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C2位取代苯并噻吩的高效合成

官能化的苯并噻吩是一类很重要的杂环化合物,该类结构广泛存在于生物活性和有机功能材料分子中。取代的苯并噻吩类化合物往往可通过环化反应或苯并噻吩的官能化反应来实现。由于C2位的C-H键具有较强的酸性,经典的在C2位引入碳取代基的方法往往需要化学计量的金属化反应并使用碱性强的金属有机试剂。除此之外,傅克烷基化反应也是一个很不错的选择,然而该类反应往往会得到C2和C3位取代的混合物。过渡金属催化可以实现C2位的芳基化反应,然而C2位烷基化一直被认为是充满挑战性的课题,反应往往需要较高的温度。


最近,英国曼彻斯特大学David J. Procter教授(点击查看介绍)等人报道了一种无过渡金属参与苯并噻吩的C2位芳基化、烯丙基化和炔丙基化反应,该反应从易制备的苯并噻吩硫-氧化物出发与苯酚、烯丙基或炔丙基硅烷等底物混合,通过中断式的Pummerer反应形成相应的锍鎓盐,随后发生[3,3] σ-重排、1,2-迁移,高效构建了C2位官能化的苯并噻吩类产物(图1)。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上,第一作者为Zhen He博士。

图1. 苯并噻吩的重要特性及其合成策略。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


作者以3-甲基苯并噻吩硫-氧化物1a和对甲基苯酚2a作为模板底物考察该类反应,两种底物在三氟乙酸酐(TFAA)的存在下反应,以75%的产率得到硫代缩醛3a。该结果表明,尽管底物的C3位有取代基存在,[3,3] σ-重排反应仍可以有效地进行。令人感到欣喜的是,硫代缩醛3a在BF3•OEt2的作用下经过硫代缩醛开环和选择性的1,2-迁移过程顺利得到C2位取代的苯并噻吩化合物4a(图2A)。1a2a发生反应也可以一锅法的方式进行(图2B),以80%的分离收率得到产物4a。作者固定3-甲基苯并噻吩硫-氧化物1a,考察更多的酚类化合物对反应结果的影响,从结果可以看出,酚类化合物取代基的位置和电性对反应影响较小,产率最高可达到99%。产物4d的构型通过X射线单晶衍射加以确认。作者紧接着固定对甲基苯酚2a,考察不同苯并噻吩硫-氧化物中R1取代基对反应结果的影响。当R1为脂肪族取代基或卤素溴原子取代时,反应都能顺利地进行,产率最高可达到90%。对于产物4q,当使用化学计量的BF3•OEt2,反应在加热的条件下可得到环化产物4q',其结构通过X射线单晶衍射得以确认。而当R1为氨基取代基时,得到的产物4t4u的产率分别为19%和16%。当R1为芳基取代基,其邻位修饰羟基时,产物4y的产率较低。作者还考察了R1为烷氧基取代基时的反应情况,也能以良好的产率得到产物4aa-4ac(图2)。

图2. 苯并噻吩硫-氧化物C2位芳基化的底物适用性考察。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


以上作者考察的是酚类底物参与的芳基化反应,他们随后又考察了烯丙基硅烷和炔丙基硅烷分别作为烯丙基化及炔丙基化试剂的反应情况,重点考察了R1R2R3R4R5取代基对反应结果影响,反应仍具有很好的底物适用性,产率最高可达到94%(图3)。

图3. C2位烯丙基化及炔丙基化的底物适用性考察。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


作者根据实验结果提出了如下反应机理,整个反应过程按照中断式的Pummerer反应/[3,3] σ-重排/1,2-迁移依序进行,其间作者没有观察到直接加成的产物。作者还进行了反应机理的验证实验,体系可同时生成产物11a/12a11b/12b11c/12c,由此证明了反应过程中存在中间体II(图4)。

图4. 可能的反应机理。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


为了证明该反应的实用性,作者合成了一系列的有机光电材料分子(图5A),经过简单的两步反应,以非常优秀的产率合成了BTBF(苯并噻吩[3,2-b]苯并呋喃)。BTBF氧化为苯并噻吩硫-氧化物13,随后和一系列的苯酚发生反应,得到新颖的杂螺桨烷类化合物(图5)。

图5. 合成的应用。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


——总结——


David J. Procter教授等人报道了无过渡金属参与苯并噻吩硫-氧化物的C2位区域选择性官能化反应,其间依序经历了中断式的Pummerer反应/[3,3] σ-重排/1,2-迁移。该反应具有良好的底物适用性,可用于合成BTBF(苯并噻吩[3,2-b]苯并呋喃)类型的材料分子及新颖的杂螺桨烷类化合物。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Synthesis of C2 Substituted Benzothiophenes via an Interrupted Pummerer/[3,3]-Sigmatropic/1,2-Migration Cascade of Benzothiophene S-Oxides

Angew. Chem. Int. Ed., 2018, DOI: 10.1002/anie.201801982


导师介绍

David J. Procter

http://www.x-mol.com/university/faculty/2442


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