炔烃与四氢异喹啉衍生物的不对称氧促进脱氢交叉偶联反应

当今有机化学领域，两组C-H键在氧化剂下实现直接偶联无疑是最有难度、最有价值的热点课题之一。氧化剂的选择大多局限于有毒有害的TBHP、DDQ、T⁺BF₄^-等，绿色经济且水为唯一副产物氧化剂的使用在不对称氧化偶联领域存在极大的限制（Scheme 1A）。目前，仅有王锐课题组使用氧气作为单一氧化剂、Cu(OTf)₂及手性金鸡纳碱衍生物作为共催化剂成功实现了唯一一例三级胺与烯烃的不对称偶联反应。

由于炔烃与四氢异喹啉类衍生物的偶联产物可以衍生出结构多样且具有生物活性的分子，如(+)-dysoxyline、homoprotoberberine。因此，作者将目光投向此类化合物偶联反应的研究。Li和Liu课题组报道了手性Pybox-Cu(I)配合物催化炔烃与四氢异喹啉类衍生物之间的交叉偶联反应，使用TBHP和T⁺BF₄^-作为氧化剂，得到了中等收率及对映选择性的偶联产物。Klussman课题组对Cu(II)/O₂体系进行深入的机理研究，表明Cu(II)是体系中真正的氧化剂，而氧气的作用则是将Cu(I)重新氧化成Cu(II)。然而，手性炔铜(I)化合物是反应中手性诱导的关键所在。Cu(II)与Cu(I)催化剂对偶联试剂的不兼容性使Cu催化的氧促进不对称偶联反应难以实现（Scheme 1B）。因此，寻找一类新型有效的催化体系是迫切且极具挑战性的。

Scheme 1. Oxidative Coupling of THIQs and the Aerobic Oxidative Mechanism

四川大学的冯小明教授（点击查看介绍）、刘小华教授（点击查看介绍）团队设计了一类新型的Zn(II)/Fe(II)双金属协同催化体系，实现了氧气条件下炔烃对四氢异喹啉类衍生物的不对称氧化偶联反应（Scheme 1C）。其中，手性Zn(II)活化炔烃实现手性控制，廉价稳定的Fe(II)与O₂共同作用氧化四氢异喹啉，从而高效构建ɑ-炔烃取代的四氢异喹啉产物。

作者以N-PMP保护的四氢异喹啉1a以及苯乙炔2a作为起始原料、氧气作为氧化剂，在L-RaPr₃-Zn(NTf₂)₂催化下，可以35%的收率和95%的对映选择性得到目标产物3a。为了解决收率问题，作者通过加入Fe(II)作为共催化剂来加速亚铵正离子中间体的形成。通过对反应条件的进一步优化，他们得到了最优反应条件：L-RaPr₃-Zn(NTf₂)₂/Fe(OTf)₂作为双金属催化剂、1,2-二氯乙烷作为溶剂、5 Å分子筛及NaBAr^F₄作为添加剂、氧气作为氧化剂，在35 ℃下反应24 h可以得到78%的收率、96%对映选择性的偶联产物3a（Table 1）。

Table 1. Optimization of the Reaction Conditions^α

在最优条件下，作者对不同结构的炔以及三级胺类衍生物进行了底物普适性考察。不同取代炔烃都能取得令人满意的结果。同时，作者对反应进行了克级扩大规模的实验，结果不受到明显的影响（Table 2和Table 3）。

Table 2. Scope of Alkynes in the CDC Reaction^α

Table 3. Scope of Amines in the CDC Reaction^α

随后，作者对产物3a进行还原衍生化（eq 1）。Pd/C, H₂条件下的还原产物5a可以在含水乙腈作为溶剂，加入CAN的条件下高效消除PMP保护基，得到高附加值的产物6a。通过比对6a的旋光值，作者可以得到3a的绝对构型。

为了准确剖析反应的历程，作者进行了动力学同位素效应实验（eq 2）。外消旋的氘代底物1p分别在L-RaPr₃-Zn(NTf₂)₂/Fe(OTf)₂以及race-L-RaPr₃-Zn(NTf₂)₂/Fe(OTf)₂的催化条件下进行实验，分别得到的K_H/D为5.7和5.3，证明体系的决速步骤为C-H键断裂。

为了验证体系中氧气参与反应，作者利用电子顺磁共振（EPR）光谱测量进行说明（Figure 1）。DMPO作为广泛使用的超氧自由基阴离子捕获剂，在Zn(NTf₂)₂、1a及氧气存在下有效捕获了超氧自由基阴离子，得到标准的四重EPR信号峰（Figure 1d）。

Figure 1. The electroparamagnetic resonance (EPR) spectra (X band, 9.43 GHz, rt. in oxygen-saturated DCE). (a) Zn(NTf₂)₂/DMPO; (b) 1a/DMPO; (c) DMPO; (d) 1a/Zn(NTf₂)₂/DMPO; (e) 1a/Fe(OTf)₂/DMPO; (f) 1a/Zn(NTf₂)₂/Fe(OTf)₂/DMPO; (g) 1a/Zn(NTf₂)₂/DMPO in the dark. The concentration of each component is as follows: Zn(NTf₂)₂ (0.02 mol/L), DMPO (1.33 mol/L), Fe(OTf)₂ (0.003 mol/L), 1a (0.1 mol/L).

基于以上的实验结果和以往的报道，作者提出了该反应可能的机理（Scheme 2）。L-RaPr₃-Zn(II)在碱的作用下与端炔形成金属炔锌中间体A。对于反应物1，作者提出了两种途径，氧气直接将1氧化得到中间体C（Path a），同时C与亚铵正离子中间体E'存在动态平衡。当1经历Fe(II)历程时（Path b），体系发生Fenton自由基历程，生成Fe(III)物种及HO•自由基，后者攫取1的H•自由基得到中间体D，与此同时，Fe(III)OOH发生均裂得到HOO•自由基，促进中间体E的生成。最后，在手性L-RaPr₃-Zn(II)的调控下，反应得到不对称炔基化产物3，同时释放催化剂。

Scheme 2. Proposed Mechanism

作者通过设计手性双氮氧-Zn(II)/Fe(II)双金属催化剂，成功实现了首例氧气作为氧化剂，炔烃与四氢异喹啉类衍生物的不对称氧化偶联反应。同时，该工作也突破了手性双氮氧-金属配合物对非活化类型底物的活化模式。相信此类双金属催化体系的运用会对日后的不对称C-H键官能化反应带来更多的可能性。这一成果近期发表在ACS Catalysis 上，文章的第一作者是四川大学的博士研究生黄天煜。

该论文作者为：Tianyu Huang, Xiaohua Liu, Jiawen Lang, Jian Xu, Lili Lin and Xiaoming Feng

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Asymmetric Aerobic Oxidative Cross-Coupling of Tetrahydroisoquinolines with Alkynes

ACS Catal., 2017, 7, 5654, DOI: 10.1021/acscatal.7b01912

导师介绍

冯小明

http://www.x-mol.com/university/faculty/12766

刘小华

http://www.x-mol.com/university/faculty/12781