对甲苯磺酸盐为例，说说药物抗衡离子

美国食品药品监督管理局（FDA）去年6月批准了辉瑞的LITFULO™（ritlecitinib，图1），用于12岁及以上的青少年及成年患者治疗严重斑秃。这也是FDA批准的第一个针对青少年（12+）严重斑秃的治疗药物。Ritlecitinib是一种激酶抑制剂，可抑制Janus激酶3（JAK3）和酪氨酸激酶，干扰相关细胞信号通路，从而调节免疫反应。其化学结构包含一个嘧啶-4-氨基的结构，抗衡离子（counterion）为对甲苯磺酸盐（tosylate）。

图1. Ritlecitinib对甲苯磺酸盐化学结构。

对甲苯磺酸盐是FDA批准的药物中经常见到的抗衡离子类型。一项研究发现，2015年至2019年间FDA批准的61种盐形式的新分子实体（NMEs）共包含16种不同的抗衡离子，其中盐酸盐（HCl）占比最高（29%），其次是钠和对甲苯磺酸盐（两者均为12.9%）。

图2. 2015年至2019年间FDA批准的NMEs抗衡离子分布示意图

目前，抗衡离子为对甲苯磺酸盐的药物包括Edoxaban、naldemedine、niraparib、valbenazine、omadacycline、talazoparib、cefiderocol、lumateperone等。以Edoxaban为例，Edoxaban是BCS (Biopharmaceutics Classification System) IV类 (低溶解性、低渗透性) 抗凝血药物，渗透性较差，并显示出pH依赖性的溶解度。它在酸性条件下具有高溶解度（pH 3.0时为4.4 mg/ml），但溶解度随着pH值的增加而降低（pH 7.0时为0.14 mg/ml）。而Edoxaban对甲苯磺酸盐具有良好的物理化学性质（如溶解性、非吸湿性和稳定性），因此对甲苯磺酸盐被选为最终的盐形式，并制备成口服速释片。

图3. 抗衡离子为对甲苯磺酸盐的药物

总体来说，药物抗衡离子的选择，需要综合考虑以下因素：

活性药物成分（API）官能团

API中一般会包含酸性或者碱性基团，酸性或碱性官能团的存在是形成盐的基本要求。大多数API本质上呈弱酸性或弱碱性，低分子量碱和酸更有可能形成低熔点液体，盐的形成可用于增加其熔点并增加固态稳定性。

药物pK_a

抗衡离子的选择基于药物pK_a规则：当酸和碱之间的pK_a差大于2-3时，它们之间通常会形成盐。也就是说，对于碱性药物来说，pK_a应至少比抗衡离子对应的酸的pK_a高两个pH单位；对于酸性药物，药物的pK_a应至少比抗衡离子对应的碱的pK_a低两个pH单位。 

亲脂性

相对于未电离的状态，成盐一般可以显著增加药物的水溶性。然而，疏水性盐有可能会增加药物分子的亲脂性。研究发现，水溶性的降低可能可以提高药物的化学稳定性，特别是在高湿度和高温下。例如，xilobam的硫酸盐和疏水盐之间就存在明显区别。xilobam硫酸盐完全电离，但如果在硫酸盐中引入芳基则可以显著保护xilobam，在高湿度和高温下抵抗水解。疏水盐的形成使得xilobam更稳定，但不影响其生物利用度。相对于电离状态，疏水盐的形成可以中和电荷，导致亲脂性增加，从而增加亲水性分子的膜渗透性。

吸湿性

低吸湿性是药物的重要特征，因为水分含量增加会显著影响稳定性。在设计药物的盐形式时，需要仔细监测吸湿性。例如，无机酸的盐往往具有较高极性，导致吸湿性增加和微环境pH值降低。这些因素会影响某些药物的稳定性，因为水解速率会随之增加。

