通讯作者：杨雷教授，临沂大学；李占先教授，于明明教授，郑州大学

作者：Chenchen Bian (边陈晨), Miaomiao Liu (刘苗苗), Jiayi Cheng (程嘉怡)

糖尿病，又称高血糖症，是一种慢性代谢紊乱疾病，主要表现为胰岛素分泌不足或细胞对胰岛素敏感性降低，其主要特征是体内血糖水平超过正常范围，这导致身体不能有效地将血糖转化为能量或储存。糖尿病是心血管疾病、截肢、失明和各种组织和器官损伤的主要原因。糖尿病的出现与体内粘度和极性等微环境因素的异常有着复杂的联系。因此，开发一种高灵敏度、非侵入性的成像工具来探索粘度、极性和糖尿病之间的复杂关系是至关重要的。目前，主要的糖尿病诊断方法依赖于血糖水平的测量和各种检测试剂盒的应用，以检测疾病相关的生物标志物。在某些情况下，只有当患者表现出明显的并发症时，病情才会变得明显，这经常导致错过最佳诊断的机会。此外，传统的诊断方法仍有局限性，如特异性低，过程繁琐，风险明显。近年来，荧光光学成像与分析技术因其无创、灵敏度高、操作简单等特点，在疾病的早期诊断、治疗、新药开发、给药等方面发挥了重要作用。因此，开发一种合适的荧光探针来阐明与粘度和极性相关的糖尿病和相关疾病的机制、分类以及生物学和病理功能具有深远的意义。

近日，临沂大学杨雷教授、郑州大学李占先教授、于明明教授在Chemical  & Biomedical Imaging上发表了利用双信号放大技术诊断肝损伤和评估药物治疗效果的双功能荧光探针的研究。团队基于ICT以及TICT反应机制构建了荧光探针DHBP，用于粘度和极性的同时检测。粘度和极性有助于信号在红色通道中的叠加，导致信号放大和灵敏度增强。此外，DHBP已成功用于监测药物性炎症以及糖尿病导致的肝损伤等生理过程中的微环境参数变化。

图1. DHBP检测粘度和极性示意图。

探针DHBP的设计思路：构建了一个典型的“D-π-A”结构，以阳离子四甲基吡啶段为电子受体，三苯胺结构为电子给体，使探针具有良好的极性敏感性能。DHBP对粘度的特殊敏感性可以通过其在高粘度条件下抵消TICT(扭曲分子内电荷转移)效应的能力来解释。这导致非辐射衰减的减少，因此，荧光增强。此外，探针内的阳离子结构可能具有针对线粒体的靶向能力 (图1)。

脂多糖(LPS)通常被用作急性炎症的诱导剂，它可以通过影响活细胞的正常功能来改变活细胞的粘度和极性。用LPS来构建细胞/活体小鼠炎症模型，与不做药物处理的细胞/小鼠进行对比，结果表明，探针DHBP可灵敏的对炎症过程进行监测。（图2和图3）

图2. 炎症细胞模型。

图3. 炎症小鼠模型。

糖尿病疾病的发生常伴随着粘度和极性指标的异常出现，且有研究表明，糖尿病治疗药物-二甲双胍的过量使用会导致糖尿病肝损伤症状的加剧，使用探针DHBP对这一过程进行监测。（图4和图5）结果表明，探针DHBP通过极性和粘度绿色通道和红色通道的信号变化来对这一过程进行监测，并可对药物的治疗效果进行评估，在疾病的早期诊断、给药用量等方面发挥了重要作用。

图4. 糖尿病肝损伤小鼠模型。

图5. 肝组织切片，H&E染色以及主要器官荧光图。

粘度和极性是细胞内至关重要的微环境参数，与生物体的生理活动密切相关。基于ICT以及TICT反应机制，我们成功开发了一种新型的双功能荧光探针DHBP，用于粘度和极性的双重检测。在绿色通道中，荧光信号随着环境极性的降低而明显增强，而在红色通道中，由于粘度和极性的协同作用，荧光信号发生放大，变化更为明显。基于荧光信号的不同，这种探针显示出区分正常细胞和癌细胞的能力。此外，它可以有效地检测药物-脂多糖刺激引起的细胞微环境的变化，并已成功应用于细胞以及活体小鼠模型。更重要的是，该探针可用于监测糖尿病小鼠肝损伤后的粘度和极性变化，同时能对药物治疗的效果进行评估。本文设计合成的探针在糖尿病肝损伤相关疾病研究中具有重要的实际应用前景。

相关论文发表在高质量期刊Chemical & Biomedical Imaging上，郑州大学硕士研究生边陈晨为文章的第一作者，临沂大学的杨雷教授，郑州大学的李占先教授、于明明教授为通讯作者。