Numerous human clinical studies have suggested that decreased locomotor activity is a common symptom of major depressive disorder (MDD), as well as other psychiatric diseases. In MDD, the midbrain ventral tegmental area (VTA) dopamine (DA) neurons are closely related to regulate the information processing of reward, motivation, cognition, and aversion. However, the neural circuit mechanism that underlie the relationship between VTA-DA neurons and MDD-related motor impairments, especially hypolocomotion, is still largely unknown. Herein, we investigate how the VTA-DA neurons contribute to the hypolocomotion performance in chronic social defeat stress (CSDS), a mouse model of depression-relevant neurobehavioral states. The results show that CSDS could affect the spontaneous locomotor activity of mice, but not the grip strength and forced locomotor ability. Chemogenetic activation of VTA-DA neurons alleviated CSDS-induced hypolocomotion. Subsequently, quantitative whole-brain mapping revealed decreased projections from VTA-DA neurons to substantia nigra pars reticulata (SNr) after CSDS treatment. Optogenetic activation of dopaminergic projection from VTA to SNr with the stimulation of phasic firing, but not tonic firing, could significantly increase the locomotor activity of mice. Moreover, chemogenetic activation of VTA-SNr dopaminergic circuit in CSDS mice could also rescued the decline of locomotor activity. Taken together, our data suggest that the VTA-SNr dopaminergic projection mediates CSDS-induced hypolocomotion, which provides a theoretical basis and potential therapeutic target for MDD.

许多人类临床研究表明，运动活动减少是重度抑郁症 (MDD) 以及其他精神疾病的常见症状。在 MDD 中，中脑腹侧被盖区 (VTA) 多巴胺 (DA) 神经元与调节奖励、动机、认知和厌恶的信息处理密切相关。然而，构成 VTA-DA 神经元与 MDD 相关运动障碍（尤其是低速运动）之间关系的神经回路机制仍然很大程度上未知。在这里，我们研究了 VTA-DA 神经元如何促进慢性社交失败压力 (CSDS) 中的低速运动表现，这是一种与抑郁相关的神经行为状态的小鼠模型。结果表明，CSDS可以影响小鼠的自发运动活动，但不是握力和强迫运动能力。VTA-DA 神经元的化学遗传学激活减轻了 CSDS 诱导的低速运动。随后，定量全脑映射显示 CSDS 治疗后 VTA-DA 神经元对黑质网状部 (SNr) 的投射减少。从 VTA 到 SNr 的多巴胺能投射的光遗传学激活与相位放电的刺激，但不是强直放电的刺激，可以显着增加小鼠的运动活动。此外，CSDS 小鼠中 VTA-SNr 多巴胺能回路的化学遗传学激活也可以挽救自发活动的下降。总之，我们的数据表明，VTA-SNr 多巴胺能投射介导 CSDS 诱导的运动不足，这为 MDD 提供了理论基础和潜在的治疗靶点。VTA-DA 神经元的化学遗传学激活减轻了 CSDS 诱导的低速运动。随后，定量全脑映射显示 CSDS 治疗后 VTA-DA 神经元对黑质网状部 (SNr) 的投射减少。从 VTA 到 SNr 的多巴胺能投射的光遗传学激活与相位放电的刺激，但不是强直放电的刺激，可以显着增加小鼠的运动活动。此外，CSDS 小鼠中 VTA-SNr 多巴胺能回路的化学遗传学激活也可以挽救自发活动的下降。总之，我们的数据表明，VTA-SNr 多巴胺能投射介导 CSDS 诱导的运动不足，这为 MDD 提供了理论基础和潜在的治疗靶点。VTA-DA 神经元的化学遗传学激活减轻了 CSDS 诱导的低速运动。随后，定量全脑映射显示 CSDS 治疗后 VTA-DA 神经元对黑质网状部 (SNr) 的投射减少。从 VTA 到 SNr 的多巴胺能投射的光遗传学激活与相位放电的刺激，但不是强直放电的刺激，可以显着增加小鼠的运动活动。此外，CSDS 小鼠中 VTA-SNr 多巴胺能回路的化学遗传学激活也可以挽救自发活动的下降。总之，我们的数据表明，VTA-SNr 多巴胺能投射介导 CSDS 诱导的运动不足，这为 MDD 提供了理论基础和潜在的治疗靶点。定量全脑图显示在 CSDS 治疗后从 VTA-DA 神经元到黑质网状部 (SNr) 的投射减少。从 VTA 到 SNr 的多巴胺能投射的光遗传学激活与相位放电的刺激，但不是强直放电的刺激，可以显着增加小鼠的运动活动。此外，CSDS 小鼠中 VTA-SNr 多巴胺能回路的化学遗传学激活也可以挽救自发活动的下降。总之，我们的数据表明，VTA-SNr 多巴胺能投射介导 CSDS 诱导的运动不足，这为 MDD 提供了理论基础和潜在的治疗靶点。定量全脑图显示在 CSDS 治疗后从 VTA-DA 神经元到黑质网状部 (SNr) 的投射减少。从 VTA 到 SNr 的多巴胺能投射的光遗传学激活与相位放电的刺激，但不是强直放电的刺激，可以显着增加小鼠的运动活动。此外，CSDS 小鼠中 VTA-SNr 多巴胺能回路的化学遗传学激活也可以挽救自发活动的下降。总之，我们的数据表明，VTA-SNr 多巴胺能投射介导 CSDS 诱导的运动不足，这为 MDD 提供了理论基础和潜在的治疗靶点。但不是补品射击，可以显着增加小鼠的运动活动。此外，CSDS 小鼠中 VTA-SNr 多巴胺能回路的化学遗传学激活也可以挽救自发活动的下降。总之，我们的数据表明，VTA-SNr 多巴胺能投射介导 CSDS 诱导的运动不足，这为 MDD 提供了理论基础和潜在的治疗靶点。但不是补品射击，可以显着增加小鼠的运动活动。此外，CSDS 小鼠中 VTA-SNr 多巴胺能回路的化学遗传学激活也可以挽救自发活动的下降。总之，我们的数据表明，VTA-SNr 多巴胺能投射介导 CSDS 诱导的运动不足，这为 MDD 提供了理论基础和潜在的治疗靶点。