光诱导无金属催化、无氧化还原剂参与的三氟甲基化和烷基化反应

Minisci反应是芳香烃或杂芳香烃烷基化非常重要的方法，克服了Friedel-Crafts烷基化只能用于富电子芳香烃烷基化的缺点。用于Minisci反应的烷基自由基主要通过脂肪酸的脱羧反应生成。目前烷基自由基的生成主要有两种途径：氧化法和还原法。氧化法生成自由基除了通过脂肪酸脱羧外，还可以通过亚磺酸盐、硼酸酯的氧化，甚至通过C-H键的活化来实现。另外，还原法生成自由基主要由卤代烃、磺酰卤或者烯烃参与反应生成。然而，以上方法都涉及使用较强的氧化还原试剂，并且氧化还原试剂通常要大大过量（3倍以上），不仅限制了底物的适用范围和反应的化学选择性，还产生大量环境不友好的副产物。近日，加拿大麦吉尔大学的李朝军教授（点击查看介绍）团队设计了一类在光诱导条件下产生烷基自由基的化合物，在无氧化还原剂的参与下可实现芳香烃或杂芳香烃的三氟甲基化和烷基化。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上，文章的共同第一作者为刘鹏教授和刘文博博士。

表1. 烷基自由基的生成方法

实验设计：

尽管卤代烃可以在光诱导下均裂生成烷基自由基，但是并不能用于Minisci反应，主要由于：（1）除了烷基自由基外，还有卤素自由基生成；（2）卤素自由基的活性比烷基自由基强，从而生成大量副产物。因此，光诱导下均裂生成的烷基自由基必需满足以下条件：（1）伴生的自由基活性必须比目标烷基自由基的活性低；（2）伴生的自由基可以通过电子和位阻效应来调控活性。尽管Norrish type I反应只能用于分子内的反应，受此启发，作者利用一种惰性的取代基来解决反应活性的问题。

表2. 实验的设计

三氟甲基在医药和材料领域具有非常重要的应用。作者首先合成了一系列的三氟甲基化试剂，通过条件筛选，发现化合物14可以在光诱导下产生三氟甲基自由基，三氟甲基化产物的产率可以达到96%。

图1. 三氟甲基化试剂的筛选

在最优条件下，作者以化合物14作为三氟甲基化试剂，对底物的适用范围进行了考察。他们发现含有不同取代基（甲氧基、酯基、羰基、酚羟基等）的富电子芳香烃都能以高产率得到三氟甲基化的产物。除了富电子芳香烃外，杂芳香烃如吡咯、吲哚、咖啡因、咪唑、黄酮、核苷、氨基酸甚至多肽都能以优秀的产率得到三氟甲基化的产物。由于化合物14的紫外-可见光吸收波长与家用节能灯的波长存在部分重叠。作者还尝试使用家用节能灯作为光源，富电子芳香烃和杂芳香烃可以中等的产率得到三氟甲基化的产物。

图2. 三氟甲基化的底物扩展

随后，作者还将此类试剂拓展到烷基化反应，以异丙基化试剂进行了条件筛选，在最优条件下对底物的适用范围进行了考察。他们发现不同取代基修饰的喹啉能以高产率得到异丙基化的产物，其他杂环化合物如吡啶、苯并噻唑、吖啶、菲啶、咖啡因、嘌呤等能以高产率得到异丙基化的产物。除了异丙基外，其他一级、二级、三级烷基化试剂在光诱导下也可以高产率得到相应的烷基化产物。

图3. 异丙基化底物的拓展

图4. 烷基化底物的拓展

总结

尽管Norrish type I反应已经发展了80多年，但该反应只适用于分子内反应。该文章表明，此类反应可以通过电子和位阻效应来调控不同自由基的活性，由此拓展了该类反应的适用范围，并可通过单电子转移的过程避免使用氧化还原试剂。另外，三氟甲基化反应可以在室温下以家用节能灯作为光源诱导进行。当然，该方法还存在改进的空间，尤其是烷基化反应只能使用紫外灯作为光源。延续这一思路，后续工作正在探索之中，相关结果会适时报道。

该论文作者为：Peng Liu, Wenbo Liu and Chao-Jun Li

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Catalyst-Free and Redox-Neutral Innate Trifluoromethylation and Alkylation of Aromatics Enabled by Light

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 14315, DOI: 10.1021/jacs.7b08685

导师介绍

李朝军

http://www.x-mol.com/university/faculty/4614