Expression of Bcl-x(L) correlates with the clinical outcomes of patients with cancer. While the role of Bcl-2 in angiogenesis is becoming increasingly evident, the function of Bcl-x(L) in angiogenesis is unclear. Here, we showed that epidermal growth factor (EGF) induces in vitro capillary sprouting and Bcl-x(L) expression in primary endothelial cells. Bcl-x(L)-transduced human dermal microvascular endothelial cells (HDMEC-Bcl-x(L)), but not empty vector control cells, spontaneously organize into capillary-like sprouts. Searching for a mechanism to explain these responses, we observed that Bcl-x(L) induced expression of the pro-angiogenic chemokines CXC ligand-1 (CXCL1) and CXC ligand-8 (CXCL8), and that blockade of CXC receptor-2 (CXCR2) signaling inhibited spontaneous sprouting of HDMEC-Bcl-x(L). Bcl-x(L) led to Bcl-2 upregulation, but Bcl-2 did not upregulate Bcl-x(L), suggesting the existence of a unidirectional crosstalk from Bcl-x(L) to Bcl-2. EGF and Bcl-x(L) activate the mitogen-activated protein kinase/ERK pathway resulting in upregulation of vascular endothelial growth factor (VEGF), a known inducer of Bcl-2 in endothelial cells. Inhibition of VEGF receptor signaling in HDMEC-Bcl-x(L) prevented Bcl-2 upregulation and demonstrated the function of a VEGF-mediated autocrine loop. Bcl-2 downregulation by RNAi blocked CXCL1 and CXCL8 expression downstream of Bcl-x(L), and markedly decreased angiogenesis in vivo. We conclude that Bcl-x(L) functions as a pro-angiogenic signaling molecule controlling Bcl-2 and VEGF expression. These results emphasize a complex interplay between Bcl-2 family members beyond their classical roles in apoptosis.

中文翻译：

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Bcl-xL和Bcl-2之间的单向串扰增强了内皮细胞的血管生成表型。

