生源合成;B)合成策略的研究。图片来源:JACS
该反应的具体合成步骤如下(Scheme 2):首先,由商业可得的17出发,在IBX氧化后,与BocNH2和PhSO2Na生成亚胺前体18。随后,在碱的作用下,18与腈类化合物19发生Mannich反应得到反式加成的产物21,同时伴随着顺式的非对映异构体20的产生。在叔丁胺作用下,20可发生差向异构化得到21。对21进行还原时,各种还原试剂如DIBAL只能得到很低的产率。最后发现,在使用Schwartz试剂(即Cp2Zr(H)Cl)时,可以78%的产率得到还原产物22。随后,在LiHMDS处理下,22和23以最佳的产率和非对映选择性发生羟醛缩合得到产物24,其他碱或加入添加剂时均降低非对应选择性和产率。24在TFA处理下,脱除Boc基团得到25。为了实现接下来的胍基化反应,Baran团队尝试了许多报道的胍基化试剂,然而均以失败告终。于是,Baran团队合成新的胍基化试剂N-Boc,N’-trifluoroacetyl-guanylpyrazole (26),与25反应可以高效地得到27。27在DDQ作用下发生Yonemitsu氧化得到形式上的碳氢键官能团化的产物28,随后DIBAL还原、醛胺化反应得到半胺醛15。15经由保护、氧化、缩合得到29,在SmI2还原下得到胺30。30与胍基化试剂31作用得到32,PPTS作用下脱去OMe。90 ℃加热脱去Boc基团,随后异构化可以得到Araiosamines A。继续加热脱水后经由中间体pre-araiosamine可以得到产物Araiosamines C和D。需要指出的是,如果用TFA处理21则得不到Araiosamines C和D。
Scheme 2. Araiosamines的全合成。图片来源:JACS
Araiosamines A、C和D的绝对构型一直都没有确定。为了解决这一历史遗留问题,Baran团队考虑从Ellman辅基41出发,经由Mannich反应、脱磺酰基、Boc保护得到21。而21的绝对构型可以通过X-ray进行确认。最后经由类似的合成步骤,得到Araiosamines C。合成得到的Araiosamines C的光学性质与天然产物的光学性质一致。
Scheme 3. (+)-araiosamine C的合成。图片来源:JACS
根据过去的报道,自然界的Araiosamines对斑马鱼胚胎、金黄色葡萄球菌、HIV感染都没有生物活性。而对合成的Araiosamine 1、3和4进行研究,发现它们对革兰氏阳性和阴性细菌都具有不错的抗性,这与过去的报道恰恰相反。Baran团队不禁感慨,合成化学可以让我们对天然产物的性质有更加深入和准确的认识。
Scheme 4. 细胞毒性和抗菌性数据 (MIC in μg/mL)
总结:
观察Araiosamines的结构,不难看出该分子具有很高的合成难度。Baran团队以11步合成该类化合物,并确定了它们的绝对构型。更加重要的是,通过生物实验证明了该类家族化合物是有抗菌性的,纠正了过去的认识。尽管这一现象背后的原因还有待进一步研究,但该工作还是充分体现了有机合成化学的重要性,为药物化学的研究提供了量和质的保证。与Baran其他全合成一样,该工作设计巧妙,充满美感,堪称化学界的佳话。未来期待见到Baran团队更多漂亮的合成和化学生物学研究工作。
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.6b09701
导师介绍
Phil S. Baran教授:http://www.x-mol.com/university/faculty/668
(本文由ChemHP供稿)
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