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Immunomodulatory drugs activate NK cells via both Zap-70 and cereblon-dependent pathways.
Leukemia ( IF 12.8 ) Pub Date : 2020-04-01 , DOI: 10.1038/s41375-020-0809-x Teru Hideshima 1 , Daisuke Ogiya 1 , Jiye Liu 1 , Takeshi Harada 2 , Keiji Kurata 1 , Jooeun Bae 1 , Walter Massefski 3 , Kenneth C Anderson 1
Leukemia ( IF 12.8 ) Pub Date : 2020-04-01 , DOI: 10.1038/s41375-020-0809-x Teru Hideshima 1 , Daisuke Ogiya 1 , Jiye Liu 1 , Takeshi Harada 2 , Keiji Kurata 1 , Jooeun Bae 1 , Walter Massefski 3 , Kenneth C Anderson 1
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Immunomodulatory drugs (IMiDs) lenalidomide and pomalidomide show remarkable antitumor activity in multiple myeloma (MM) via directly inhibiting MM-cell growth in the bone marrow (BM) microenvironment and promoting immune effector cell function. They are known to bind to the ubiquitin 3 ligase CRBN complex and thereby triggering degradation of IKZF1/3. In this study, we demonstrate that IMiDs also directly bind and activate zeta-chain-associated protein kinase-70 (Zap-70) via its tyrosine residue phosphorylation in T cells. IMiDs also triggered phosphorylation of Zap-70 in natural killer (NK) cells. Importantly, increased granzyme-B (GZM-B) expression and NK-cell activity triggered by IMiDs is associated with Zap-70 activation and inhibited by Zap-70 knockdown (KD), independent of CRBN. We also demonstrate a second mechanism whereby IMiDs trigger GZM-B and NK cytotoxicity which is CRBN and IKZF3 mediated, and inhibited or enhanced by KD of CRBN or IKZF3, respectively, independent of Zap-70. Our studies therefore show that IMiDs can enhance NK and T-cell cytotoxicity in (1) ZAP-70-mediated CRBN independent, as well as (2) CRBN-mediated ZAP-70 independent mechanisms; and provide the framework for developing novel therapeutics to activate Zap-70 and thereby enhance T and NK anti-MM cytotoxicity.
中文翻译：
免疫调节药物通过Zap-70和依赖于大脑的途径激活NK细胞。
来那度胺和泊马利度胺的免疫调节药物（IMiDs）通过直接抑制骨髓（BM）微环境中的MM细胞生长并促进免疫效应细胞功能，在多发性骨髓瘤（MM）中显示出显着的抗肿瘤活性。已知它们与泛素3连接酶CRBN复合物结合，从而触发IKZF1 / 3降解。在这项研究中，我们证明了IMiDs还可以通过T细胞中的酪氨酸残基磷酸化直接结合并激活与zeta链相关的蛋白激酶70（Zap-70）。IMiDs还触发了自然杀伤（NK）细胞中Zap-70的磷酸化。重要的是，由IMiD触发的增加的颗粒酶B（GZM-B）表达和NK细胞活性与Zap-70激活相关，并受Zap-70敲除（KD）抑制，独立于CRBN。我们还证明了第二种机制，其中IMiDs触发GZM-B和NK细胞毒性，这是由CRBN和IKZF3介导的，分别由CRBN或IKZF3的KD抑制或增强的，独立于Zap-70。因此，我们的研究表明，IMiDs可以增强（1）不依赖ZAP-70介导的CRBN，以及（2）不依赖CRBN介导的ZAP-70的NK和T细胞的细胞毒性；并为开发新型疗法激活Zap-70从而增强T和NK抗MM细胞毒性提供了框架。
更新日期：2020-04-24
中文翻译：
免疫调节药物通过Zap-70和依赖于大脑的途径激活NK细胞。
来那度胺和泊马利度胺的免疫调节药物（IMiDs）通过直接抑制骨髓（BM）微环境中的MM细胞生长并促进免疫效应细胞功能，在多发性骨髓瘤（MM）中显示出显着的抗肿瘤活性。已知它们与泛素3连接酶CRBN复合物结合，从而触发IKZF1 / 3降解。在这项研究中，我们证明了IMiDs还可以通过T细胞中的酪氨酸残基磷酸化直接结合并激活与zeta链相关的蛋白激酶70（Zap-70）。IMiDs还触发了自然杀伤（NK）细胞中Zap-70的磷酸化。重要的是，由IMiD触发的增加的颗粒酶B（GZM-B）表达和NK细胞活性与Zap-70激活相关，并受Zap-70敲除（KD）抑制，独立于CRBN。我们还证明了第二种机制，其中IMiDs触发GZM-B和NK细胞毒性，这是由CRBN和IKZF3介导的，分别由CRBN或IKZF3的KD抑制或增强的，独立于Zap-70。因此，我们的研究表明，IMiDs可以增强（1）不依赖ZAP-70介导的CRBN，以及（2）不依赖CRBN介导的ZAP-70的NK和T细胞的细胞毒性；并为开发新型疗法激活Zap-70从而增强T和NK抗MM细胞毒性提供了框架。
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