基于多孔材料载体构建脂肪酶-金属有机框架（MOF）复合催化体系是生物制造领域的前沿研究方向，其在手性药物制备、食品加工（油脂结构修饰）和环境修复等工业领域展现出重大应用价值。该技术的核心科学问题在于如何通过纳米界面工程有效调控脂肪酶的三维构象——其催化活性中心被独特的α螺旋"盖子"结构所屏蔽，需要通过精准的界面作用诱导该动态结构域发生构象翻转，从而释放工业级催化潜能。当前主流的固定化策略主要存在以下技术瓶颈：1）传统的表面固定法虽然操作简便，但存在酶分子易脱附的固有缺陷。更关键的是，这种物理吸附难以稳定调控"盖子"构象，外界微环境扰动易导致活性位点重新封闭；2）近年来，借助尺寸匹配的MOF孔道封装脂肪酶虽能解决稳定性问题，但该技术缺乏对酶分子空间取向的精准控制，导致酶-MOF界面作用机制不明确，引发界面激活效率不足、催化性能调控困难等系列问题。

中山大学陈国胜（点击查看介绍）/欧阳钢锋（点击查看介绍）团队长期致力于以网格化学为核心技术，通过仿生酶固定的思路创制面向复杂环境的杂化生物催化剂（Chem. Soc. Rev. 2022, 51, 6824；Nat. Protoc. 2023, 18, 2032；Sci. Adv. 2024, 10, adp1796；Nat. Commun. 2022, 13, 951；Chem 2021, 7, 2722-2742；Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202319876），发展了孔筛分提高脂肪酶催化选择性的方法（Nat. Commun. 2023, 14, 3644），建立了孔道界面激活的策略调制细胞色素C、脂肪酶的优势催化构象（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 17189；J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 1967; Nat. Commun. 2022, 13, 4816），突破了酶催化稳定性和活性不兼容的瓶颈。近日，该团队与广州医科大学黄思铭教授（点击查看介绍）团队合作，提出了一种基于二维金属有机框架（2D-MOF）的聚集诱导构象锁定（Aggregation-induced Conformation Locking, ACL）策略（图1），该策略整合酶自聚集激活—构象锁定两步过程，避免了复杂的孔道设计与不可控界面作用等问题，在脂肪酶催化活性提升与稳定性优化方面取得重要进展。

图1. 先前报道的孔道界面激活方法和基于ACL的脂肪酶激活策略的示意图

研究人员发现脂肪酶（来源于Thermomyces lanuginosus，简称脂肪酶TL）在不同比例和极性的有机溶剂中会出现聚集现象，并不同程度地促进其水解活力，在较低极性的正丙醇中表现出最优的自激活效应。通过分子动力学（MD）模拟结果表明，在正丙醇溶剂存在的情况下，脂肪酶TL分子间以及脂肪酶TL与正丙醇之间的强静电和范德华分子间相互作用诱导脂肪酶TL聚集体形成，导致脂肪酶“丝氨酸-组氨酸-天冬氨酸”（Ser-His-Asp）催化三联体上方的“盖子”结构从闭合构象转变为开放构象（口袋尺寸从3.62 Å扩大到7.13 Å）。随后，研究人员开发了一种基于二维金属有机框架（Zn-HHTP，孔径约为1.9 nm）的酶原位封装方法，快速锁定脂肪酶TL聚集体（图3）。小角X射线散射（SAXS）分析证实，脂肪酶TL聚集体（LA）在Zn-HHTP中保持聚集状态（回转半径R_g远大于单体酶），且长程有序的孔通道有效促进催化底物的传质效率。获得的LA@Zn-HHTP杂化生物催化剂的酯水解活性比天然脂肪酶提升5.3倍，并可显著加速酯交换（6.64倍提升）/酯化反应（5.21倍提升）等工业反应（图4和图5），突破传统脂肪酶固定化技术瓶颈。

图2. 有机溶剂诱导脂肪酶聚集，实现“盖子”打开构象

图3. 基于二维金属有机框架（2D-MOF）的聚集诱导构象锁定策略，合成高度活化且结构稳定的脂肪酶杂化生物催化剂

图4. 杂化生物催化剂的酯交换反应性能

图5. 杂化生物催化剂的酯化反应性能

上述研究成果近日发表于Nature Communications上，中山大学化学学院博士生黄岸莲为第一作者，中山大学化学学院陈国胜副教授、欧阳钢锋教授和广州医科大学药学院黄思铭教授为共同通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金、国家高层次人才特殊支持计划、广东省基础与应用基础研究基金等项目的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

An aggregation-induced conformation locking strategy facilitates the activation of lipase biocatalyst

Anlian Huang, Zhi-Wei Li, Lihong Guo, Ningyi Zhong, Linjing Tong, Yanbin Xu, Xiaomin Ma, Fang Zhu, Guosheng Chen, Siming Huang & Gangfeng Ouyang 

Nat. Commun., 2025, 16, 4660, DOI: 10.1038/s41467-025-59824-w

通讯作者简介

陈国胜，中山大学化学学院副教授，博士生导师，国家级青年人才，广东省杰出青年基金获得者，入选中国博新人才支持计划。主要从事面向分析测量和环境催化的生物杂化材料基础及应用研究，包括多孔网格框架限域的生物催化、快检生物传感器、环境污染催化治理等方面的研究工作。以第一/通讯作者身份在Chem. Soc. Rev.、Nat. Protoc.、Sci. Adv.、Nat. Commun. (4)、Chem、JACS (3)、Angew. Chem. Int. Ed. (8)、Matter、CCS Chem.、JACS Au等期刊发表SCI论文50余篇；获中国分析测试协会科学技术奖特等奖，入选“2022-2024年全球前2%顶尖科学家”榜单。

https://www.x-mol.com/groups/chen_guosheng 

黄思铭，广州医科大学药学院，南山学者教授，入选广东省重大人才工程—青年拔尖人才计划。主要研究方向主要涉及新型功能性生物分子杂交框架材料的设计，可视化即时生命分析平台的构建与应用，以及药物研发及递送用于血栓、肿瘤等疾病的治疗与实时监测等。目前以第一/通讯作者身份在Chem. Soc. Rev.、Nat. Commun.、JACS (2)、Chem、Angew. Chem. Int. Ed. (5)、JACS Au等国际著名期刊上发表论文40余篇，ESI高被引论文5篇。获中国分析测试协会科学技术奖特等奖，入选“2023-2024全球前2%顶尖科学家”榜单。

https://www.x-mol.com/university/faculty/379376 

欧阳钢锋，博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者，英国皇家化学会会士，中组部国家“万人计划”入选者，科技部中青年科技创新领军人才，广东省“珠江学者”特聘教授。现任中山大学研究生院院长、化学工程与技术学院院长。主要从事环境分析、催化化学与微萃取技术研究工作，主持包括国家杰出青年科学基金、国家重大仪器专项、国家基金重点项目等在内的多个国家级、省部级项目。在 Chem. Rev.、Nat. Commun.、Sci. Adv.、PNAS、Chem.、JACS、Angew. Chem. Int. Ed.等期刊发表 SCI 论文440余篇，入选 Elsevier 中国高被引学者榜单，获得国家发明专利10项，主编中英文专著各1部，参编英文专著3部，担任国际期刊 Trends Anal. Chem. (IF = 14.9) , Microchem. J. (IF = 5.3) 杂志副主编。

https://www.x-mol.com/university/faculty/15340