盐的水合物

有些盐的形式会结合结晶水，因此属于结晶水合物。API的水合物形式很常见，据估计，如果暴露于有利于水合物形成的条件下，大约三分之一的API可以形成水合物。当API在结晶、冻干、湿法造粒、水性薄膜包衣、喷雾干燥和储存过程中与水接触时，都有可能形成药物水合物。如果水合物暴露在干燥的环境中，它可能会失去结晶水，达到较低的水合状态或无水形式。药物与赋形剂（如淀粉或纤维素）之间的水交换也会影响药品的溶解度和机械性能。药物水合物中的水分子会影响内能、热力学活性、吸湿性、溶解度、溶解速率和稳定性。因此，了解水合物的形式至关重要，以便更好地把握上述这些性质。也就是说，不同盐形成结晶水合物的趋势需要特别关注。

多晶型

多晶型是固体化合物以多种晶型存在的能力，大多数药物分子都表现出结构多晶型，具有不同的化学稳定性。开发药物分子，需要确定稳定的多晶型。同一药物的晶型和非晶形式相比，非晶形式通常不太稳定。例如，非晶形式的青霉素G不如结晶钠盐和钾盐稳定。在药物开发早期了解盐制剂及其与多晶型的相关性，对于最大限度地减少药物开发后期的失败至关重要。

化学稳定性

酸性或碱性抗衡离子可以改变液体剂型微环境的pH值。反过来，pH值的变化会影响API与赋形剂的反应性，并可能导致API的稳定性提高或降低。例如，氨氯地平（amlodipine）是一种游离碱，最初开发选择了马来酸盐。然而，马来酸的存在改变了药品的微环境，导致迈克尔加成形成天冬氨酸衍生物（UK-57269）。但选择对甲苯磺酸盐作为抗衡离子，问题则迎刃而解。

图4. 马来酸影响氨氯地平的化学稳定性

溶解度和溶解速率

成盐方法已被广泛用于增加药物溶解度，从而增加溶解速率。盐酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐和富马酸盐是过去20年中用于NMEs的最常见的抗衡离子，而钠、钙和钾仍然是弱酸性药物最常见的抗衡离子。

制备与放大

可流动性：通过成盐产生可结晶性，提高可流动性；抗衡离子腐蚀性：对于饱和水溶液，pH值为2.5或更低的药品的盐通常被认为具有潜在的腐蚀性。如果饱和水溶液的pH值小于或等于4，则应进行腐蚀性测试。与赋形剂的相容性：避免抗衡离子与赋形剂性质冲突而影响药物制备。

递送途径

药物给药途径决定了药物游离形式（酸/碱），或者是否需要合适的盐形式。例如，成盐的注射制剂比例要比口服制剂明显高出很多。口服剂型最常用的阴离子是氯化物、硫酸盐（包括磺酸盐）和马来酸盐；注射制剂最常采用的抗衡离子为氯化物、硫酸盐（包括磺酸盐）和乙酸盐。钠、钾和钙是用于口服和肠外制剂的最受青睐的阳离子。最近，赖氨酸抗衡离子已成为注射剂的热门选择。

控释剂型

当结合到不同的抗衡离子时，API表现出不同的溶解和释放特性。这种特征已被用于设计控释药物形式。例如，通过使用微溶性盐，可以将高溶性药物设计成控释制剂。

毒理学

成盐方法有时可被用于降低母体药物的胃肠道毒性。这些抗衡离子易于代谢和排泄，同时具有最小的毒性问题。例如水杨酸会引起胃肠道出血和相关紊乱，包括溃疡。胆碱是一种重要的抗衡离子，毒性最小。水杨酸胆碱的胃肠道毒性发生率较低，较高剂量下耐受性更好。

药效的发生和终止

基于适应症，一些药物制剂需要在合适的时机起效和终止治疗效果。不同的盐形式可用于改变药物的起效和作用持续时间。

药物相互作用

游离酸/碱形式，或者特定抗衡离子的存在，可以导致某些药物相互作用。

知识产权

仿制药制造商有可能会通过改变抗衡离子形态的方式，将原研药API的不同盐形式带入市场。从原研药制造商的角度来看，使用创新的盐，可以扩大所有权或延长市场独占权。

参考文献：

1. Gupta, D. et al. Salts of Therapeutic Agents: Chemical, Physicochemical, and Biological Considerations. Molecules, 2018, 23, 1719.

2. Bharate, S. S. Recent developments in pharmaceutical salts: FDA approvals from 2015 to 2019. Drug Discovery Today, 2021, 26, 384-398.

（本文由北纬55°供稿）