Chlorambucil (Chl), Melphalan (Mel), and Cytarabine (Cyt) are recognized drugs used in the chemotherapy of patients with advanced Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). The optimal treatment schedule and timing of Chl, Mel, and Cyt administration remains unknown and has traditionally been decided empirically and independently of preclinical in vitro efficacy studies. As a first step toward mathematical prediction of in vivo drug efficacy from in vitro cytotoxicity studies, we used murine A20 leukemic cells as a test case of CLL. We first found that logistic growth best described the proliferation of the cells in vitro. Then, we tested in vitro the cytotoxic efficacy of Chl, Mel, and Cyt against A20 cells. On the basis of these experimental data, we found the parameters for cancer cell death rates that were dependent on the concentration of the respective drugs and developed a mathematical model involving nonlinear ordinary differential equations. For the proposed mathematical model, three equilibrium states were analyzed using the general method of Lyapunov, with only one equilibrium being stable. We obtained a very good symmetry between the experimental results and numerical simulations of the model. Our novel model can be used as a general tool to study the cytotoxic activity of various drugs with different doses and modes of action by appropriate adjustment of the values for the selected parameters.

中文翻译：

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描述白血病细胞药物细胞毒性的数学模型的实验验证

氯霉素 (Chl)、美法仑 (Mel) 和阿糖胞苷 (Cyt) 是公认的用于晚期慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者化疗的药物。Chl、Mel 和 Cyt 给药的最佳治疗方案和时间仍然未知，传统上是凭经验决定的，独立于临床前体外功效研究。作为通过体外细胞毒性研究对体内药物功效进行数学预测的第一步，我们使用鼠 A20 白血病细胞作为 CLL 的测试案例。我们首先发现逻辑生长最好地描述了体外细胞的增殖。然后，我们在体外测试了 Chl、Mel 和 Cyt 对 A20 细胞的细胞毒性功效。根据这些实验数据，我们发现了依赖于相应药物浓度的癌细胞死亡率参数，并开发了一个涉及非线性常微分方程的数学模型。对于所提出的数学模型，使用李雅普诺夫的一般方法分析了三个平衡态，只有一个平衡态是稳定的。我们在模型的实验结果和数值模拟之间获得了非常好的对称性。我们的新模型可用作通用工具，通过适当调整所选参数的值来研究具有不同剂量和作用模式的各种药物的细胞毒活性。用李雅普诺夫的一般方法分析了三个平衡态，只有一个平衡态是稳定的。我们在模型的实验结果和数值模拟之间获得了非常好的对称性。我们的新模型可用作通用工具，通过适当调整所选参数的值来研究具有不同剂量和作用模式的各种药物的细胞毒活性。用李雅普诺夫的一般方法分析了三个平衡态，只有一个平衡态是稳定的。我们在模型的实验结果和数值模拟之间获得了非常好的对称性。我们的新模型可用作通用工具，通过适当调整所选参数的值来研究具有不同剂量和作用模式的各种药物的细胞毒活性。