Bcl-x（L）的表达与癌症患者的临床结局相关。虽然Bcl-2在血管生成中的作用越来越明显，但Bcl-x（L）在血管生成中的功能尚不清楚。在这里，我们表明表皮生长因子（EGF）诱导体外毛细血管萌芽和Bcl-x（L）在原代内皮细胞中的表达。Bcl-x（L）转导的人皮肤微血管内皮细胞（HDMEC-Bcl-x（L）），而不是空的载体对照细胞，自发地组织成毛细血管状的芽。在寻找解释这些反应的机制时，我们观察到Bcl-x（L）诱导促血管生成趋化因子CXC配体1（CXCL1）和CXC配体8（CXCL8）的表达，并阻断CXC受体2 （CXCR2）信号传导抑制HDMEC-Bcl-x（L）的自发芽。Bcl-x（L）导致Bcl-2上调，但Bcl-2并未上调Bcl-x（L），这表明存在从Bcl-x（L）到Bcl-2的单向串扰。EGF和Bcl-x（L）激活有丝分裂原激活的蛋白激酶/ ERK途径，导致血管内皮生长因子（VEGF）上调，VEGF是内皮细胞中Bcl-2的已知诱导剂。在HDMEC-Bcl-x（L）中抑制VEGF受体信号传导可防止Bcl-2上调，并证明了VEGF介导的自分泌环的功能。RNAi对Bcl-2的下调可阻断Bcl-x（L）下游的CXCL1和CXCL8表达，并显着降低体内血管生成。我们得出结论，Bcl-x（L）作为控制Bcl-2和VEGF表达的促血管生成信号分子。这些结果强调了Bcl-2家族成员之间在细胞凋亡中的经典作用之外的复杂相互作用。提示存在从Bcl-x（L）到Bcl-2的单向串扰。EGF和Bcl-x（L）激活有丝分裂原激活的蛋白激酶/ ERK途径，导致血管内皮生长因子（VEGF）上调，VEGF是内皮细胞中Bcl-2的已知诱导剂。在HDMEC-Bcl-x（L）中抑制VEGF受体信号传导可防止Bcl-2上调，并证明了VEGF介导的自分泌环的功能。RNAi对Bcl-2的下调可阻断Bcl-x（L）下游的CXCL1和CXCL8表达，并显着降低体内血管生成。我们得出结论，Bcl-x（L）作为控制Bcl-2和VEGF表达的促血管生成信号分子。这些结果强调了Bcl-2家族成员之间在细胞凋亡中的经典作用之外的复杂相互作用。提示存在从Bcl-x（L）到Bcl-2的单向串扰。EGF和Bcl-x（L）激活有丝分裂原激活的蛋白激酶/ ERK途径，导致血管内皮生长因子（VEGF）上调，VEGF是内皮细胞中Bcl-2的已知诱导剂。在HDMEC-Bcl-x（L）中抑制VEGF受体信号传导可防止Bcl-2上调，并证明了VEGF介导的自分泌环的功能。RNAi对Bcl-2的下调可阻断Bcl-x（L）下游的CXCL1和CXCL8表达，并显着降低体内血管生成。我们得出结论，Bcl-x（L）作为控制Bcl-2和VEGF表达的促血管生成信号分子。这些结果强调了Bcl-2家族成员之间在细胞凋亡中的经典作用之外的复杂相互作用。EGF和Bcl-x（L）激活有丝分裂原激活的蛋白激酶/ ERK途径，导致血管内皮生长因子（VEGF）上调，VEGF是内皮细胞中Bcl-2的已知诱导剂。在HDMEC-Bcl-x（L）中抑制VEGF受体信号传导可防止Bcl-2上调，并证明了VEGF介导的自分泌环的功能。RNAi对Bcl-2的下调可阻断Bcl-x（L）下游的CXCL1和CXCL8表达，并显着降低体内血管生成。我们得出结论，Bcl-x（L）作为控制Bcl-2和VEGF表达的促血管生成信号分子。这些结果强调了Bcl-2家族成员在细胞凋亡中的经典作用之外的复杂相互作用。EGF和Bcl-x（L）激活有丝分裂原激活的蛋白激酶/ ERK途径，导致血管内皮生长因子（VEGF）上调，VEGF是内皮细胞中Bcl-2的已知诱导剂。在HDMEC-Bcl-x（L）中抑制VEGF受体信号传导可防止Bcl-2上调，并证明了VEGF介导的自分泌环的功能。RNAi对Bcl-2的下调可阻断Bcl-x（L）下游的CXCL1和CXCL8表达，并显着降低体内血管生成。我们得出结论，Bcl-x（L）作为控制Bcl-2和VEGF表达的促血管生成信号分子。这些结果强调了Bcl-2家族成员在细胞凋亡中的经典作用之外的复杂相互作用。内皮细胞中Bcl-2的已知诱导剂。在HDMEC-Bcl-x（L）中抑制VEGF受体信号传导可防止Bcl-2上调，并证明了VEGF介导的自分泌环的功能。RNAi对Bcl-2的下调可阻断Bcl-x（L）下游的CXCL1和CXCL8表达，并显着降低体内血管生成。我们得出结论，Bcl-x（L）作为控制Bcl-2和VEGF表达的促血管生成信号分子。这些结果强调了Bcl-2家族成员在细胞凋亡中的经典作用之外的复杂相互作用。内皮细胞中Bcl-2的已知诱导剂。在HDMEC-Bcl-x（L）中抑制VEGF受体信号传导可防止Bcl-2上调，并证明了VEGF介导的自分泌环的功能。RNAi对Bcl-2的下调可阻断Bcl-x（L）下游的CXCL1和CXCL8表达，并显着降低体内血管生成。我们得出结论，Bcl-x（L）作为控制Bcl-2和VEGF表达的促血管生成信号分子。这些结果强调了Bcl-2家族成员之间在细胞凋亡中的经典作用之外的复杂相互作用。并显着降低体内血管生成。我们得出结论，Bcl-x（L）作为控制Bcl-2和VEGF表达的促血管生成信号分子。这些结果强调了Bcl-2家族成员在细胞凋亡中的经典作用之外的复杂相互作用。并显着降低体内血管生成。我们得出结论，Bcl-x（L）作为控制Bcl-2和VEGF表达的促血管生成信号分子。这些结果强调了Bcl-2家族成员在细胞凋亡中的经典作用之外的复杂相互作用。