Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease specific to motor neurons. Pathogenic mutations in an ALS-associated gene encoding superoxide dismutase 1 (SOD1) have been identified in familial ALS (fALS) cases. SOD1 with fALS-linked mutations is prone to form cytotoxic aggregates that cause cellular dysfunction. We previously demonstrated that the modification of SOD1 by small ubiquitin-like modifier (SUMO) 3 enhances the aggregation of fALS-linked SOD1 mutants. SUMOylation is a reversible post-translational modification targeting lysine residues. SUMO conjugation is mediated by the enzymes E1, E2, and E3, and deconjugation is catalyzed by deSUMOylation enzymes. To understand the process of SOD1 aggregation, we examined the involvement of protein inhibitor of activated STAT (PIAS) family and sentrin-specific protease (SENP) family proteins in the SUMOylation of SOD1 mutants. We found that all four types of PIAS family proteins, E3 ligase of SUMOylation, increased SUMOylation of SOD1 mutants. Among three SENP family proteins tested, deSUMOylation enzymes, SENP1, exhibited the most efficient deconjugation effect. In co-expression experiments, PIASy and SENP1 increased and decreased the number of cells exhibiting SOD1-mutant aggregation, respectively, confirming the effect of these enzymes on SOD1 aggregation. These findings suggest that regulation of SUMOylation affects the pathogenesis of ALS.

肌萎缩侧索硬化 (ALS) 是一种特定于运动神经元的神经退行性疾病。已在家族性 ALS (fALS) 病例中发现了编码超氧化物歧化酶 1 (SOD1) 的 ALS 相关基因的致病突变。具有 fALS 相关突变的 SOD1 容易形成导致细胞功能障碍的细胞毒性聚集体。我们之前证明了小泛素样修饰符 (SUMO) 3 对 SOD1 的修饰增强了与 fALS 相关的 SOD1 突变体的聚集。SUMOylation 是一种针对赖氨酸残基的可逆翻译后修饰。SUMO 缀合由酶 E1、E2 和 E3 介导，解缀合由 deSUMOylation 酶催化。了解SOD1聚合的过程，我们检查了激活 STAT (PIAS) 家族的蛋白质抑制剂和哨兵特异蛋白酶 (SENP) 家族蛋白在 SOD1 突变体的 SUMO 化中的参与。我们发现所有四种类型的 PIAS 家族蛋白，SUMOylation 的 E3 连接酶，增加了 SOD1 突变体的 SUMOylation。在测试的三种 SENP 家族蛋白中，deSUMOylation 酶 SENP1 表现出最有效的解偶联作用。在共表达实验中，PIASy 和 SENP1 分别增加和减少了显示 SOD1 突变聚集的细胞数量，证实了这些酶对 SOD1 聚集的影响。这些发现表明 SUMOylation 的调节影响 ALS 的发病机制。增加 SOD1 突变体的 SUMO 化。在测试的三种 SENP 家族蛋白中，deSUMOylation 酶 SENP1 表现出最有效的解偶联作用。在共表达实验中，PIASy 和 SENP1 分别增加和减少了显示 SOD1 突变聚集的细胞数量，证实了这些酶对 SOD1 聚集的影响。这些发现表明 SUMOylation 的调节影响 ALS 的发病机制。增加 SOD1 突变体的 SUMO 化。在测试的三种 SENP 家族蛋白中，deSUMOylation 酶 SENP1 表现出最有效的解偶联作用。在共表达实验中，PIASy 和 SENP1 分别增加和减少了显示 SOD1 突变聚集的细胞数量，证实了这些酶对 SOD1 聚集的影响。这些发现表明 SUMOylation 的调节影响 ALS 的发病机制。