新加坡国立大学许民瑜教授团队Nat. Catal.：铁催化的烯烃双烷基化

以sp³为中心的碳-碳键构成了许多生物活性天然产物及其衍生物的核心。长期以来，发展能够快速构建富含C(sp³)骨架化合物的合成方法是有机合成领域中的一个重要目标。尽管过渡金属催化的交叉偶联反应已成为制药工业中最为广泛应用的合成工具之一，但该领域的发展主要涉及sp²碳的反应（图1a）。与sp²杂化底物相比，活化程度较低的sp³碳杂化在交叉偶联过程中更难发生氧化加成反应，并容易发生如烷基金属C_β-氢化物消除等副反应，使反应体系变得更加复杂。这大大限制了合成和药物化学家可接触的化学空间，进而影响了现有类药化合物的化学多样性和结构多样性。由于实现sp³-sp³（烷基-烷基）交叉偶联的困难程度较大，相关催化过程主要限制在形成单一碳碳键的两组分反应上。即便如此，在空间阻碍较大的脂肪族基团（叔烷基和仲烷基）之间形成键以产生拥挤的立体中心仍然是合成化学中的一项艰巨任务。

三组分交叉偶联反应可通过容易获得的烯烃前体的双烷基化产生相邻C(sp³)–C(sp³)键，是非常有前景的转化。然而，只有少数具有区域选择性双烷基化方法能够构建带有叔碳中心的非拥挤加合物，且尚未有使用铁作为反应催化剂的报道（图1b）。鉴于铁低毒性、低成本和高丰度的特点，开发铁催化的双烷基化用于可持续有机合成对于化学家而言颇具吸引力。然而，这一反应的实现需要产生含有C_β-H键的烷基铁中间体，这一中间体非常不稳定且容易发生不期望的（形式上的）C_β-氢化物消除（图1c）。这在一定程度上解释了为什么铁催化的烯烃双烷基化反应长期以来都难以实现。

近日，新加坡国立大学的许民瑜（Ming Joo Koh）教授（点击查看介绍）与新加坡科学技术与研究局（A∗STAR）的章兴龙研究员（点击查看介绍）、美国耶鲁大学的Patrick L. Holland教授（点击查看介绍）团队合作，利用铁催化串联烷基化反应，实现了烯烃与两种不同取代模式和立体属性的脂肪试剂（二烷基锌和卤代烷烃）之间的多个烷基-烷基键的构建（图1c）。相关成果发表在Nature Catalysis 上，文章第一作者为许民瑜教授团队檀同德博士。

图1. 铁催化双烷基化策略的发展。图片来源：Nat. Catal.

作者首先以α-甲基苯乙烯衍生物为模型底物，经过一系列条件筛选，最终在10 mol%的FeBr₂和联吡啶L1的络合物存在下，以四氢呋喃为溶剂，在60 ℃下反应12 h，以75%的产率得到单一异构体的双烷基化产物。为了探究反应机理，作者进行了一系列自由基开关环实验，以探究体系中产生碳中心自由基物种的可能性（图2a）。当将乙烯基环丙烷6置于标准条件下时，得到了开环产物8，表明在内侧烯烃碳上存在一个三级自由基中间体。而化合物9在标准条件下则主要得到开环产物11，这表明反应过程中可能通过铁攫溴得到环丙基甲基自由基中间体，然后发生开环得到二级苄基自由基。同样地，使用1-己烯衍生的二烷基锌13作为锌试剂得到化合物14和关环产物15的混合物。化合物15通过5-己烯基自由基中间体环化得到，这意味着烯烃插入步骤可能涉及通过铁-烷基复合物进行的铁催化烷基自由基转移途径。

在此基础上，作者对反应体系进行了⁵⁷Fe Mössbauer spectroscopy实验，结果表明该体系中主要铁物种是充当催化剂库的铁(II)配合物，而在反应中实际具有催化活性的铁中间体浓度非常低。为了进一步阐述反应机理，作者通过密度泛函理论（DFT）计算提出了可能的反应机理。如图2b所示，(L1)Fe^IIBr₂与二乙基锌转金属形成(L1)Fe^IIBrEt (I)。接着，在烯烃的存在下，(L1)Fe^IIBrEt (I)更容易解离出乙基自由基，乙基自由基通过过渡态TS1快速加成到铁配位的C=C键上得到三级烷基铁络合物V。随后，V与铁攫溴产生的烯丙基自由基由外球反应机制通过过渡态TS2得到双烷基化产物。与此同时，形成的(L1)Fe^IBr（VIII）与二乙基锌转金属形成(L1)Fe^IEt（IX），随后从烯丙基溴中攫取一个溴原子再生中间体I和烯丙基自由基。

图2. 反应机理研究。图片来源：Nat. Catal.

在最优反应条件下，作者首先考察了烯烃的底物普适性。如图3所示，各种（杂）芳基官能化含有季或叔碳中心烯烃、1,3-二烯、各种杂原子取代的烯烃以及内烯都能兼容该反应，并以中等至良好的收率和优异的区域选择性得到目标产物。

图3. 烯烃底物范围。图片来源：Nat. Catal.

作者随后探索了各种脂肪亲核试剂和亲电试剂，都能够有效地将一级、二级和三级烷基接入，得到单一位点的预期产物（图4a,4b）。此外，作者还通过5-exo环化实现了氟化碳环71-73的合成，其中包含三个相邻的立体中心，这些结构可能作为医药相关的有机氟骨架的前体（图4c）。最后，该策略也为各种重要生物活性分子的制备提供了新思路：（1）利用铁催化双烷基化/脱保护策略，简洁高效地合成了雌激素受体调节剂（76，77）以及相应的二氟和三氟甲基取代的类似物79和81；（2）通过对商业可得的烯基硅烷82进行双烷基化、脱保护并酸化的三步反应成功制备了非麻醉镇痛药物83。

图4. 双烷基化的范围和合成应用。图片来源：Nat. Catal.

总结

许民瑜（Ming Joo Koh）教授团队实现了铁催化的烯烃双烷基化反应，为组装拥挤的sp³杂化碳骨架提供了一种高效而可持续的途径，这一反应有望用于加速许多含有多官能团的烷基-烷基连接的天然产物和药物的合成。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Congested C(sp³)-rich architectures enabled by iron-catalysed conjunctive alkylation

Tong-De Tan, Juan M. I. Serviano, Xiaohua Luo, Peng-Cheng Qian, Patrick L. Holland, Xinglong Zhang & Ming Joo Koh

Nat. Catal., 2024, DOI: 10.1038/s41929-024-01113-8

导师介绍

许民瑜

https://www.x-mol.com/university/faculty/47854 

章兴龙

https://www.x-mol.com/university/faculty/364380 

Patrick L. Holland

https://www.x-mol.com/university/faculty/1292